長壽蛋白SIRT6在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

董振，雷倩，劉力超，崔紅娟

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長壽蛋白SIRT6在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

董振1，雷倩1，劉力超2，崔紅娟1

1 西南大學(xué) 家蠶基因組生物學(xué)國家重點實驗室 生物技術(shù)學(xué)院，重慶 400716 2 河北醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 皮膚科，河北 石家莊 050051

SIRT6作為組蛋白去乙酰化轉(zhuǎn)移酶 (Histone deacetylases，HDACs) 第三家族長壽蛋白 (Sirtuins，SIRTs) 中的一員，具有多種催化酶活性，且在抗衰老、染色質(zhì)調(diào)節(jié)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、糖脂代謝、DNA損傷修復(fù)等生物學(xué)過程中起著重要的作用。近年來的證據(jù)表明，SIRT6的表達與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，且在多種腫瘤中起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，比如肝癌、肺癌、乳腺癌和生殖系統(tǒng)腫瘤等。但是由于SIRT6功能的多樣性，及其上下游信號通路的復(fù)雜性，SIRT6在腫瘤中可能扮演著雙重角色。在大多數(shù)情況下，SIRT6扮演著抑癌基因的角色，少數(shù)情況下，SIRT6卻又發(fā)揮著促癌作用。本文結(jié)合目前本實驗室的研究，闡述了近幾年來關(guān)于SIRT6在多種腫瘤發(fā)生及發(fā)展中的最新發(fā)現(xiàn)，總結(jié)了其作用機制，并對其研究及應(yīng)用前景進行了展望。

SIRT6，腫瘤發(fā)生，腫瘤發(fā)展，沃伯格效應(yīng)，去乙?；D(zhuǎn)移酶

隨著近年來腫瘤分子及細胞生物學(xué)研究的不斷進展，表觀遺傳修飾在腫瘤的形成和發(fā)展中扮演著重要的角色。第Ⅲ類組蛋白去乙酰化轉(zhuǎn)移酶 (Class Ⅲ histone deacetylases，Class Ⅲ HDACs)，通常被稱為長壽蛋白 (Sirtuins，SIRTs)，是一類高度保守的蛋白，與啤酒酵母中的Sir2 (Silent information regulator 2，沉默信息調(diào)節(jié)蛋白2) 同源[1]。該類蛋白具有腺嘌呤二核苷酸 (Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+) 依賴的去乙?；?(Deacetylases) 和/或單ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶 (Mono-[ADP-ribosyl] transferases) 活性。在哺乳動物中，Sirtuins有7種，因其結(jié)構(gòu)差異分為4類[2]：SIRT1、SIRT2和SIRT3屬于Ⅰ類，SIRT4屬于Ⅱ類，SIRT5 屬于Ⅲ類，SIRT6和SIRT7屬于Ⅳ類。它們的定位各不相同：SIRT6和SIRT7定位于細胞核中，SIRT1和SIRT2定位在細胞質(zhì)中，SIRT3、SIRT4和SIRT5則定位在線粒體中，其中SIRT1和SIRT3也可以穿梭到細胞核中[3-4]。它們在細胞中靶標細胞質(zhì)、線粒體或者細胞核中大量蛋白質(zhì)的翻譯后修飾，從而發(fā)揮不同的功能和作用。在酵母、線蟲、果蠅和老鼠中，長壽蛋白都被證明在壽命的調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵的作用[1,5-7]。因為衰老與腫瘤的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)，長壽蛋白也在腫瘤的病理形成和發(fā)展的重要通路中發(fā)揮著各種不同的功能。

作為一個長壽蛋白中的關(guān)鍵成員，SIRT6具有多種催化功能，包括去乙酰化 (Deacetylation)[3]、單ADP-核糖基化 (Mono adenosine diphosphate ribosylation)[8]以及去脂肪?；?(De-fatty-acylation)，如去N-豆蔻?；?(De-N-myristoylation) 和去S-棕櫚酰化 (De-S-palmitoylation) 等[9]。SIRT6參與多種生物學(xué)過程，包括衰老、染色質(zhì)調(diào)節(jié)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、糖代謝、脂肪代謝、DNA損傷修復(fù)、rRNA合成、mRNA加工、干細胞分化、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)發(fā)育和生物節(jié)律等。而且SIRT6與多種疾病，如心血管疾病、慢性阻塞性肺病、糖尿病、骨骼相關(guān)疾病、視網(wǎng)膜病變、肝病等的發(fā)生及演進密切相關(guān)。除此之外，最近相關(guān)研究表明SIRT6與腫瘤的形成[10]和腫瘤的發(fā)展[11]也有密切的聯(lián)系，并且與癌癥患者的存活率顯著相 關(guān)[12-13]。這篇綜述中闡述了SIRT6在腫瘤發(fā)生及發(fā)展中的研究進展，總結(jié)了其作用機制，并對其研究和應(yīng)用前景進行展望。

