烏頭湯及其拆方治療寒濕型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床觀察

王濤，林靜，狄舒男，匡海學(xué)

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江哈爾濱150040；2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江哈爾濱150001

烏頭湯及其拆方治療寒濕型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床觀察

王濤1，林靜2，狄舒男1，匡海學(xué)1

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江哈爾濱150040；2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江哈爾濱150001

目的：觀察烏頭湯及其拆方治療寒濕型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床療效。方法：將經(jīng)中醫(yī)辨證為寒濕痹證的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者60例隨機(jī)分為烏頭湯組（15例），川烏麻黃組（15例），烏頭湯去川烏麻黃組（15例），甲氨蝶呤組（15例）。分別進(jìn)行分組給藥，觀察疾病活動(dòng)性評(píng)分體系（Das28評(píng)分）及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）指標(biāo)。結(jié)果：除烏頭湯去川烏麻黃組外，烏頭湯組、川烏麻黃組、甲氨蝶呤組治療后Das28評(píng)分明顯降低，與本組治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；烏頭湯組、川烏麻黃組Das28下降水平明顯，與甲氨蝶呤組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；烏頭湯組比川烏麻黃組下降更明顯，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。4組治療后，烏頭湯組、川烏麻黃組、甲氨蝶呤組VEGF、IL-17水平均有不同程度的下降，與本組治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；烏頭湯組下降水平明顯，與甲氨蝶呤組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；川烏麻黃組與甲氨蝶呤組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；川烏麻黃組、烏頭湯去川烏麻黃組、甲氨蝶呤組與烏頭湯組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：烏頭湯原方組及其部分拆方組合，能夠改善臨床癥狀，明顯改善血清中炎癥因子VEGF、IL-17水平。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；烏頭湯；拆方研究；寒濕痹證

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性自身免疫性疾病，以關(guān)節(jié)滑膜炎、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)。臨床常用改善病情的抗風(fēng)濕藥（diseasemodifying anti-reheumatic druges，DMARDs）進(jìn)行對(duì)癥治療，但此類藥物不良反應(yīng)較大，副作用較多，患者耐受性差。從癥狀學(xué)上看，RA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇?！秲?nèi)經(jīng)》認(rèn)為“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也”［1］，祛風(fēng)散寒除濕為治療關(guān)鍵。烏頭湯出自《金匱要略》，為治療寒濕痹的經(jīng)典方劑，療效受歷代醫(yī)家推崇，是治療寒濕痹證的首選方劑之一。本研究以方劑配伍主次為原則，進(jìn)行拆方研究，觀察各組對(duì)RA患者的療效，通過檢測(cè)血清中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、白細(xì)胞介素-17 （IL-17）的水平，探討各組拆方后的療效水平及發(fā)生機(jī)制。

1 臨床資料

1．1一般資料觀察病例為2012年4月—2015年4月哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院中醫(yī)科門診及住院患者，共60例，隨機(jī)分為4組。烏頭湯組15例，男8例，女7例；年齡（44.13±12.53）歲；病程（7.67±3.12）年。川烏麻黃組15例，男7例，女8例；年齡（45.26±8.00）歲；病程（9.53±5.90）年。烏頭湯去川烏麻黃組15例，男8例，女7例；年齡（47.27± 9.04）歲；病程（7.73±2.31）年。甲氨蝶呤組15例，男7例，女8例；年齡（49.80±11.56）歲；病程（7.27±3.69）年。4組性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2009年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）制定的RA分類標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)分系統(tǒng)［2］，即：至少1個(gè)關(guān)節(jié)腫痛，并伴有滑膜炎的證據(jù)（臨床或超聲或MRI）；同時(shí)排出了其他疾病引起的關(guān)節(jié)炎，并有典型的常規(guī)放射學(xué)RA骨破壞的改變；對(duì)關(guān)節(jié)受累情況、血清學(xué)指標(biāo)、滑膜炎持續(xù)時(shí)間和急性時(shí)相反應(yīng)物4部分按評(píng)分系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，總分6分以上者。

1.3 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中寒濕型［3］。癥見：肢體關(guān)節(jié)疼痛較劇，遇寒加重，得熱痛減，晝輕夜重，關(guān)節(jié)不能屈伸，痛處不紅，觸之不熱，苔白滑，脈弦緊。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合西醫(yī)和中醫(yī)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；②3周內(nèi)未服用過抗癌藥物、青霉胺、腎上腺激素、甲氨蝶呤、氯喹等影響療效觀察的藥物；③患者及家屬知情同意。

1．5排除標(biāo)準(zhǔn)①患有干燥綜合征、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病及硬皮病等其他結(jié)締組織病所致關(guān)節(jié)炎患者；②精神障礙者，處于哺乳期或妊娠期的婦女；③造血系統(tǒng)障礙與心腦肝腎功能異常者；④3周內(nèi)服用過抗癌藥物與免疫抑制劑者。

