燈盞花素在制劑方面的研究分析

鄧卓燕　梁雨虹（佛山市順德區(qū)中醫(yī)院　佛山　528333）

燈盞花素在制劑方面的研究分析

鄧卓燕梁雨虹（佛山市順德區(qū)中醫(yī)院佛山528333）

目的：分析研究燈盞花素在制劑方面的進(jìn)展。方法：通過近些年有關(guān)燈盞花素在制劑方面的研究文獻(xiàn)及書籍，結(jié)合本實(shí)驗(yàn)的研究成果進(jìn)行概述。結(jié)果：熱熔擠出滾圓制備燈盞花素口服緩釋微丸能夠大幅提高其生物利用度，工藝簡單可行，將成為燈盞花素的一個(gè)新制劑。結(jié)論：國內(nèi)對(duì)于燈盞花素在制劑方面的研究很多，甚至有扎堆研究現(xiàn)象，導(dǎo)致燈盞花素在制劑方面會(huì)有更深入的研究。

燈盞花素 熱熔擠出滾圓技術(shù) 緩釋微丸

燈盞花素是從植物燈盞花中提取的黃酮類成分，臨床上主要用于治療腦血栓、腦梗塞、中風(fēng)后癱瘓、冠心病、心絞痛等疾病，療效確切。燈盞花素水溶性差，生物利用度低，故對(duì)燈盞花素進(jìn)行理化性質(zhì)和處方分析，采用熱熔擠出滾圓技術(shù)，制備多單元釋藥系統(tǒng)的緩釋微丸。實(shí)驗(yàn)內(nèi)容主要包括處方篩選、工藝優(yōu)化、理化性質(zhì)測定、溶出度及生物利用度測定，從而改善其溶解度、穩(wěn)定性及生物利用度。

1　燈盞花素制劑研究進(jìn)展

1.1前體制劑：為提高燈盞花素的溶解度和生物利用度研究了前體制劑，如包合技術(shù)、脂質(zhì)體、納米球、磷脂復(fù)合物等。這種技術(shù)大大提高燈盞花素的溶出速度。

1.2速釋制劑：如燈盞花素微囊、口腔速崩片、滴丸、自乳化軟膠囊、舌下片等。燈盞花素自乳化軟膠囊，口服進(jìn)入胃腸道后遇水自發(fā)形成乳劑，依靠細(xì)小油滴的巨大表面積提高燈盞花素的溶出水平，快速分布于整個(gè)胃腸道，有助于藥物的儲(chǔ)藏和運(yùn)輸［3］。

1.3緩控釋制劑：燈盞花素大鼠小腸吸收特性研究表明燈盞花素在各腸段的吸收百分率和腸壁通透性系數(shù)無顯著差異，在整個(gè)腸段均有吸收，可將其制成口服緩控釋制劑。

1.4緩釋微丸制劑：本實(shí)驗(yàn)通過熱熔擠出滾圓技術(shù)制備速釋微丸的研究，提高藥物的溶解度和控制藥物的釋放速度，大大提高了藥物的利用度。

2　研究方法

本實(shí)驗(yàn)通過熱熔擠出滾圓技術(shù)制備速釋微丸，從而提高藥物的溶解度和控制藥物的釋放速度。具體方法：將燈盞花素與合適的輔料混合后，引入熱熔擠出機(jī)，在雙螺桿的推進(jìn)下逐漸升溫，隨著溫度升高到玻璃態(tài)溫度后，藥物與輔料發(fā)生強(qiáng)烈的混合和剪切，使藥物以分子態(tài)或不定型態(tài)分散于玻璃態(tài)的輔料中，最后以一定的壓力、速度和形狀從機(jī)頭口模擠出。在這一過程中，多組分物料粒徑不斷縮小，同時(shí)彼此發(fā)生空間位置的對(duì)稱交換和滲透，最終達(dá)到分子水平的混合，通過此步驟可以將難溶性藥物與易溶性載體材料混合成分子狀態(tài)，大大提高藥物的溶解性能。在螺桿的出口，將玻璃態(tài)的混合物經(jīng)過適當(dāng)?shù)募羟蝎@得小條狀的熱熔物料，依靠余熱，小條熱熔物直接進(jìn)入滾圓機(jī)。依靠離心力的作用，條狀物逐漸變成圓球狀，在冷卻和滾圓的過程中，加入控釋材料，控釋材料附著在圓球上，逐漸形成含藥量均勻的膜控型緩釋微丸［4］。制備多單元釋藥系統(tǒng)。用熱熔擠出法制備速釋微丸后以含藥丸芯作為包衣底物，選用在消化道前段或全段不溶的聚合物作為衣膜材料包衣制備成膜控型緩釋微丸，再將未包衣的速釋微丸與膜控型緩釋微丸按比例裝填于硬膠囊中。