1 SIRT6簡介

人類的SIRT6基因位于第19號染色體 (19p13.3)，含有8個外顯子。其序列由1 068個寡核苷酸組成，可以編碼含有355個氨基酸的蛋白，蛋白分子質(zhì)量約為39.1 kDa，等電點為9.12[14]。SIRT6的N端延伸 (N-terminal extension，NTE) 在核染色質(zhì)的聯(lián)會和核心域的催化過程中起著決定性的作用，而C端的延伸 (C-terminal extension，CTE) 在細胞核的定位中起著重要的作用[15]。SIRT6的CTE結(jié)構(gòu)中含有一個7氨基酸序列的核定位信號，當這段序列突變后，SIRT6會定位于細胞質(zhì)中[15]。但也有研究表明，SIRT6也會存在于細胞質(zhì)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，從而行使其去脂肪酰化功能[9]。相對于Ⅰ型和Ⅱ型HDACs，Siruins中的Zn2+并不參與去乙?；磻?yīng)，而僅僅維持其具有催化活性的構(gòu)型[16]。與其他Sirtuins不同的是，SIRT6擁有一個張開的鋅指結(jié)構(gòu)域，而無連接鋅指基序和羅斯曼褶皺域的一個螺旋束 (Helix bundle)，并且缺乏一個保守的、高度靈活的NAD+結(jié)合環(huán)，取而代之的只是一個穩(wěn)定的單螺旋，這使得SIRT6不能向其他Sirtuins一樣在缺乏乙?；孜锏耐瑫r也能結(jié)合NAD+，從而大大降低其去乙?；傅幕钚訹17]。但是，SIRT6的晶體結(jié)構(gòu)中含有一個比較大的疏水袋，可以容納長鏈脂肪?；鶊F，并且與脂肪酰肽主鏈中的C=O和N-H以氫鍵相結(jié)合，從而使其具有去脂肪?；傅幕钚訹9]。SIRT6主要表達在肝臟、心臟以及肌肉中[7]。SIRT6特殊的結(jié)構(gòu)決定了其與眾不同的功能，而且SIRT6功能多種多樣，參與了多種生物學(xué)過程。

2 SIRT6與腫瘤

SIRT6在調(diào)節(jié)衰老及糖代謝中發(fā)揮著重要作用，而衰老和糖代謝與癌癥的發(fā)生發(fā)展密不可分。癌細胞的持久分裂能力與導(dǎo)致人死亡的衰老過程看起來似乎是對立的，但是，癌變和衰老過程的分子及細胞生物學(xué)基礎(chǔ)卻是極為相似的?；蚪M不穩(wěn)定、端粒功能、活性氧、自噬和代謝等都在癌癥和衰老中扮演著類似的作用[18]。其中，糖代謝在癌癥中的意義顯得尤為重要。早在1930年，德國生物化學(xué)家奧托·沃伯格 (Otto Warburg，1883?1970) 就發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞產(chǎn)生能量的方式與正常細胞有著很大的差異，正常細胞主要依靠線粒體氧化呼吸作用產(chǎn)生能量，而大多數(shù)腫瘤細胞即使在氧氣充足的條件下依然通過產(chǎn)能率極低的糖酵解作用來供能，而且惡性腫瘤細胞通常的糖酵解率是正常組織的200倍[19]，這一現(xiàn)象稱為沃伯格效應(yīng) (Warburg effect)。沃伯格認為惡性腫瘤的這種代謝的變化是癌癥發(fā)生的根本原因。近年來，隨著研究的深入，人們越來越接受葡萄糖代謝的異常是癌癥發(fā)生發(fā)展中重要的標志之一[20]。

