根除幽門螺桿菌的可行性探討

王 彬， 李小圓， 吳 婷， 張鳳云， 王 靖

根除幽門螺桿菌的可行性探討

王 彬， 李小圓， 吳 婷， 張鳳云， 王 靖

目的 分析口腔幽門螺桿菌（Hp）感染與胃內Hp感染的關系，探討控制口腔Hp感染對徹底根除胃內Hp感染的臨床意義及徹底根治Hp的療效觀察。方法 通過測試板對體檢人群口腔唾液進行Hp檢測，確定口腔感染陽性病例；其中遴選經胃鏡活檢尿素酶檢測陽性，病理診斷為胃炎或胃、十二指腸潰瘍患者180例。隨機分為兩組，觀察組90例，三聯(lián)藥物治療同時用非藥物治療牙膏聯(lián)合氟防齲材料刷牙；對照組90例，單純進行三聯(lián)藥物治療。檢測兩組各時間點有效清除Hp病例，分析口腔潔治對口腔和胃內Hp感染根除率的影響。結果 觀察組在藥物治療2周停藥4周后，口腔和胃內Hp全轉為陰性例數明顯高于對照組，兩組Hp轉陰比例分別為80.0%和64.4%，P＜0.05；堅持使用氟防齲材料聯(lián)合口腔潔治的患者1年后，觀察組幽門螺桿菌轉陰率和根除率明顯優(yōu)于對照組（74.4%對40.0%和93.5%對62.1%，P＜0.05）。觀察組口腔和胃Hp的再感染比例顯著降低。結論 藥物治療Hp的根除率與患者口腔內Hp感染控制及口腔衛(wèi)生狀況有關?？谇籋p可能是胃Hp再感染的病原因素，因此對胃內Hp感染所致疾病進行三聯(lián)藥物治療的同時應配合口腔抗Hp的治療，對于徹底根治Hp感染并減少抗生素使用，具有重要臨床意義。

幽門螺桿菌； 氟防齲材料； 口腔潔治； 胃炎； 奧美拉唑； 克拉霉素； 阿莫西林

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是一種呈螺旋狀或S形、微需氧的革蘭陰性桿菌，專一性定居于人胃，是人類慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌和胃MALT淋巴瘤的主要病因［1］。同時也是巨幼細胞貧血［2］、冠心?。?］及各種口腔疾病發(fā)生的病因。Hp在人群中的感染率非常高，達40%～90%，通常在兒童期感染，而且一經感染，若不根除治療，將終生攜帶，攜帶者是Hp的傳染源。研究報告顯示Hp傳播4種途徑：糞-口，口-口，胃-口，胃-胃。因此，口腔中的Hp在胃Hp傳播中起著相當重要的作用［4］。經臨床檢測證實胃Hp檢出陰性者，口腔內也可能為陽性。Hp感染的治療是Hp研究領域的核心。隨著時間變遷，Hp根除率降低，耐藥是Hp根除失敗的主要原因，同時也意識到Hp在口腔內定植，可能是Hp根除失敗、Hp復發(fā)或再感染的又一重要因素。因此，必須針對胃和口腔兩處的Hp感染同步進行綜合干預，才能更加有效地控制Hp感染和復發(fā)。具有較高根除率的藥物治療方案包括含有鉍劑的四聯(lián)療法（PPI+鉍劑+2種抗生素）、PPI三聯(lián)法、序貫療法、Hp耐藥性測定與個體化治療、抑制胃酸強度等。需要強調的是抗生素的廣泛使用，其本身就是誘導Hp耐藥的重要原因之一，而且口服抗生素對口腔Hp的殺滅作用甚微。以上提示，口腔Hp感染，是Hp治療失敗不容忽視的重要原因。長期使用抗生素可抑制口腔正常菌落而導致菌群失調，并可能產生耐藥株，因而避免抗生素長期使用同時局部控制口腔Hp感染，局部用藥，對Hp感染人群進行專業(yè)性的口腔護理，加以三聯(lián)療法，可望提高Hp根除率，降低復發(fā)率。有研究提示，牙周基礎治療可以提高胃內Hp的根除率［5］。藥物加牙周治療有助于Hp根除，其原因可能一方面是藥物的抗菌作用，另一方面通過牙周治療機械地去除齦上和齦下菌斑。本研究旨在分析口腔Hp與胃內Hp的關系以及進一步探討治療口腔Hp感染對徹底根除胃內Hp感染臨床治療價值和意義。

