瘢痕的形成機制及天然產(chǎn)物對其治療的研究進展

李子安宋　姣朱麗平綜述，孫常磊審校

［1.完美（中國）有限公司　廣東 中山　5284200；2. 完美（中國）有限公司上海研發(fā)分公司　上?！?00233］

·綜述·

瘢痕的形成機制及天然產(chǎn)物對其治療的研究進展

李子安1宋姣2朱麗平2綜述，孫常磊2審校

［1.完美（中國）有限公司廣東 中山5284200；2. 完美（中國）有限公司上海研發(fā)分公司上海200233］

瘢痕是傷口自然愈合過程中一種正常的生理反應，但過度愈合會導致病理性瘢痕的生成。病理性瘢痕會影響皮膚美觀及造成功能障礙等，使患者的身心健康受到一定的影響。本文針對瘢痕的形成機制的研究進展情況進行綜述；同時基于近年來天然產(chǎn)物對于瘢痕的治療以其療效較好、副作用小等優(yōu)勢呈現(xiàn)出的良好應用前景的基礎上，本文也對幾類天然產(chǎn)物應用于瘢痕治療的作用機制進行總結，并對天然產(chǎn)物在美容祛疤產(chǎn)品中的應用提出了展望。

瘢痕；病理性瘢痕；形成機制；天然產(chǎn)物；治療；作用機制

瘢痕是傷口自然愈合過程中一種正常的生理反應，也是創(chuàng)傷愈合的必然結果；但創(chuàng)傷的過度愈合會導致病理性瘢痕的形成。病理性瘢痕主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，其臨床表現(xiàn)為皮膚外形受損變形和不同程度的功能障礙等［1］。隨著生活質量的提高，人們對于影響皮膚美觀的瘢痕的修復越來越關注，繼而瘢痕的治療成為了臨床和美容界關注的熱點。目前瘢痕的臨床治療方法有很多，如手術、放療、激光、激素注射以及藥物治療等；但總體上療效有限，并且存在副作用大，復發(fā)率高以及長期注射給藥不便等缺點，目前尚未找到一種理想的治療方法可以完全治愈瘢痕。相對于臨床的治療方案而言，化妝品對于瘢痕的修復具有安全有效的優(yōu)勢，因而祛疤化妝品具有潛在的市場前景。近年來，天然產(chǎn)物應用于瘢痕的治療方案逐漸走入人們的視野，并取得了一定的進步，部分已成功用于臨床治療和祛疤化妝品中。本文主要針對瘢痕的形成機制及天然產(chǎn)物在瘢痕治療方面的研究進行綜述，以期為天然產(chǎn)物應用于祛疤化妝品提供一定的參考。

1　瘢痕的形成機制

瘢痕的形成機制目前尚未完全清楚。一般認為是創(chuàng)傷修復中成纖維細胞（fibroblasts， FB）的大量增殖與凋亡抑制，細胞外基質中膠原的合成與降解失衡，相關的細胞因子的表達異常等構成了病理性瘢痕形成的生物學基礎［2］。

1.1細胞因子表達異常：細胞因子是由免疫細胞及其他類型細胞分泌的一類小分子的可溶性蛋白質，具有調節(jié)細胞生長分化、參與炎癥發(fā)生和創(chuàng)傷愈合等功能。作為細胞與細胞外基質間重要的信號傳導物，一些細胞因子在瘢痕形成過程中發(fā)揮著重要的作用。常見的有：① 轉化生長因子-β（transforming growth factor-β， TGF-β），目前已知的與瘢痕形成關系最為密切、最具代表性的細胞因子。TGF-β有3個亞型，分別是TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，這三個不同的亞型在病理性瘢痕的形成過程中具有不同的生物學作用［3］。TGF-β1和TGF-β2主要是促進組織纖維化及瘢痕形成；而TGF-β3則可以抗纖維化、抑制瘢痕的形成。因此，通過應用外源性TGF-β3增加機體的TGF-β3，或采用TGF-β1和TGF-β2的抗體、拮抗劑等降低機體的TGF-β1和TGF-β2的表達的方法都可以減輕瘢痕的形成。目前重組人TGF-β3（如Avotermin， II期）應用于瘢痕治療的方案已處于臨床階段［4］；②白介素（interleukin， IL）：IL-1 是由巨噬細胞所分泌的多肽類細胞因子，可促進成纖維細胞增殖，增加成纖維細胞前膠原mRNA 的合成，進而增加膠原蛋白含量；此外，IL-1 還通過促炎癥反應等機制促使瘢痕的形成和纖維化［5］。與IL-1不同，IL-10則可以促進傷口的愈合，抑制炎癥和纖維化，改善瘢痕的組織和外觀。目前重組人IL-10應用于瘢痕修復已處于臨床II期，主要是用來針對外科手術造成的傷口［6］；③胰島素樣生長因子-1（IGF-1）：是一類廣譜性的促生長因子，具有降低膠原酶mRNA的表達，增加膠原mRNA的表達，促進膠原合成，促進瘢痕的生成［7］。