作為糖代謝重要的調(diào)節(jié)子，SIRT6的功能決定了其在癌癥中扮演的特殊角色。研究發(fā)現(xiàn)，SIRT6的缺失不需要激活其他已知癌基因的情況下就可以引起腫瘤的形成，且轉(zhuǎn)化的SIRT6缺失細胞由于缺乏能夠與MYC和HIF1α結(jié)合的并抑制其轉(zhuǎn)錄活性的SIRT6，使得糖酵解增加并上調(diào)糖酵解相關(guān)基因的表達，刺激核糖體生成，從而促進腫瘤的異常增殖[21]，這表明SIRT6在腫瘤形成及維持過程中起著重要的作用。除此之外，臨床樣本分析也發(fā)現(xiàn)SIRT6在多種腫瘤中表達下調(diào)，且其表達水平與患者預(yù)后密切相關(guān)[10]。過表達SIRT6能夠引起多種腫瘤細胞的凋亡，而對正常細胞及非轉(zhuǎn)化細胞沒有影響；這種凋亡效應(yīng)是由p53和p73介導(dǎo)的，依賴于SIRT6的單ADP-核糖基化轉(zhuǎn)移酶活性，而非去乙?；富钚訹22]。隨著研究的進一步深入，SIRT6被證明在多種腫瘤，如肝癌、肺癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌等中具有重要的作用，這些作用不僅僅是與癌癥的發(fā)生有關(guān)，也與其隨后的發(fā)展密切相關(guān)。

2.1 SIRT6與肝癌

肝癌 (Liver cancer) 是世界上男性第五大最常見腫瘤，第二大癌癥死因，是女性第七大最常見腫瘤，第六大癌癥死因[23]。研究顯示，SIRT6與肝癌發(fā)生密切相關(guān)。從臨床數(shù)據(jù)來看，SIRT6缺失更容易形成腫瘤，肝癌組織中SIRT6的表達也普遍降低，且SIRT6與肝細胞癌 (Hepatocellular carcinoma，HCC) 病人的低分化型、較高的AFP水平以及預(yù)后和復(fù)發(fā)情況明顯相關(guān)[24-25]。動物實驗顯示，在SIRT6缺失小鼠的肝臟細胞中檢測發(fā)現(xiàn)HCC相關(guān)的表面分子標記如甲胎蛋白 (Alpha-fetoprotein，AFP)、胰島素樣生長因子2 (Insulin-like growth factor 2，IGF2)、磷脂酰肌醇聚糖-3 (Glypican-3，GPC3) 及H19表達顯著上調(diào)[12]；而在肝癌起始特異性的轉(zhuǎn)基因小鼠中發(fā)現(xiàn)，增高SIRT6的表達能夠降低肝癌的發(fā)生[26]。以上這些研究結(jié)果表明SIRT6能夠抑制肝癌的發(fā)生。

除此之外，研究顯示SIRT6與肝癌的病理發(fā)展也密切相關(guān)。在肝細胞癌細胞系HepG2中敲低SIRT6明顯促進增殖，而過表達SIRT6則激活細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2 (Extracellular signal regulated kinase 1/2，ERK1/2) 通路，促進了細胞凋亡并降低了活性氧及超氧化物陰離子的水平[25]。在HCC細胞上的實驗也證明，SIRT6下調(diào)對凋亡不敏感，而過表達SIRT6后，HCC細胞對死亡受體CD95刺激及化療引起的凋亡敏感性增加[12]。而且，SIRT6能夠被組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶MOF (Males absent on the first) 轉(zhuǎn)錄激活，降低其調(diào)節(jié)的下游蛋白Survivin、Afp、IGF2、H19及GPC3的表達[24]。

雖然上述的結(jié)果已經(jīng)明確了SIRT6在肝癌中的抑癌效應(yīng)，但是也有研究發(fā)現(xiàn)SIRT6在某些肝癌中可能是促進癌變進程的。一項研究結(jié)果顯示，SIRT6在肝癌組織中的表達水平要高于癌旁組織，但是預(yù)后卻沒有明顯的相關(guān)性[27]。但是有實驗確實證實SIRT6能夠通過抑制細胞衰老，促進轉(zhuǎn)化生長因子 (Transforming growth factor，TGF-1β)、H2O2及HClO介導(dǎo)的肝癌發(fā)生[28]。雖然如此，SIRT6促肝癌的效應(yīng)目前還不能完全證實，需要進一步充分驗證。