1　材料與方法

1.1材料

1.1.1一般資料 本研究所觀察的患者來源于牡丹江醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院口腔科及消化內科2013 年6—12月，采用Hp S測試板對口腔體檢人群唾液進行Hp檢測［6］，在886例口腔Hp感染陽性患者中，因上腹部癥狀在消化科接受胃鏡檢查者386例，每例均經胃鏡活檢、胃黏膜Hp檢測及尿素酶試驗確診，其中胃鏡和病理診斷為慢性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍并胃Hp感染同時口腔Hp感染均為陽性者180例納入本研究范圍。其中男78例，女102例；年齡28～70歲，平均（56.3±12.6）歲；病程1～20年，平均（14.5±5.2）年。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準，入組患者均簽署知情同意書，入組前3個月內未服用抗生素及胃藥，身體健康無其他系統(tǒng)疾病。

1.1.2藥品 氟防齲材料（fluorine-containing material for caries prevention），南寧佳佳諾科技有限公司生產，注冊證號桂食藥監(jiān)械（準）字2012第2630014號，批號2030806；奧美拉唑腸溶片，阿斯利康制藥有限公司，國藥準字J20030105，分裝批號1303006；克拉霉素分散片，南京瑞爾醫(yī)藥有限公司，國藥準字H19990391，批號120604；阿莫西林分散片，華北制藥有限公司，國藥準字19991028，批號20130902。

1.2方法

1.2.1口腔檢查 受試者在胃鏡檢查前進行口腔檢查。采用Hp S測試板對口腔體檢人群唾液進行Hp為檢測方法，Hp S測試板是基于膠體金層析式雙抗體夾心法原理制成的成品試劑盒，可用于現場檢測和診斷［7］。

1.2.2胃鏡檢查 在口腔檢查的受試患者中，口腔Hp感染陽性、且有上腹部癥狀患者行胃鏡檢查，檢查過程病理診斷為慢性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍者，在胃竇部取活檢組織，做Hp尿素酶試驗，同時采用14C呼氣試驗檢測［8］，兩者均為Hp陽性者，定為入組胃Hp陽性病例。

1.2.3分組和治療方法 將納入研究的180例患者隨機分為觀察組和對照組，每組90例。觀察組中男40例女50例，年齡25～68歲，平均（36.3±12.8）歲；病程1～16.6年，平均（16.2±12.6）年。對照組中男42例女48例，年齡24～70歲，平均（37.3±11.8）歲；病程0.8～16.2年，平均（16.8±11.6）年。兩組患者在性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

胃三聯(lián)法治療采用奧美拉唑20 mg、克拉霉素500 mg、阿莫西林1.0 g，每日2次（簡稱胃三聯(lián)）口服2周。對照組采用單一胃三聯(lián)藥物治療2周。觀察組在胃三聯(lián)藥物治療基礎上，加非藥物治療牙膏聯(lián)合氟防齲材料進行刷牙試驗，于每日睡前刷牙時擠出非藥物治療牙膏，加入氟防齲材料刷牙不少于3 min。兩組患者停藥4周后復查口腔和胃Hp，觀察口腔、胃內Hp治療轉陰情況，統(tǒng)計口腔和胃內Hp都轉為陰性患者定為全轉陰項，比較兩組患者Hp治療情況以全轉陰項病例數計算Hp轉陰比例。選擇確定兩組患者中全轉陰病例，觀察組繼續(xù)使用非藥物治療牙膏聯(lián)合氟防齲材料刷牙1年，對照組無其他治療，1年后對轉陰病例再次復查口腔和胃Hp，兩者均陰性為Hp根除，否則為Hp再感染。對于兩組患者停藥4周時復查口腔或胃Hp仍陽性為感染病例，繼續(xù)行其他抗Hp治療方案，不作為本次試驗Hp根除率觀察對象。2次復查Hp，口腔采用Hp S測試板，胃采用14C呼氣試驗測定。比較兩組患者Hp根除率。