除了上述的三個因子外，與瘢痕的形成相關的細胞因子還有很多，如堿性成纖維細胞因子（ basic fibroblast growth factor， bFGF）［7］、干擾素（interferon，IFN）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，IFN-α）、結締組織生長因子（ connective tissue growth factor， CTGF）等。

1.2基因調控異常：成纖維細胞凋亡減少而使細胞增殖過度，分泌過多的膠原和細胞外基質是導致病理瘢痕發(fā)生的重要機制。近年來，與瘢痕相關的凋亡基因相繼成為瘢痕治療的研究熱點。具體為：一方面p53，F(xiàn)as，p27和RUNX3等抑癌基因發(fā)生突變，失去了對成纖維細胞惡性增殖的抑制作用。如p53基因是抑制細胞增生的基因，在瘢痕組織中成纖維細胞中雖然具有高表達的p53，但其位于4、5、6 位的外顯子發(fā)生突變，使其喪失了介導細胞凋亡的功能［8］。另一方面Bcl-2、c-jun、c-fos和Bax/Bcl等與細胞凋亡相關的基因表達異常，抑制了成纖維細胞的凋亡。研究表明，瘢痕組織中Bcl-2表達明顯高于正常皮膚［9］，而過表達的Bcl-2可以阻斷成纖維細胞凋亡，并拮抗多種刺激因子誘導的細胞凋亡。目前的應用于瘢痕的基因治療就是以瘢痕形成過程中異常表達的基因作為靶點而實施的一種治療方案。

1.3細胞外基質（extracellular matrix，ECM）堆積：細胞外基質堆積及大量的細胞外基質蛋白（如I型膠原、纖維蛋白和彈性蛋白等）表達過度是瘢痕的一大組織特點。研究發(fā)現(xiàn)，絲氨酸蛋白酶（如尿激酶纖維蛋白溶酶原（urokinase plasminogen activatior，uPA）和組織纖維蛋白溶酶原（tissue plasminogen activatior，tPA））和基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）都可以降解ECM［10］。uPA和tPA主要參與ECM的纖維蛋白的降解；而MMPs則主要降解ECM 中和創(chuàng)傷修復密切相關的I型膠原和III型膠原。III型膠原主要是在傷口修復的早期表達顯著，而I型膠原則在傷口修復的后期表達顯著［11］。正常瘢痕中，I/III型膠原的比例為3.5～6∶1；而在瘢痕疙瘩中，這個比例則高達17∶1，粗大的I型膠原纖維是瘢痕組織纖維化的物質基礎。在正常生理狀況下，膠原的合成與降解保持著動態(tài)平衡；但在瘢痕疙瘩中，MMP-1及TIMP-1等表達異常而使I型膠原降解的能力減弱，從而使 ECM 中I型膠原過度沉積［12］。因此，增強uPA、tPA及MMP-1的表達及抑制TIMP-1的表達可以作為病理性瘢痕治療的一種治療的方法。