以上結(jié)果表明，SIRT6與肝癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在大多數(shù)情況下，SIRT6是以一個抑癌基因的角色發(fā)揮著抑制肝癌發(fā)生、控制肝癌進展的作用。但是因為肝癌的異質(zhì)性比較強，而且SIRT6功能也具有多樣性，因此SIRT6在肝癌病理發(fā)展中的效應(yīng)不可一概而論，尚需要更多的研究去證實。

2.2 SIRT6與肺癌

在世界范圍內(nèi)，肺癌 (Lung cancer) 是人類中致死率最高的癌癥[23]。研究顯示，SIRT6在肺癌中，尤其是非小細胞肺癌 (Non-small cell lung cancer，NSCLC) 中也表現(xiàn)出顯著的抑癌效應(yīng)。在NSCLC組織及細胞系中，SIRT6 mRNA及蛋白水平表達普遍降低[29]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，SIRT6能夠抑制Twist1的表達，從而抑制NSCLC細胞的增殖[29]。而且在NSCLC細胞系A(chǔ)549中過表達SIRT6能夠增加對放療的敏感性，抑制其增殖，引起細胞周期阻滯在G0/G1期，誘發(fā)凋亡[30]。

但也有研究顯示，SIRT6在肺癌中的作用與其在細胞中的定位有關(guān)。在98例NSCLC的臨床樣本中，相比較其他SIRT6的定位，SIRT6在胞質(zhì)高表達而細胞核內(nèi)低表達的病人擁有更惡性的腫瘤、更低的總生存率、更短的無復(fù)發(fā)生存期[31]。而且SIRT6在肺癌中作用復(fù)雜性還遠不及此，因為SIRT6下調(diào)后，使得肺癌細胞對于化療和放療更加敏感。研究顯示，在NSCLC中，c-AMP信號能夠通過抑制Raf-MEK-ERK通路促進SIRT6的泛素-蛋白酶體降解過程，降低SIRT6的表達，使得細胞對于放療引起的凋亡或者自噬更加敏感[32]；而且SIRT6的降低使核因子-κB (NF-κB) 和自噬標志蛋白Beclin1的表達也降低了，從而增加了肺腺癌細胞系對紫杉醇的敏感性[31]。

綜合以上研究結(jié)果，SIRT6與肺癌的病理發(fā)展密切相關(guān)，尤其是在調(diào)節(jié)NSCLC細胞對放療及化療的耐受性方面發(fā)揮著重要作用。上調(diào)或者下調(diào)SIRT6都降低了肺癌細胞的耐藥性，這可能是SIRT6功能的復(fù)雜性所引起的。但是SIRT6在肺癌中的作用機制尚不夠明確，尚需進一步深入研究。

2.3 SIRT6與乳腺癌

在世界范圍內(nèi)，乳腺癌 (Breast cancer，BC) 是女性因惡性腫瘤死亡的首要原因[33]。SIRT6在乳腺癌中的作用主要也是與耐藥性相關(guān)，研究結(jié)果同樣也有很大的分歧。有些研究者發(fā)現(xiàn)SIRT6能夠使得乳腺癌細胞獲得耐藥性。研究顯示，SIRT6的高表達與乳腺癌病人較低的預(yù)后生存率相關(guān)，SIRT6能夠通過乙?；疐OXO1/3/4 (Forkhead box protein O1/3/4) 介導(dǎo)乳腺癌細胞的DNA損傷修復(fù)來應(yīng)答紫杉醇及表柔比星引起的DNA損傷，從而使乳腺癌細胞獲得耐藥性[34]。

然而，有些研究者卻發(fā)現(xiàn)SIRT6的功能并非如此，而是行使抑癌基因的功能。SIRT6的下調(diào)能夠增加糖代謝水平，促進乳腺癌細胞的轉(zhuǎn)移[35]。另一項研究顯示，乳腺癌病人的預(yù)后生存率與SIRT6的表達水平呈正相關(guān)，而與其第338位絲氨酸的磷酸化水平呈負相關(guān)[36]，這說明SIRT6在乳腺癌中的作用與其自身的轉(zhuǎn)錄后修飾也有關(guān)系。進一步發(fā)現(xiàn)，SIRT6的Ser338位點磷酸化后會導(dǎo)致SIRT6被降解，當敲低SIRT6后，會降低乳腺癌細胞對乳腺癌治療藥物曲妥單抗 (Trastuzumab，Herceptin) 的敏感性；而且增加一個非磷酸化的SIRT6突變體會增加乳腺癌耐藥株對曲妥單抗的敏感性[36]。

