口服普萘洛爾治療57例嬰幼兒血管瘤的臨床分析*

陳麗娟，敬　偉，羅世洪，孫黎波，張　力，周航宇，張　磊，肖金剛△

(1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科，四川瀘州 646000；2.四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院創(chuàng)傷整形外科，成都 610041；3.西南醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院口腔頜面外科，四川瀘州 646000)

?

·經(jīng)驗(yàn)交流·

口服普萘洛爾治療57例嬰幼兒血管瘤的臨床分析*

陳麗娟1，敬偉2，羅世洪3，孫黎波3，張力3，周航宇3，張磊3，肖金剛3△

(1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科，四川瀘州 646000；2.四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院創(chuàng)傷整形外科，成都 610041；3.西南醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院口腔頜面外科，四川瀘州 646000)

目的分析口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的臨床療效及安全性。方法對(duì)入選的于2010年8月至2014年6月間在西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科住院的57例嬰幼兒血管瘤患兒的72個(gè)血管瘤采用口服普萘洛爾治療,<3個(gè)月的患兒劑量為1.5 mg·kg-1·d-1，≥3個(gè)月的患兒劑量為2.0 mg·kg-1·d-1，每天分兩次服用。動(dòng)態(tài)觀察記錄患兒血管瘤瘤體大小、顏色等變化及期間的不良反應(yīng)情況。隨訪6～12月，統(tǒng)計(jì)分析醫(yī)療數(shù)據(jù)，將照片利用視覺模擬量表(VAS)進(jìn)行比較分析。結(jié)果70個(gè)血管瘤(97.2%)在用藥1周內(nèi)出現(xiàn)瘤體顏色變淺、質(zhì)地變軟或縮小，患者持續(xù)用藥時(shí)間為(5.65±1.41)個(gè)月。治療期間有3例(5.4%)出現(xiàn)不需特殊處理的不良反應(yīng)無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，停藥后有4個(gè)(5.6%)出現(xiàn)復(fù)發(fā)；按Achauer等分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效Ⅰ級(jí)2個(gè)(2.8%)，Ⅱ級(jí)16個(gè)(22.2%)，Ⅲ級(jí)35個(gè)(48.6%)，Ⅳ級(jí)19個(gè)(26.4%)。結(jié)論口服普萘洛爾對(duì)嬰幼兒血管瘤有明顯的療效和可靠的安全性。但其使用劑量及停藥時(shí)間尚無統(tǒng)一指南，且存在一定比例的治療后復(fù)發(fā)，需進(jìn)一步探究。

血管瘤；普萘洛爾；治療結(jié)果

嬰幼兒血管瘤(infantile hemangiomas，IHs)是一種常見的良性血管腫瘤，在嬰幼兒的發(fā)病率為10%～12%,患兒中女性多于男性[1-2]，IHs在白種人較黃種人或黑人更為常見[3]。IHs可發(fā)生于全身各處但以面頸部居多，血管內(nèi)皮細(xì)和周圍基質(zhì)細(xì)胞的異常高增殖可引發(fā)該疾病[2],但具體病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確；IHs具有獨(dú)特的自發(fā)病程：自發(fā)的早期快速增殖和后期逐漸消退[4]；因此需結(jié)合患者血管瘤的臨床表現(xiàn)、對(duì)功能和外貌的影響等因素來為患者制訂個(gè)體化治療方案[5]。通常情況下HIs不會(huì)對(duì)患兒造成大的威脅也不需要進(jìn)行特殊治療，但部分情況下可引起患兒功能障礙或留下永久性外貌缺陷[4]，故對(duì)此類IHs給予早期的積極治療是十分必要的。在普萘洛爾用于治療IHs前糖皮質(zhì)激素曾經(jīng)是治療IHs的一線藥物[6],此外干擾素、長春新堿、硬化劑、激光治療和手術(shù)切除都曾被報(bào)道為治療IHs的有效方法，這些方法都存在較大的不良反應(yīng)或遠(yuǎn)期安全性隱患[7]，目前尚無治療IHs的特效藥物[8]。本文旨在通過分析報(bào)道57例運(yùn)用口服普萘洛爾治療IHs的療效及安全性，推動(dòng)普萘洛爾在治療IHs的更大規(guī)模的臨床運(yùn)用，最終為IHs的治療找到更為安全可靠的方案。