3　相關(guān)技術(shù)以及優(yōu)勢

3.1擠出滾圓法有如下優(yōu)點(diǎn):可得到較大載藥量（可高達(dá)90%）的微丸；產(chǎn)率較高；粒徑分布較窄（0.5～1.5mm）；通過滾圓過程使微丸外觀圓整，整體的流動(dòng)性較好；由于受到擠壓作用，所得微丸脆碎度較低。

3.2微丸制劑是多單元型給藥系統(tǒng)優(yōu)點(diǎn)：為釋藥系統(tǒng)體內(nèi)吸收的個(gè)體間差異小，吸收動(dòng)力學(xué)重現(xiàn)性好；可提高藥物的生物利用度，且可減少或消除某些藥物對(duì)胃腸道的刺激性；可將幾種不同釋藥規(guī)律的小單元組合成多單元系統(tǒng)以獲得理想的釋藥速率。

3.3雙螺旋熱熔擠壓法突出優(yōu)勢在于熱熔擠出過程是在隔絕空氣狀態(tài)下進(jìn)行的，能夠防止藥物被氧化；熱熔擠出過程由于是在雙螺桿剪切元件的作用下充分混勻，可使得藥物由結(jié)晶型化合物轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形態(tài)，增加制劑的溶出度和穩(wěn)定性；擠出溫度即玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫（Tg）較高，Tg與室溫溫差大，在儲(chǔ)藏時(shí)不會(huì)發(fā)生由無定形到結(jié)晶態(tài)的變化［2］。

4　新燈盞花素制劑——緩釋微丸制劑的藥效強(qiáng)度測定

4.1方法：選擇健康的家兔8只，隨機(jī)分為A組4只（采用單劑量口服燈盞花素片），B組4只（采用單劑量口服燈盞花素緩釋微丸），服藥后在響應(yīng)時(shí)間取耳靜脈血，按血小板聚集抑制率測定方法測定不同時(shí)間的藥效強(qiáng)度，詳細(xì)見表1。

4.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果：家兔服用燈盞花素片和燈盞花素緩釋微丸后，不同時(shí)間藥效強(qiáng)度有很明顯的差異，結(jié)果顯示本實(shí)驗(yàn)研究的新燈盞花素緩釋微丸藥效強(qiáng)度明顯比普通燈盞花素片大，持續(xù)的時(shí)間明顯長很多。

表1　燈盞花素片和燈盞花素緩釋微丸的藥效強(qiáng)度

5　結(jié)　論

燈盞花素是從植物燈盞花中提取的黃酮類成分，以燈盞乙素為主，含有少量燈盞甲素。燈盞花素具有擴(kuò)張血管、增加腦血流量和心臟冠脈流量、降低血液黏度、改善微循環(huán)等作用，臨床用于治療腦血栓、腦梗塞、中風(fēng)后癱瘓、冠心病、心絞痛等疾病，療效確切［1］。隨著人們對(duì)藥物的療效以及不良反應(yīng)有更高的要求，藥物的研制技術(shù)也在逐漸提高，如先前的普通燈盞花素片到今天的燈盞花素緩釋微丸，這就是醫(yī)學(xué)藥物的一個(gè)進(jìn)步。

綜上所述，由于燈盞花素注射液服用的限制，以及普通片劑的生物利用度低，限制了其應(yīng)用范圍和療效。燈盞花素口服緩釋微丸能夠大幅提高生物利用度，熱熔擠出滾圓制備工藝簡單可行，該緩釋微丸將會(huì)成為燈盞花素的一個(gè)新制劑，使燈盞花素在制劑方面的研究向前邁進(jìn)一步。

［1］楊麗梅，顧軍，林明建，等.燈盞花素的研究進(jìn)展［J］.天津藥學(xué)，2010，22（1）：56-60.

［2］周莉.燈盞花素的心腦血管藥理及臨床研究進(jìn)展［J］.中醫(yī)藥信息，2013，31（6）：134-136.

［3］石森林，徐蓮英，毛展凱，等.燈盞花素的理化性質(zhì)及其穩(wěn)定性影響因素研究［J］.中國中藥雜志，2009，34（7）：843-847．

［4］鐘海軍，鄧英杰，徐春蓮，等.燈盞花素的理化性質(zhì)研究［J］.中國藥房，2013，24（7）：608-610．

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1672-8351（2016）02-0124-01