1.4信號通路表達異常：瘢痕的形成和一些通路的表達異常也有著密切的關系。其涉及的通路有：①PI3K/Akt/ mTOR途徑：PI3K/Akt是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶通路，它可以介導成纖維細胞增殖、分化及凋亡等；PI3K/Akt可通過磷酸化作用激活雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），調節(jié)成纖維細胞的增殖、凋亡及細胞外基質的合成［13］；因此，抑制mTOR的表達也可能會減緩瘢痕的生成；② Notoch 受體及其配體：Notoch受體屬于I型膜蛋白，它主要參與細胞周期調節(jié)、細胞增殖及凋亡等生理功能，與多種皮膚疾病的發(fā)生密切相關［14］。其中Notoch1和其配體Jagged1信號的活化可以促進成纖維細胞膠原蛋白的合成及相關細胞因子的分泌。因此，阻斷Notoch信號的傳遞，抑制纖維化相關因子的分泌，也可能會減緩瘢痕的形成；③ HDAC/TGF-β/Smads途徑：組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HADC）是調控組蛋白乙?；瘧B(tài)的一種重要的酶。異常表達的HADC在許多惡性腫瘤、自身免疫及系統(tǒng)纖維化疾病的發(fā)展中扮演者重要的角色［15］。研究發(fā)現(xiàn)，HDAC抑制劑TSA不僅可通過抑制Smads的表達而抑制TGF-β促進皮膚成纖維細胞合成膠原的作用［16］；而且可以促進瘢痕組織成纖維細胞的凋亡。這表明了HDAC/TGF-β/Smads的信號途徑有望成為瘢痕治療的一種新的靶向通路；④核轉錄因子（NF-κB）信號通路：NF-κB是信號從細胞表面轉導到細胞內部的重要傳遞者，可參與細胞生長、發(fā)育及凋亡等多種生理功能，并在細胞惡性轉化、纖維化等過程中起重要作用。NF-κB通路的活化，可以促進纖溶酶原活化因子抑制劑-1（PAI-1） 的表達增強，使uPA持續(xù)減少，導致纖維蛋白溶解能力及纖維凝塊降解能力降低，最終導致成纖維細胞的異常增殖及細胞外基質膠原沉積［17］。因此，阻斷NF-κB信號通路，也可成為抑制瘢痕的形成的一種治療方案。

2　瘢痕的天然產(chǎn)物治療

基于病理性瘢痕的形成機制，目前天然產(chǎn)物主要是通過以下兩個方面的調控來達到抑制瘢痕形成的目標［18］（如圖1）：①調控和瘢痕相關的細胞因子和/或通路等抑制瘢痕組織成纖維細胞的增殖；②調控和成纖維細胞凋亡相關的因子的表達，促進瘢痕組織纖維細胞的凋亡。

圖1　天然產(chǎn)物抑制瘢痕形成的機制

2.1蘆薈提取物：蘆薈（Aloe）隸屬于百合科（liliacel）蘆薈屬（Aloe）多年生肉質草本植物，富含蘆薈素，多糖，蒽醌，有機酸及蛋白質等多種生物活性成分，具有護膚美容，防曬，抗衰老，消炎抗菌，抗腫瘤，增強機體免疫力及促進傷口愈合等一系列生物學功能，享有“天然美容師”及“萬能良藥”的美稱。具體表現(xiàn)為：①護膚美容：蘆薈中富含的多糖及維生素等水溶性成分，可以增強皮膚角質化組織的吸水性能，是一種優(yōu)良天然的保濕劑；②防曬：蘆薈中的黏多糖、蘆薈素及蒽醌類化合物在皮膚表面形成一層隔膜，可以屏蔽和隔絕日光紫外線；③消炎抗菌：蘆薈的提取物蘆薈大黃素不僅可以抑制大腸桿菌、綠膿桿菌及金黃色葡萄球菌等，而且可清除細菌感染后的有毒代謝物及清除細菌被殺滅后遺留的內毒素［19］，從而充分發(fā)揮其消炎抗菌的特性；④促進傷口愈合：在創(chuàng)傷修復前期，蘆薈可以促進傷口處膠原蛋白及其降解產(chǎn)物的生物合成，并可以清潔傷口、消炎抗菌，促進傷口上皮細胞及肉芽組織的形成，加速傷口的愈合［20］。在創(chuàng)傷修復的后期，蘆薈提取物蘆薈大黃素不僅可以增強caspase凋亡蛋白的表達，促進成纖維細胞的凋亡［21］；而且還可阻斷成纖維細胞從DNA合成前期進入DNA合成后期，抑制成纖維細胞的生長增殖［22］，進而減緩瘢痕的生成。