1　資料與方法

1.1一般資料2010年8月至2014年5月在西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科住院的57例嬰幼兒血管瘤患者，其中男23例(40.4%)，女34例(59.6%)，年齡(4.89±2.99)個(gè)月，采用口服普萘洛爾治療，治療方案由醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，經(jīng)患兒家屬同意并簽署知情同意書后進(jìn)行。綜合分析口服普萘洛爾治療的57例IHs患兒的相關(guān)醫(yī)療記錄，主要包括患兒初診相關(guān)信息、初復(fù)診照片、用藥劑量、用藥時(shí)間、不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)情況等資料。

1.2口服普萘洛爾治療IHs的方法治療前通過病史收集、體格檢查及心電圖、超聲心動(dòng)圖、磁共振成像等輔助檢查評(píng)估患者使用普萘洛爾治療的可行性，并請(qǐng)心內(nèi)科或小兒內(nèi)科醫(yī)生會(huì)診共同評(píng)估患兒身體狀況并制訂治療方案。本組病例均使用逐漸加量到維持劑量每日2次服用的方式，第1天0.5 mg·kg-1·d-1，第2天1.0 mg·kg-1·d-1,第3天1.5 mg·kg-1·d-1(<3個(gè)月患兒)或2.0 mg·kg-1·d-1(≥3個(gè)月患兒)，前3天密切監(jiān)測心率、呼吸、血壓及血糖水平，嚴(yán)密觀察患者精神狀況及有無異常反應(yīng)。3 d后予患兒維持劑量1.5 mg·kg-1·d-1(<3個(gè)月患兒)或2.0 mg·kg-1·d-1(≥3個(gè)月患兒)，直至逐漸減量停藥。本組病例患兒住院治療時(shí)間為7 d，出院后定期復(fù)診和隨訪并根據(jù)患兒體質(zhì)量變化適時(shí)調(diào)整用藥總劑量，根據(jù)患者用藥后反應(yīng)和病情變化個(gè)體化確定持續(xù)用藥時(shí)間。

1.3IHs分類、分級(jí)方法IHs分類采用Schwartz等[2]分類方法。淺表型：位于真皮淺層，臨床表現(xiàn)常為突出于周圍組織呈朱紅色的瘤體?；旌闲停何挥谡嫫\層與真皮網(wǎng)狀層之間，兼具淺表型和深部型IHs的特征。深部型：位于真皮網(wǎng)狀層或皮下，臨床表現(xiàn)常為淡藍(lán)色質(zhì)軟被正常皮膚所覆蓋的瘤體。按部位分為：頭部、面部、頸部、軀干上肢及下肢I(xiàn)Hs?？诜蛰谅鍫栔委烮Hs的療效按Achauer等[9]分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，Ⅰ級(jí)：瘤體體積、顏色及紋理改善度為0～25%，療效為差。Ⅱ級(jí)：瘤體體積、顏色及紋理改善度為26%～50%，療效為一般。Ⅲ級(jí)：瘤體體積、顏色及紋理改善度為51%～75%，療效為好。Ⅳ級(jí)：瘤體體積、顏色及紋理改善度為76%～100%，療效為優(yōu)。

1.4圖像分析利用視覺模擬量表(visual analog scale,VAS)[8]對(duì)每個(gè)IHs在治療過程中的照片進(jìn)行對(duì)比分析；利用每次復(fù)診照片與初診照片在瘤體大小、顏色和紋理等方面的改善百分比來進(jìn)行分析評(píng)價(jià)。

2　結(jié)　　果

本組57例患兒中單發(fā)患兒42例，多發(fā)患兒15例，以單發(fā)為多。初診年齡(4.93±3.24)歲，停藥年齡(9.60±3.89)歲。本組病例共利用口服普萘洛爾治療IHs共計(jì)72個(gè)，以淺表型居多，面頸部為主要發(fā)病部位，見表1。本組病例治療過程中有3例(5.4%)出現(xiàn)無需特殊處理的不良反應(yīng)，其中，低血糖、低血壓、嗜睡各1例，無患者因發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)而停服普萘洛爾或緊急治療的。本組病例持續(xù)用藥為(5.65±1.41)個(gè)月(2～10個(gè)月)，70個(gè)(97.2%)IHs在用藥1周內(nèi)出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，大部分患兒通過口服普萘洛爾取得患者家屬和醫(yī)生滿意的效果，其中遠(yuǎn)期療效Ⅰ級(jí)2個(gè)、Ⅱ級(jí)16個(gè)、Ⅲ級(jí)35個(gè)、Ⅳ級(jí)19個(gè)，HIs在停藥后較少出現(xiàn)瘤體復(fù)發(fā)，只有4例復(fù)發(fā)。隨著持續(xù)用藥時(shí)間的增長IHs在大小、顏色和紋理等方面的改善愈加明顯，典型病例見圖1。