2 治療方法

2.1 甲氨蝶呤組給予甲氨蝶呤15 mg，口服，每周1次，連續(xù)8周。

2.2 烏頭湯組給予烏頭湯治療，處方：制川烏10 g，麻黃、黃芪、白芍15 g，甘草各15 g，蜂蜜10 mL。

2.3 川烏麻黃組給予川烏麻黃湯治療，處方：制川烏10 g，麻黃15 g。

2.4 烏頭湯去川烏麻黃組給予烏頭湯去川烏麻黃治療，處方：黃芪、白芍、甘草各15 g，蜂蜜10 mL。

中藥方含有川烏，川烏先煎2 h后再下余藥，煮沸再煎30 min，煎取300 mL，兌蜂蜜，早晚分服，每天1劑；不含川烏，同煎煮沸再煎30 min，煎取300 mL，兌蜂蜜，早晚分服，每天1劑。連續(xù)給藥8周。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)采用改良疾病活動(dòng)性評(píng)分體系（Disease activity score，Das），即Das28評(píng)分對(duì)疾病活動(dòng)性進(jìn)行評(píng)估，觸痛關(guān)節(jié)數(shù)（T28）：雙側(cè)近端指尖關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)共計(jì)28個(gè)關(guān)節(jié)中的關(guān)節(jié)觸痛數(shù)。腫脹關(guān)節(jié)數(shù)（SW28）：上述28個(gè)關(guān)節(jié)中的關(guān)節(jié)腫脹數(shù)。Das28（3）=［0.56sqrt（T28）+0.28sqrt（SW28）+0.70×Ln（血沉）］×1.08+ 0.16。Das28數(shù)值≤2.6為緩解，2.6～3.2為低活動(dòng)度，3.2～5.1為中活動(dòng)度，＞5.1為高活動(dòng)度［4］；采用酶聯(lián)免疫復(fù)合法檢測(cè)VEGF、IL-17。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法運(yùn)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。

4 結(jié)果

4.14 組治療前后DAS28評(píng)分比較見表1。除烏頭湯去川烏麻黃組外，烏頭湯組、川烏麻黃組、甲氨蝶呤組治療后Das28評(píng)分明顯降低，與本組治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；烏頭湯組、川烏麻黃組Das28下降水平明顯，與甲氨蝶呤組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；烏頭湯組比川烏麻黃組下降更明顯，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表14 組治療前后DAS28評(píng)分比較（±s）分

表14 組治療前后DAS28評(píng)分比較（±s）分

與本組治療前比較，①P＜0.05；與甲氨蝶呤組比較，②P＜0.05；與烏頭湯組比較，③P＜0.05

時(shí)間治療前治療后烏頭湯組6.21±0.42 2.69±0.47①②川烏麻黃組6.19±0.35 3.34±0.76①②③烏頭湯去川烏麻黃組6.17±0.44 6.02±0.52甲氨蝶呤組6.09±0.41 5.46±0.87①

4.24 組治療前后VEGF、IL-17比較見表2。4組治療后，烏頭湯組、川烏麻黃組、甲氨蝶呤組VEGF、IL-17水平均有不同程度的下降，與本組治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；烏頭湯組下降水平明顯，與甲氨蝶呤組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；川烏麻黃組與甲氨蝶呤組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；川烏麻黃組、烏頭湯去川烏麻黃組、甲氨蝶呤組與烏頭湯組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表24 組治療前后VEGF、IL-17變化比較（±s）ng/L

表24 組治療前后VEGF、IL-17變化比較（±s）ng/L

與本組治療前比較，①P＜0.05；與甲氨蝶呤組比較，②P＜0.05；與烏頭湯組比較，③P＜0.05

組別烏頭湯組川烏麻黃組烏頭湯去川烏麻黃組甲氨蝶呤組V EG F IL-17治療前172.23±22.78 168.32±21.34 163.46±25.92 175.67±18.98治療后152.63±17.87①②159.67±14.86①③③163.53±18.79③161.13±17.93①③治療前128.41±15.83 131.34±13.67 122.76±17.82 125.13±18.54治療后64.18±13.26①②75.43±15.33①③③121.68±18.85③73.62±16.90①③