2.2白藜蘆醇：白藜蘆醇是一種生物活性很強的天然多酚類物質，主要來源于花生、葡萄（紅葡萄酒）、虎杖、桑椹等植物，具有抗腫瘤及抗增生性疾病等作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇對瘢痕的治療也有一定的效果。白黎蘆醇可明顯的抑制瘢痕成纖維細胞增殖以及I、III型前膠原mRNA表達；且呈劑量時間依賴性的降低病理性瘢痕的增生指數(shù)［23］。此外，白藜蘆醇還可以下調TGF-β1和Smad 2/3/4及上調Smad7的表達，抑制瘢痕組織成纖維細胞增殖并誘導其凋亡［24］。

2.3洋蔥萃取物：洋蔥是百合科、蔥屬二年生草本植物，具有降低血壓、提神醒腦、緩解壓力、預防感冒、增強新陳代謝能力、抗衰老、預防骨質疏松等作用。隨著洋蔥豐富的營養(yǎng)和健康學價值被大眾的熟悉認可，洋蔥的萃取物也成為各類肌膚問題修復的瑰寶，如各種瘢痕和痘印等。洋蔥萃取物主要通過以下幾個方面的作用來修復瘢痕：①洋蔥萃取物可增強MMP-1的表達，促進其對堆積的I型膠原的降解［25-26］；②洋蔥萃取物可以降低成纖維細胞的增值率及下調成纖維細胞的β1整合素的表達，抑制瘢痕組織成纖維細胞的增殖［25，27］；③洋蔥萃取物可以誘導成纖維細胞凋亡［27］；④洋蔥萃取物能夠改善術后瘢痕的紅斑和瘙癢［28］；⑤洋蔥萃取物可以改善瘢痕的顏色，提高皮膚的美觀度［29］。

2.4積雪草苷：積雪草苷（asiaticoside）是從傘形科植物積雪草中提取出的一種白色針狀結晶，具有抗氧化、抗纖維化、促進傷口愈合、抑制瘢痕等多種生物活性。積雪草苷主要通過以下幾個方面來修復瘢痕：①積雪草苷可作用于成纖維細胞的細胞核，使核分裂減少，核仁變小或缺失，細胞內DNA合成減少，阻斷成纖維細胞的生長增殖，減少膠原蛋白的合成，阻止瘢痕增生［30］；②積雪草苷能促進瘢痕成纖維細胞調亡，使免疫細胞數(shù)目減少，膠原纖維疏松，瘢痕組織變軟，體積變??；③積雪草苷能下調TGF-β1 mRNA和上調TGF-β3 mRNA在增生性瘢痕中的表達；抑制I/III膠原及TIMP-1蛋白的表達，促進I型膠原降解，減輕瘢痕增生［31-32］；④積雪草苷能抑制RhoA、ROCK-I、結締組織生長因子mRNA及蛋白的表達，并可通過 RhoA/ROCK-I信號通路調控增生性瘢痕成纖維細胞中結締組織生長因子的表達，抑制增生性瘢痕的形成［33］；⑤積雪草苷可以增加I-Smad轉導信號Smad7的表達，抑制瘢痕生成［34］。

