慢性乙肝病毒感染者在激素或細(xì)胞毒類藥物應(yīng)用時(shí)的抗病毒治療分析

何家衛(wèi)　張美珍　邱云偉　余朝偉　朱肖鴻★

慢性乙肝病毒感染者在激素或細(xì)胞毒類藥物應(yīng)用時(shí)的抗病毒治療分析

何家衛(wèi)張美珍邱云偉余朝偉朱肖鴻★

目的 了解慢性乙肝患者在使用激素和細(xì)胞毒類藥物時(shí)抗病毒治療效果。方法 觀察42例慢性乙肝病毒（HBV）感染者使用激素和細(xì)胞毒類藥物者預(yù)防性抗病毒（觀察組）與58例普通慢性乙肝病毒（HBV）感染者使用拉米夫定抗病毒治療（對(duì)照組），對(duì)比兩者抗病毒治療后的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）復(fù)常、血清中乙肝e抗原（HBeAg）陰轉(zhuǎn)及血清轉(zhuǎn)換、病毒學(xué)突破、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)情況。結(jié)果 兩者在治療后ALT恢復(fù)正常、血清中HBeAg陰轉(zhuǎn)、病毒學(xué)突破差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），HBV-DNA陰轉(zhuǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 慢性HBV感染者使用激素或細(xì)胞毒藥時(shí)需預(yù)防性抗病毒治療，并注意監(jiān)測(cè)HBV-DNA及耐藥情況。

乙肝病毒感染 激素或細(xì)胞毒類藥物 拉米夫定

研究已證實(shí)，慢性乙型肝炎（簡(jiǎn)稱乙肝）患者由于合并其他疾病需要使用激素或細(xì)胞毒類藥物時(shí)，其中約20%～50%的乙肝患者可出現(xiàn)乙肝病毒（HBV）再激活，可引起肝損害甚至肝衰竭［1］。因此我國(guó)2005年［2］及2010年發(fā)表的《中國(guó)乙肝防治指南》［3］意見中均指出，乙肝患者若由于其它疾病需要接受激素或細(xì)胞毒類藥物治療時(shí)， 需予以核苷類似物進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療。拉米夫定是最早用于治療乙肝的核苷類似物，其通過抑制HBV-DNA聚合酶而抑制HBV復(fù)制， 使患者血清HBV-DNA和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平降低或復(fù)常， 肝組織學(xué)得到改善［4］。本資料對(duì)浙江省云和縣人民醫(yī)院58例普通乙肝患者與42例需使用激素或細(xì)胞毒類藥物的乙肝患者使用拉米夫定抗病毒治療48周的臨床療效進(jìn)行總結(jié)和探討。報(bào)道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料 隨機(jī)選取2009年1月至2014年12月間門診及住院乙肝患者100例，分為觀察組和對(duì)照組。使用激素和細(xì)胞毒類藥物為觀察組，不使用激素和細(xì)胞毒類藥物為對(duì)照組。觀察組為腎病科、血液科、風(fēng)濕免疫科門診及住院的乙肝患者42例，其中男26例，女16例；年齡18～79歲，平均年齡（38±3）歲。服用拉米夫定抗病毒前符合：乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝核心抗體（HBcAb）均呈陽性；HBV-DNA≥1.0×103copy/ml，ALT異常（≥1ULN）27例，其ALT的基線水平為（118.07±34.83）U/L。其中腎病綜合征8例、特發(fā)性血小板減少性紫癜6例、多發(fā)性骨髓瘤6例、非何杰金淋巴瘤5例、急性淋巴細(xì)胞白血病10例、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎7例。其中長(zhǎng)期用甲潑尼龍片18例、地塞米松12例、琥珀酸氫化可的松2例、環(huán)磷酰胺+強(qiáng)的松3例、環(huán)孢素7例等。對(duì)照組為感染科門診及住院治療的普通乙肝患者

58例，其中男38例，女20例；年齡23～73歲，平均年齡（39±2.5）歲。診斷符合2010年12月份發(fā)表的《中國(guó)乙肝防治指南》的標(biāo)準(zhǔn)，服用拉米夫定抗病毒前符合：HBsAg、HBeAg、HBcAb均持續(xù)呈陽性，HBVDNA≥1.0×103copy/ml，ALT反復(fù)異常（≥1ULN）＞6個(gè)月，其ALT的基線水平為（130.61±48.41）U/L；治療時(shí)間≥1年；同時(shí)未接受任何免疫抑制劑治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）明確合并有其他肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒（CMV）等感染。（2）明確合并有人類免疫缺陷病毒感染及/或合并脂肪肝、酒精性肝炎、肝炎后肝硬化的患者。（3）懷孕期或哺乳期婦女。（4）曾有干擾素或核苷類藥物抗病毒治療者。