綜合以上結(jié)果，SIRT6在乳腺癌中扮演著癌基因或者抑癌基因雙重角色，且SIRT6的作用效應(yīng)受到明顯的轉(zhuǎn)錄后修飾，但SIRT6作用的具體機制尚未明確。有研究顯示在乳腺癌中SIRT6啟動子甲基化狀態(tài)與正常組織比較，并沒有明顯的特異性，且在侵襲性乳腺癌中SIRT6啟動子甲基化狀態(tài)與其表達水平也沒有明顯的相關(guān)性[37]。這表明，在乳腺癌中SIRT6的表達模式可能并不受甲基化的調(diào)控，而是通過其他表觀遺傳作用調(diào)控表達的，具體的機制目前尚需進一步研究。

2.4 SIRT6與生殖系統(tǒng)腫瘤

生殖系統(tǒng)腫瘤 (Genital system tumors) 是發(fā)生于男性和女性生殖器官的腫瘤的總稱，包括陰道癌 (Vaginal cancer)、陰莖癌 (Penis cancer)、前列腺癌 (Prostate cancer)、外陰癌 (Vulva cancer)、卵巢癌 (Ovary cancer)、子宮內(nèi)膜癌 (Endometrial cancer) 和輸卵管癌 (Carcinoma of fallopian tube) 等，其中尤以前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌發(fā)病率最高，嚴重威脅著人類生殖健康。在前列腺中，SIRT6可能扮演著癌基因的角色。研究顯示，相對于正常及癌旁組織，SIRT6在前列腺癌中高表達，下調(diào)SIRT6的表達能夠引起細胞周期阻滯在G1期、凋亡、DNA損傷，降低BCL2的表達；除此之外，SIRT6缺失細胞降低了細胞活力，并促進了化療敏感性[38]。在子宮內(nèi)膜癌中，SIRT6扮演著雙重角色。一方面，SIRT6在子宮內(nèi)膜癌患者的子宮抽取物中高表達，是子宮內(nèi)膜癌的潛在的標記之一[39]；另一方面，SIRT6的表達水平與子宮內(nèi)膜癌細胞系A(chǔ)N3CA和KLE的增殖能力呈負相關(guān)，且過表達SIRT6能夠抑制抗凋亡蛋白survivin的表達，從而促進細胞凋亡[40]。在卵巢癌中，SIRT6則扮演著抑癌基因的角色。SIRT6在卵巢癌中表達水平普遍降低，且在卵巢癌細胞系中過表達SIRT6能夠抑制細胞增殖，而下調(diào)SIRT6促進了Notch3的表達，從而增加了細胞生長[41]。

綜合以上結(jié)果，SIRT6在幾種生殖系統(tǒng)腫瘤中起著關(guān)鍵作用，但分歧較大，既在前列腺癌中表現(xiàn)出促癌功能，又在卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌中表現(xiàn)出抑癌功能，這顯示出SIRT6功能多樣性和腫瘤的高異質(zhì)性。因此在臨床應(yīng)用的時候，需要對不同的腫瘤進行進一步的分型檢測，以滿足日益熱化的個體化治療要求。

2.5 SIRT6與結(jié)直腸癌

作為消化系統(tǒng)最主要的惡性腫瘤之一，結(jié)腸癌是世界上女性腫瘤發(fā)生率的第2位，男性腫瘤發(fā)生率的第3位[42]。在早期的研究中，SIRT6在結(jié)腸癌細胞系SW480中被證明與能夠抑制腫瘤的GCIP/CCNDBP1相互結(jié)合，暗示著SIRT6可能在結(jié)腸的發(fā)生和演進中起著重要的作用[43]。而且在結(jié)腸癌細胞中增加具有促癌作用的脂肪滴會導(dǎo)致PI3K依賴的FOXO3a降低，進一步下調(diào)SIRT6[44]。隨后有研究證明，USP10能夠通過維持SIRT6的穩(wěn)定性，阻礙細胞周期進程，從而抑制結(jié)腸癌細胞的生長和腫瘤形 成[11]。同樣地，SIRT6除了上述的抑癌功能外，也可能起著癌基因的功能。研究顯示，在結(jié)腸癌中食物來源的異硫氰酸酯 (Isothiocyanates，ITCs) 能夠下調(diào)包括SIRT6在內(nèi)的幾個去乙?；?，從而使得如CtIP等一些關(guān)鍵的DNA雙鏈斷裂損傷修復(fù)蛋白的乙?；撸⒋龠M其隨后的降解，使得DNA雙鏈斷裂，細胞生長阻滯，引發(fā)自噬和凋亡[45]。