1.2.4統(tǒng)計學分析 所有數據采用SPSS 16.0統(tǒng)計學軟件進行分析，組間比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

觀察組和對照組在藥物治療2周停藥4周時和1年后復查口腔和胃Hp，觀察Hp治療情況，計算Hp全轉陰比例及根除率。Hp轉陰比例（%）計算公式為全轉陰（口腔和胃內Hp均為陰性）例數/入組人數×100%；Hp根除率（%）計算公式為1年后全轉陰（口腔和胃內Hp均為陰性）有效例數/停藥4周時全轉陰有效例數×100%。

觀察組和對照組在治療2周停藥4周后復查Hp，觀察組90例患者口腔和胃Hp均為陽性患者8例，兩者全轉為陰性72例，Hp轉陰有效治愈率為80.0%；對照組90例患者口腔和胃Hp均為陽性患者11例，兩者全轉為陰性58例，Hp轉陰有效治愈率為64.4%。兩組患者在治療Hp感染結果上，觀察組明顯優(yōu)于對照組，療效具有顯著差異（P＜0.05）。1年后進行Hp測試時，觀察組72例Hp全轉陰患者中有6例因未能按醫(yī)囑正確使用氟防齲材料進行口腔潔治、自動退出或失訪，因此參與Hp根除率觀察為66例。對照組58例Hp全轉陰患者中有2例失訪，因此參與Hp根除率觀察為56例。觀察組66例Hp全轉陰患者在堅持1年的氟防齲材料聯(lián)合口腔潔治后，復查口腔和胃Hp感染情況，與對照組56例患者相比患者Hp的再感染情況明顯降低，觀察組與對照組相比轉陰比例有顯著差異（74.4% 對 40.0%），1年后Hp根除率觀察組明顯高于對照組（93.5%對62.1%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1　兩組患者Hp感染療效及根除率Table 1 Helicobacter pylori（ Hp） eradication in oral cavity and stomach after treatment

3　討論

近期發(fā)表的三項全基因組關聯(lián)研究（GWAS）報道了新發(fā)現的中國人群中胃癌易感性的基因多態(tài)性，其中3個單核苷酸多態(tài)性（SNP）（分別為rs4072037、 rs13361707和rs2274223）是位于與宿主炎性反應相關的基因上。而Hp也是通過引起宿主炎性反應引發(fā)胃癌的重要因素［9］。研究顯示，Hp感染是誘發(fā)胃癌最重要的單一危險因素［10］，世界衛(wèi)生組織的國際癌癥研究機構已將其列為人類胃癌的Ⅰ類致癌原。胃癌發(fā)生是經過多步驟、多因素、多基因共同參與的過程，Hp感染是胃癌發(fā)生最主要的生物學因素。因此控制和徹底根治Hp感染，尤其是對于Hp陽性感染的胃炎、胃及十二指腸潰瘍患者，防治合并癌前病變具有重要價值和意義。相關報道已經證實，在胃潰瘍合并胃癌前病變的治療中，根除Hp起到非常關鍵的作用［11］。

一些研究表明口腔Hp感染與胃內Hp感染之間存在一定關系。Hp第二“根據地”——口腔；基因檢測和提取培養(yǎng)的細菌指紋圖譜分析提示，兩處細菌具有同源性，人類口腔環(huán)境也適宜于Hp聚集和定植。 牙菌斑、齦袋、齲齒、牙髓、舌背部、唾液中的Hp檢出率均較高，口腔是Hp除胃部以外的第二定居地［12］，可能是胃部Hp的重要儲存庫，可使Hp源源不斷地伴隨唾液吞咽入胃，引起胃部炎性反應的發(fā)生和復發(fā)。胃-口傳播可能是胃里的Hp隨脫落的胃上皮通過胃、食管反流進入口腔。由于口腔與消化道在解剖生理學上的密切聯(lián)系，因此要有效根治胃內Hp感染必須聯(lián)合口腔Hp治療才能達到徹底根治Hp的目的。本研究目的在于說明口腔Hp感染的控制與治療對胃內Hp感染的治療及預防具有重要價值，以及采用簡單、經濟、有效的干預方式，對于徹底根治Hp的臨床療效觀察。雖然本實驗在臨床治療上收到了良好療效，但從流行病學角度分析，不同Hp菌株具有多樣性，同時引起臨床癥狀表現也具有多樣性，因此對于口腔內Hp和胃內Hp的菌株鑒定且是否為同一菌株，以及在臨床表現為口腔疾病、胃炎、胃潰瘍等病變的相關性、不同Hp菌株對選擇抗生素在敏感性等方面是否存在差異等具有重要研究價值，口腔和胃之間Hp同一菌株或不同菌株間的相互再感染機制等尚需進一步研究。