1.2治療方法 兩組共100例患者均口服拉米夫定100mg，1次/d。出現(xiàn)HBV-DNA陽轉(zhuǎn)后在原治療基礎(chǔ)上加用阿德福韋酯片抗病毒治療?？共《局委煏r(shí)間≥1年，對(duì)照組觀察期間不接受任何免疫抑制劑治療。1.3 觀察指標(biāo) 治療后記錄每個(gè)入選病例在第12、24、48周的ALT、HBV-DNA、乙肝三系（定量）檢測(cè)結(jié)果。觀察ALT恢復(fù)正常、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)、HBeAg血清轉(zhuǎn)換及病毒學(xué)突破（HBV-DNA≥1.0×103copy/ ml）等情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，兩組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者血清ALT恢復(fù)正常情況比較 見表1。

表1　兩組患者在12周、24周、48周ALT恢復(fù)正常率的比較［n（%）］

2.2兩組患者血清HBV-DNA陰轉(zhuǎn)情況比較 見表2。

表2　兩組患者在12周、24周、48周HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率的比較［n（%）］

2.3兩組患者血清中HBeAg陰轉(zhuǎn)及血清轉(zhuǎn)換情況比較 兩組在12周、24周、48周的HBeAg陰轉(zhuǎn)率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。在48周時(shí)，對(duì)照組中有2例出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，治療組中有6例出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)換。見表3。

表3　兩組患者在12周、24周、48周HBeAg陰轉(zhuǎn)率的比較［n（%）］

2.4病毒學(xué)突破 在治療24～48周過程中，對(duì)照組、觀察組中分別有2例、6例患者病毒學(xué)突破伴ALT反彈，其陽轉(zhuǎn)率為3.45%（2/58）、14.3%（6/42），兩者病毒學(xué)突破率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組中有1例患者檢測(cè)到耐藥基因位點(diǎn)（YMDD）呈陽性。

3　討論

我國(guó)是乙肝病毒感染大國(guó)，約25%為慢性乙型肝炎患者，臨床上常見合并HBV感染的患者需使用激素及細(xì)胞毒類藥物，因激素和細(xì)胞毒類藥物的應(yīng)用，可通過抑制T 淋巴細(xì)胞免疫活性，引起 HBV 復(fù)制活躍及在肝細(xì)胞內(nèi)的感染擴(kuò)散和特異性作用于 HBV 基因組上的應(yīng)答元件，直接增高HBV-DNA的轉(zhuǎn)錄活性，導(dǎo)致隱匿性HBV感染的激活［5］。大量病毒攻擊肝細(xì)胞導(dǎo)致大片肝細(xì)胞壞死，引起重癥肝炎、肝衰竭。所以此類患者需在核酸類藥物抗病毒的基礎(chǔ)上接受激素或細(xì)胞毒類藥物治療，常用的核酸類藥物抗病毒藥物有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋等，其中恩替卡韋是推薦用于慢性乙肝患者使用激素和細(xì)胞毒類藥物的預(yù)防性抗病毒藥物。本資料中選用了拉米夫定預(yù)防性抗病毒，并定期觀察療效。所納入的人群均符合慢性乙肝抗病毒治療指征，通過觀察普通慢性HBV感染者與使用激素或細(xì)胞毒類藥物的慢性HBV感染者同時(shí)拉米夫定抗病毒治療下12周、24周、48周的ALT恢復(fù)正常、血清中HBeAg陰轉(zhuǎn)及血清轉(zhuǎn)換、病毒學(xué)突破、HNBDNA陰轉(zhuǎn)情況，結(jié)果顯示兩組HBV-DNA的陰轉(zhuǎn)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中對(duì)照組高于觀察組。究其原因可能有以下幾點(diǎn)：（1）乙肝患者使用激素或免疫抑制劑后， 機(jī)體免疫功能低下， 可能影響機(jī)體對(duì)抗病毒藥物的應(yīng)答。（2）基線ALT的影響。基線ALT水平對(duì)于抗病毒療效均具有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值， 基線ALT水平越高， 抗病毒的療效越好。對(duì)照組的ALT基線高于觀察組。另外，觀察組中有1例患者檢測(cè)到Y(jié)MDD呈陽性，而對(duì)照組未發(fā)現(xiàn)。

1 印健，高蘇俊，朱海杭.消化道惡性腫瘤化療與乙型肝炎病毒再激活的臨床分析.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2013，26（11）：1186～1187.

2 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南.中華肝臟病雜志， 2005，10（4）：348～357.

3 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南.臨床肝膽病雜志， 2011，27（1）：1～16.

4 吳娜，蘇菲，張振華，等.拉米夫定治療慢性乙型肝炎的療效及其預(yù)測(cè)因素分析.實(shí)用肝臟病雜志， 2010，13（1）：29～30.

5 鄧國(guó)華.應(yīng)用免疫抑制劑患者乙肝病毒激活的監(jiān)測(cè)與防治.北京醫(yī)學(xué)，2012，34（12）：1074～1075.

323600浙江省云和縣人民醫(yī)院感染科（何家衛(wèi) 張美珍 邱云偉 余朝偉）

310006 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院下沙院區(qū)感染科

（朱肖鴻）