A:左上肢I(xiàn)Hs初診;B:口服普萘洛爾治療1周后;C:口服普萘洛爾治療1月后;D:口服普萘洛爾治療10個(gè)月后。

圖1　　口服普萘洛爾治療左上肢I(xiàn)Hs圖像資料表1　　IHs相關(guān)信息(n=72)

3　討　　論

糖皮質(zhì)激素曾被作為治療IHs的主要藥物，其治療方法簡單、療效明確，但停藥后瘤體復(fù)發(fā)率較高，且長期使用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)較多，如庫欣樣面容、胃腸道激惹、情緒異常、生長遲緩和體質(zhì)量不增甚至永久性發(fā)育障礙等[10]。

普萘洛爾是一種非選擇性受體阻滯劑，具有拮抗兒茶酚胺和交感神經(jīng)興奮及抗血小板聚集作用，多用于治療心律失常、心絞痛、高血壓等。自2008年Léauté-Labrèze等[6]首次報(bào)道應(yīng)用普萘洛爾治療IHs以來，普萘洛爾在治療IHs中的應(yīng)用逐漸被推廣，現(xiàn)已成為治療IHs的一線藥物[11]。其療效也在隨后的一系列報(bào)道中進(jìn)一步被證實(shí)，本組病例分析也得出類似結(jié)論即口服普萘洛爾治療IHs具有良好療效，最終有效率為97.2%。普萘洛爾治療血管瘤的機(jī)制目前尚未明確，其作用機(jī)制可能與收縮血管瘤異常供血血管、減少瘤體血供、減少局部營養(yǎng)物的供給，抑制瘤體中內(nèi)皮細(xì)胞歸巢，抑制血管生成，促進(jìn)瘤體中內(nèi)皮祖細(xì)胞凋亡或向成熟內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化等有關(guān)[12-14]。

對(duì)于普萘洛爾治療IHs，雖然部分機(jī)構(gòu)或組織已基本確立了各自的治療方案但目前國內(nèi)外尚未形成統(tǒng)一的規(guī)范方案。2.0 mg·kg-1·d-1常被認(rèn)為是治療IHs患兒的安全有效的劑量，也有報(bào)道1.5 mg·kg-1·d-1的劑量即可使治療眶周IHs獲得良好療效且無明顯不良反應(yīng)[11,15]。然而Chik等[16]報(bào)道，在使用普萘洛爾治療IHs的患兒在停藥后部分存在瘤體復(fù)發(fā)的情況，且復(fù)發(fā)多見于用藥時(shí)間較短的患兒。相對(duì)長的用藥時(shí)間和緩慢的減量有助于防治血管瘤復(fù)發(fā)。也有報(bào)道稱在使用普萘洛爾治療IHs的過程中由于出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或腫瘤溶解綜合征而被迫停藥。本組患兒根據(jù)年齡及體質(zhì)量使用1.5 mg·kg-1·d-1(<3月患兒)或2.0 mg·kg-1·d-1(≥3月患兒)的維持劑量，每天分2次服用，結(jié)果顯示97.2%患兒在用藥1周內(nèi)瘤體即出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，治療效果明顯；對(duì)于不同部位、不同類型和不同嚴(yán)重程度的IHs口服普萘洛爾治療的療效未見明顯差異。在治療過程中有3例(5.4%)曾出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，其中包括1例低血壓，1例低血糖和1例嗜睡；在停藥后的6～12個(gè)月隨訪中發(fā)現(xiàn)4處(5.6%)消退的瘤體出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，經(jīng)進(jìn)一步口服普萘洛爾治療后復(fù)發(fā)瘤體逐漸消退。