本研究對部分胃病合并口腔Hp陽性患者在胃三聯(lián)藥物治療的同時進行口腔清潔和抗Hp治療，結果發(fā)現患者經口腔清潔治療后，不僅短期內收到良好的治療效果，觀察組1年后Hp的根除率更是顯著高于未使用氟防齲材料組，氟防齲材料聯(lián)合藥物治療能有效根除Hp在口腔和胃內的定植，去除體內和口腔內的Hp。在實驗中，用藥2周停藥4周時，檢測Hp為陽性患者，將繼續(xù)新療程的藥物治療，因此這部分患者退出進一步關于Hp根治的觀察。而就該項治療結果而言，觀察組的治療效果要優(yōu)于對照組，說明該方法可以明顯減少抗生素使用，縮短用藥治療療程。同時兩組患者Hp已經轉為陰性的患者，在1年后的觀察中表明觀察組的根治率明顯高于對照組。對于Hp 再感染轉為陽性的患者，還需要繼續(xù)進行治療與觀察。因此，再一次證明該方法可以合理控制抗生素使用，減少用藥及療程。此外，通過口腔衛(wèi)生宣教使患者積極配合治療，長期堅持進行口腔潔治，大大降低了Hp的再感染和復發(fā)率，對于Hp的預防感染及復發(fā)都很有意義。

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Feasibility study on eradication of Helicobacter pylori

WANG Bin， LI Xiaoyuan， WU Ting， ZHANG Fengyun， WANG Jing. （Department of Pharmacy of Second Affiliated Hospital of Mudanjiang Medical College， Mudanjiang， Heilongjiang 157015， China）

Objective To explore the relationship between oral Helicobacter pylori （Hp） infection and gastric Hp infection and examine the possibility of complete eradication of Hp by control of oral Hp infection. Methods Oral Hp was tested in saliva to identify cases of oral Hp infection. A total of 180 patients with gastritis or gastric or duodenal ulcer were randomly assigned to two groups， 90 patients in treatment group and 90 in control group. The diagnosis of gastritis or gastric or duodenal ulcer was made according to positive urease test and pathological examination. The patients in treatment group received triple therapy and brushing teeth with toothpaste containing caries-preventing fluorine material. The patients in control group received triple therapy alone. Hp eradication was detected and compared between groups at various time points to analyze the effect of oral hygiene on eradication of oral and gastric Hp. Results Four weeks after the end of 2-week treatment， positive-to-negative conversion rate of both oral and gastric Hp in treatment group was significantly higher than that in control group （80.0% vs 64.4%， P＜0.05）. After one-year oral hygiene treatment， the positive-to-negative conversion rate and eradication rate of Hp were significantly higher than those in control group （74.4% vs 40.0%， 93.5% vs 62.1%， all P＜0.05）. Hp re-infection rate in both oral cavity and stomach was significantly reduced in control group. Conclusions Eradication of Hp by drug therapy is associated with control of oral Hp and oral hygiene. Brushing teeth with toothpaste containing caries-preventing fluorine material in addition to triple drug therapy is beneficial for eradication of Hp and reduced use of antibiotics.

Helicobacter pylori； fluorine-containing material for caries prevention； oral hygiene； gastritis；omeprazole； clarithromycin； amoxicillin

·論著·

R573

A

1009-7708（2016）01-0050-04

10.16718/j.1009-7708.2016.01.011

黑龍江省衛(wèi)生計生委科研課題（2014-207）。

牡丹江醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院藥劑科，黑龍江牡丹江157015。

王彬（1973—），女，副主任藥師，主要從事臨床藥學工作。

李小圓，E-mail： 455393595@qq.com。

2015-05-12

2015-08-07