2.5苦參堿：苦參堿是由豆科植物苦參的干燥根、植株、果實經(jīng)乙醇等有機溶劑提取制成的，一般稱之為苦參總堿，其主要成分有苦參堿、槐果堿、氧化槐果堿、槐定堿等多種生物堿，以苦參堿、氧化苦參堿含量最高，常見的藥理作用有利尿，抗病原體及抗乙型及丙型肝炎病毒。此外，苦參堿對瘢痕也有一定的生物活性，其可以抑制瘢痕的成纖維細胞增生和促進其凋亡，主要表現(xiàn)為［18］：①苦參堿可增長細胞周期的S期，抑制形成纖維細胞增生，促進其凋亡；②苦參堿可降低Smad3和ERK1蛋白表達；③苦參堿可促進Smad7蛋白表達，抑制Smad3磷酸化和Smad3的核轉錄。2.6 蛇床子素：蛇床子素主要來源于傘形科植物蛇床Cnidium monnieri（L.） Cuss的果實，具有解痙、降血壓、抗心律失常、增強免疫功能及廣譜抗菌作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)蛇床子素也具有抑制瘢痕增生的作用，主要表現(xiàn)在抑制增生性瘢痕成纖維細胞增生和促進其凋亡的作用。具體為［35］：①蛇床子素可促進促凋亡基因Bax mRNA表達和抑制抗凋亡基因Bcl-2 mRNA的表達；②蛇床子素可降低TGF-β1蛋白的表達；③蛇床子素可促進增生性瘢痕成纖維收縮，染色質凝聚，胞膜空泡化，凋亡小體形成及DNA梯狀條帶的形成，促進成纖維細胞的凋亡。

除此之外，還有一些天然產(chǎn)物如丹參素、青蒿素、漢防己堿、金雀異黃酮、水飛薊素［36］、齊墩果酸［37］、白樺脂醇［38］及迷迭香酸［39］等都可以通過抑制成纖維細胞增殖或/和誘導其凋亡的途徑來抑制病理性瘢痕的形成及發(fā)展，這些研究成果都為天然產(chǎn)物應用于瘢痕修復的化妝品提供了新思路和理論支撐。

3　展望

隨著生活水平及生活質量的提高，人們對于影響皮膚美觀的瘢痕的修復也越來越重視，雖然瘢痕的臨床治療方案有很多，但總體療效有限，并存在副作用大，成本高等缺點，并且目前國際上尚未有完全公認的完全治療病理性瘢痕的藥物、器械、方法等?；瘖y品相對于臨床的治療方案來說，其對于瘢痕的修復具有安全有效的優(yōu)勢。天然產(chǎn)物對于瘢痕的修復更有其獨特的優(yōu)勢，如副作用小、成本低、可以彌補激素等藥物長期運用帶來的不良影響等，部分天然產(chǎn)物已應用化妝品，并在祛疤市場上具有較好的口碑，如完美蘆薈膠，德國麥氏制藥的洋蔥萃取物凝膠美德瑪?shù)?，因而將天然產(chǎn)物應用于美容祛疤產(chǎn)品具有潛在的開發(fā)前景。許多天然產(chǎn)物單體的體外研究顯示其對瘢痕治療都有一定的療效，繼續(xù)加強促進瘢痕修復的天然產(chǎn)物單體的篩選，尋找并制備針對性強的合適的祛疤劑型，提高瘢痕的治愈率，對于未來的美容祛疤產(chǎn)品市場的發(fā)展將會起著重要的推進作用。

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編輯/張惠娟

Scar: research progress of formation mechanism and treatment by natural products

LI Zi-an1， SONG Jiao2， ZHU Li-ping2， SUN Chang-lei2
［1.Perfect （China） Co.， Ltd.， Zhongshan， Guangdong 5284200， China； 2. Shanghai R&D Center， Perfect （China） Co.， Ltd.，Shanghai 200233，China］

Scar formation is a consequence of the wound healing process that occurs when skin tissues are damaged by injury. However， abnormal responses to trauma can result the pathological scar， which can be itchy and painful， causing serious functional and cosmetic disability. This article reviews the progress of scar formation mechanism； and based on the promising application prospect of natural products due to good effcacy and fewer side effects in recent years， it also summarizes the mechanism of several classes of natural products and put forward their application outlooks in the scar eliminating cosmetics.

scar； pathological scar； formation mechanism； natural product； treatment； mechanism.

R619+.6

A

1008-6455（2016）07-0105-05

孫常磊，上海人，1982-，微生物與生化藥學碩士，E-mail：charlie@perfectt qq.com

2016-03-10

2016-05-06