綜上可見，SIRT6在結(jié)直腸癌中可能扮演著抑癌基因的角色，但是相關(guān)的研究目前還不夠深入，且其機制也未十分明確，還需要進一步進行研究。

2.6 SIRT6與頭頸部鱗狀細胞癌

頭頸部鱗狀細胞癌 (Squamous cell carcinoma of the head and neck，SCCHN) 是發(fā)生于頭頸部最常見的癌癥之一，近年來其發(fā)生率不斷升高[46]。相對于非腫瘤組織，包括SIRT6在內(nèi)的Surtuins家族在SCCHN中的表達顯著降低，雖然其他Sirtuins在其發(fā)生的晚期表達水平顯著低于早期，但SIRT6并沒有顯著性差異[47]。然而在頭頸部鱗狀細胞癌病人的外周血中檢測發(fā)現(xiàn)，SIRT6的表達顯著高于正常人，這表明SIRT6可以作為頭頸部鱗狀細胞癌早期檢測的標志之一[48]。雖然這些研究尚處于初步階段，但是SIRT6在頭頸部鱗狀細胞癌中的重要作用是明確的，對其具體機制尚值得進一步研究。

2.7 SIRT6與其他腫瘤

除了上述腫瘤外，SIRT6在其他腫瘤中目前的研究還較少，但是也發(fā)揮著重要的作用。在有些腫瘤中，如胃癌、膀胱癌和膠質(zhì)瘤，SIRT6是一個腫瘤抑制因子。在胃癌組織中，SIRT6蛋白和mRNA較癌旁組織均呈現(xiàn)低表達[49]；免疫組化顯示在T2-T4期的肌肉入侵性尿道上皮癌中SIRT6的表達顯著降低，且功能研究發(fā)現(xiàn)SIRT6抑制糖酵解及細胞增殖[13]。在膠質(zhì)瘤中，SIRT6普遍低表達，進一步研究發(fā)現(xiàn)SIRT6能夠去乙?；疕3K9，降低PCBP2的表達，從而抑制膠質(zhì)瘤細胞的增殖[50]。

而在其他一些腫瘤中，如胰腺癌、皮膚鱗狀細胞癌、慢性淋巴性白血病及喉癌等，SIRT6似乎扮演著癌基因的功能。在胰腺癌中，SIRT6能夠促進促炎因子IL-8及TNF-α的表達，并通過激活瞬時受體電位M型2 (Transient receptor potential melastatin 2，TRPM2) 增強Ca2+應(yīng)激，促進胰腺癌細胞的遷移[51]，且SIRT6抑制劑喹唑啉二酮類化合物能夠增加胰腺癌細胞對化療的敏感性[52]。動物實驗也顯示，SIRT6皮膚特異性敲除小鼠抑制了腫瘤的發(fā)生，且SIRT6能夠通過抑制腺苷酸活化蛋白激酶 (Adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK) 信號通路促進環(huán)氧合酶-2 (Cyclooxygenase-2，COX-2) 的表達，從而促進表皮細胞增殖和存活；UVB照射皮膚角質(zhì)細胞增加了SIRT6的表達；皮膚鱗狀細胞癌的臨床分析也發(fā)現(xiàn)SIRT6的表達上調(diào)[53]。除此之外，相對于對照組，SIRT6在慢性淋巴性白血病病人血液中表達較高，且與腫瘤分級相關(guān)[54]。在多藥耐藥性人喉癌細胞中，SIRT6高表達，并與多藥耐藥性基因MDR1和MRP的轉(zhuǎn)錄和表達相關(guān)[55]。