口服普萘洛爾治療IHs具有良好的療效和可靠的安全性，2.0 mg·kg-1·d-1是口服普萘洛爾治療IHs安全有效的劑量，普萘洛爾在IHs的治療中將有更好的應(yīng)用前景。目前國內(nèi)外雖有關(guān)于普萘洛爾治療IHs機(jī)制的報(bào)道，但其機(jī)制至今尚未十分明確；此外目前國內(nèi)外尚未形成口服普萘洛爾治療IHs的統(tǒng)一共識(shí)，即在使用普萘洛爾治療IHs的過程中缺乏使用劑量、停藥時(shí)間等的權(quán)威指南?？诜蛰谅鍫栔委烮Hs值得進(jìn)一步的應(yīng)用和探究。

[1]Pandey A,Gangopadhyay AN,Gopal SC,et al.Twenty years′ experience of steroids in infantile hemangioma-a developing country′s perspective[J].J Pediatr Surg,2009,44(4):688-694.

[2]Schwartz RA,Sidor MI,Musumeci ML,et al.Infantile haemangiomas:a challenge in paediatric dermatology[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2010,24(6):631-638.

[3]Chiller KG,Passaro D,Frieden IJ.Hemangiomas of infancy-clinical characteristics,morphologic subtypes,and their relationship to race,ethnicity,and sex[J].Arch Dermatol,2002,138(12):1567-1576.

[4]Lee D,Boscolo E,Durham JT,et al.Propranolol targets the contractility of infantile haemangioma-derived pericytes[J].Br J Dermatol,2014,171(5):1129-1137.

[5]Talaat AA,Elbasiouny MS,Elgendy DS.Propranolol treatment of infantile hemangioma:clinical and radiologic evaluations[J].J Pediatr Surg,2012,47(4):707-714.

[6]Léauté-Labrèze C,Dumas De La Roque E,Hubiche T,et al.Propranolol for severe hemangiomas of infancy[J].N Engl J Med,2008,358(24):2649-2651.

[7]Vassallo P,Forte R,Di Mezza A,et al.Treatment of infantile capillary hemangioma of the eyelid with systemic propranolol[J].Am J Ophthalmol,2013,155(1):165-170.

[8]Park YW,Yeom KB,Choi JW,et al.Effect of propranolol on the treatment of infantile hemangiomas:a single tertiary center 3-year experience[J].J Dermatolog Treat,2014,25(5):391-395.

[9]Achauer BM,Chang CJ,Vander Kam VM.Management of hemangioma of infancy:review of 245 patients[J].Plast Reconstr Surg,1997,99(5):1301-1308.

[10]George ME,Sharma V,Jacobson J,et al.Adverse effects of systemic glucocorticosteroid therapy in infants with hemangiomas[J].Arch Dermatol,2004,140(8):963-969.

[11]Hogeling M,Adams S,Wargon O.A randomized controlled trial of propranolol for infantile hemangiomas[J].Pediatrics,2011,128(2):E259-E266.

[12]Storch CH,Hoeger PH.Propranolol for infantile haemangiomas:insights into the molecular mechanisms of action[J].Br J Dermatol,2010,163(2):269-274.

[13]植勇，廖凱男，熊耕，等．普萘洛爾治療血管瘤機(jī)制的研究[J]．中華小兒外科雜志，2014，35(2)：89-92．

[14]Zou HX,Jia J,Zhang WF,et al.Propranolol inhibits endothelial progenitor cell homing:a possible treatment mechanism of infantile hemangioma[J].Cardiovascular Pathology,2013,22(3):203-210.

[15]Cornish KS,Reddy AR.The use of propranolol in the management of periocular capillary haemangioma-a systematic review[J].Eye,2011,25(10):1277-1283.

[16]Chik KK,Luk CK,Chan HB,et al.Use of propranolol in infantile haemangioma among Chinese children[J].Hong Kong Med J,2010,16(5):341-346.

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.12.028

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81371125)；四川省科技廳項(xiàng)目(2014JY0044)。作者簡介：陳麗娟(1980-)，主管藥師，碩士，主要從事臨床藥學(xué)研究。△

，E-mail：drxiaojingang@163.com。

R739.5

B

1671-8348(2016)12-1673-03

2015-11-18

2016-01-07)