5 討論

甲氨蝶呤是目前國(guó)際公認(rèn)的臨床常用的抗風(fēng)濕藥，多被建議為RA起始階段用藥，但副作用大，起效緩慢［5］。VEGF是促進(jìn)滑膜血管生成的重要因素，其能促進(jìn)關(guān)節(jié)滑膜組織的增生，引起滑膜炎癥［6～7］。IL-17與其相應(yīng)的受體結(jié)合，可致使趨化因子、集落刺激因子表達(dá)或釋放，造成細(xì)胞浸潤(rùn)及組織破壞，影響自身免疫的病理過程，與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)［8］。研究表明，VEGF、IL-17水平增高在RA患者血清和病變關(guān)節(jié)滑液普遍存在［9～10］。經(jīng)治療后，VEGF、IL-17水平隨同期關(guān)節(jié)炎活動(dòng)指數(shù)亦顯著下降。使用抗VEGF單抗及抗IL-17單抗治療RA，也可以抑制關(guān)節(jié)腔內(nèi)滑膜炎以及軟骨破壞，臨床癥狀同時(shí)得到明顯緩解。RA在中醫(yī)學(xué)中屬痹證范疇，又稱“尪痹、歷節(jié)風(fēng)、鶴膝風(fēng)”等。烏頭湯出自《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病》，主治“病歷節(jié)，不可屈伸，疼痛”、“腳氣疼痛，不可屈伸”，“寒濕痹痛，關(guān)節(jié)劇痛，不可屈伸，畏寒喜熱，舌苔白，脈沉弦”［11］。本研究中，比較烏頭湯組、川烏麻黃組、甲氨蝶呤組治療后Das28評(píng)分，烏頭湯組、川烏麻黃組明顯優(yōu)于甲氨蝶呤組，提示烏頭湯及部分拆方在改善患者病情活動(dòng)方面更具優(yōu)勢(shì)。烏頭湯原方組合，針對(duì)寒濕痹證病機(jī)特點(diǎn)，在“溫經(jīng)散寒，祛風(fēng)除濕”基礎(chǔ)上兼顧“扶正緩急”，風(fēng)氣得祛，寒氣得散，濕氣得除，正氣得補(bǔ)，毒性得制，故該組在改善患者病情活動(dòng)性及改善VEGF、IL-17水平等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)上最具優(yōu)勢(shì)；川烏麻黃組川烏、麻黃二藥為烏頭湯主要組成藥物，是烏頭湯中君臣藥物，體現(xiàn)了烏頭湯的主要藥力分布，能“溫經(jīng)散寒，祛風(fēng)除濕”，但缺乏烏頭湯原方“扶正緩急”之效，在本臨床觀察中其改善病情活動(dòng)及改善VEGF、IL-17水平方面上不及烏頭湯原方；烏頭湯去川烏麻黃組由黃芪、白芍、甘草、蜂蜜組成，為烏頭湯原方佐使藥，體現(xiàn)了烏頭湯的次要藥力分布，以“扶正緩急”為主，并未針對(duì)寒濕痹證主要病機(jī)特點(diǎn)，在改善患者病情活動(dòng)性及各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方面不具備優(yōu)勢(shì)，但結(jié)合烏頭湯原方組的實(shí)驗(yàn)結(jié)果看，“黃芪、白芍、甘草、蜂蜜”藥組對(duì)“川烏、麻黃”藥組有協(xié)同作用，其機(jī)制可能與主次藥物配伍相關(guān)。本次臨床觀察提示，烏頭湯組原方在改善相關(guān)病情活動(dòng)性和血清指標(biāo)水平方面均具有良好作用，烏頭湯去川烏麻黃組療效無明顯優(yōu)勢(shì)，川烏麻黃組雖有療效，但療效不及烏頭湯組，而后2組藥物組合成原方能夠提高臨床療效，其原理可能與藥物之間的配伍關(guān)系密切相關(guān)。烏頭湯拆方研究前景廣闊，可做進(jìn)一步較深層次的理論及實(shí)驗(yàn)研究。

［1］黃帝內(nèi)經(jīng)素問［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：89.

［2］中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病分會(huì).類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南［J］.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010，14（4）：265.

［3］國(guó)家中醫(yī)藥管理局.ZY/T001.1～001.9-94中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)［S］.南京：南京大學(xué)出版社，1994.

［4］Van der heijde DM，v an't of MA，van Riel PL，et al. Judging disease activity in clinical practice in rehumatoid arthritis：first step in the development of a disease cativity score［J］.Annrheum Dis，1990，49（11）：916.

［5］王旻晉，武永康，林輝.甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的不良反應(yīng)及應(yīng)對(duì)措施［J］.華西醫(yī)學(xué)，2013，28（6）：940-943.

［6］趙綿松，夏蓉陣，王玉華，等.骨關(guān)節(jié)炎與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者膝關(guān)節(jié)滑膜中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及血管形態(tài)的特征［J］.北京大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2012，44（6）：927-931.

［7］吳素玲，汪悅，夏衛(wèi)軍.痹痛靈顆粒對(duì)膠原誘導(dǎo)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)滑膜組織中VEGFmRNA表達(dá)的影響［J］.新中醫(yī)，2009，41（12）：98-100.

［8］李霞，劉舒婦，趙彩紅，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血清白細(xì)胞介素17檢測(cè)的臨床意義［J］.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2009，29（5）：438-440.

［9］謝映梅，孫萬邦.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)系的研宄進(jìn)展［J］.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51（12）：24-27.

［10］段發(fā)蘭，李亞新，胡筱梅，等.活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清及關(guān)節(jié)液白細(xì)胞介素-17水平變化及與有關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的關(guān)系［J］.微循環(huán)學(xué)雜志，2011，21（1）：42-43.

［11］張仲景.金匱要略［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：34.

（責(zé)任編輯：馬力）

R593.22

A

0256-7415（2016）08-0130-03

10.13457/j.cnki.jncm.2016.08.056

2016-05-05

2011黑龍江省博士后項(xiàng)目（LRB11-388）

王濤（1980-），男，講師，博士后在站，研究方向：中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究。

匡海學(xué)，E-mail：khxhlj@163.com。