3 總結(jié)與展望

近年來，SIRT6在Sirtuins家族中作用十分突出。作為一個具有多種功能的長壽蛋白，SIRT6在多種疾病中發(fā)揮重要作用，尤其與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。雖然目前的研究發(fā)現(xiàn)SIRT6在不同的腫瘤中發(fā)揮著不同的作用，但是總的來說，SIRT6作為大多數(shù)腫瘤抑制子的功能被廣泛認可。尤其是SIRT6作為抑制糖酵解的重要因子，在逆轉(zhuǎn)腫瘤的沃伯格效應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。但是由于SIRT6功能的多樣化，且調(diào)節(jié)機制復(fù)雜，在某些特定種類的腫瘤中，也有可能扮演著癌基因的功能。如圖1所示，SIRT6作用機制的復(fù)雜性決定了其功能的多樣性，也使得SIRT6在腫瘤中的作用表現(xiàn)出促癌和抑癌的雙重性。

圖1 SIRT6在腫瘤發(fā)生及發(fā)展中的作用機制

當然，SIRT6在腫瘤中的作用機制目前尚缺乏較為深入的研究。首先，SIRT6作用的上下游信號通路調(diào)節(jié)較為復(fù)雜，在何種情況下進行何種信號通路的調(diào)節(jié)是值得進一步研究的方向。另外，SIRT6自身活性具有多樣性，除了去乙?；D(zhuǎn)移酶的活性外，還具有脂肪?；蜛DP糖基化等功能，因此SIRT6自身活性的調(diào)節(jié)也很重要，這也是SIRT6在腫瘤中作用具有差異性的原因所在。除此之外，SIRT6抑制糖酵解，進而逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞沃伯格效應(yīng)，使得腫瘤細胞代謝重編程，從而降低癌細胞惡性。SIRT6在糖代謝上的重要作用也是近年來的研究熱點，但是其機制還尚未十分清晰。最新的研究發(fā)現(xiàn)CyclinD1-CDK4復(fù)合物能夠通過不依賴細胞周期的方式調(diào)節(jié)糖代謝[56]，而具有抑癌作用的CyclinD1結(jié)合蛋白 (CyclinD1-binding protein 1，CCNDBP1) 能夠與SIRT6相互結(jié)合[43]。本實驗室在此研究基礎(chǔ)上進一步深入，發(fā)現(xiàn)SIRT6能夠直接與CyclinD1-CDK4復(fù)合物結(jié)合，調(diào)節(jié)其活性，從而逆轉(zhuǎn)多種腫瘤細胞中的沃伯格效應(yīng) (數(shù)據(jù)尚未發(fā)表)。最后，SIRT6作為藥物靶標，目前尚未發(fā)現(xiàn)或開發(fā)出其特異性的抑制劑和激活劑，雖然也有幾項針對SIRT6進行設(shè)計新藥的相關(guān)研究[52,57]，但其效應(yīng)尚有待進一步評估?？傊琒IRT6在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，是腫瘤臨床診斷和治療中的潛在靶點。

REFERENCES

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Function of SIRT6 in tumor initiation and progression

Zhen Dong1, Qian Lei1, Lichao Liu2, and Hongjuan Cui1

1 College of Biotechnology, State Key Laboratory of Silkworm Genome Biology, Southwest University, Chongqing 400716, China 2 Department of Dermatology, the Third Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050051, Hebei, China

As a member of the sirtuins family, also called Class III histone deacetylases (HDACs), SIRT6 has many catalytic enzyme activities and plays a pivotal role in biological processes including anti-aging, chromatin regulation, transcriptional control, glucose and lipid metabolism, and DNA damage repair. Recently, increasing evidences indicated that SIRT6 was related to initiation and development of tumors, such as hepatic cancer, lung cancer, breast cancer and genital system tumors. However, SIRT6 might play a dual role in tumorigenesis and progression. SIRT6 often acted as a tumor suppressor, but might play an oncogenic role. Based on our current study, we depicted the essential roles of SIRT6 in the initiation and progression of various tumors, and summarized its mode of actions, which might provide clues for cancer therapy.

SIRT6, tumor initiation, tumor development, Warburg effect, histone deacetylases (HDACs)

September 21, 2015; Accepted: November 3, 2015

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Dong Z, Lei Q, Liu LC, et al. Function of SIRT6 in tumor initiation and progression. Chin J Biotech, 2016, 32(7): 870–879.

Supported by: National Natural Science Foundation of China (Nos. 31501100, 81502574).

Corresponding author: Hongjuan Cui. Tel: +86-23-68251713; Fax: +86-23-68251128; E-mail: hongjuan.cui@gmail.com, hcui@swu.edu.cn

國家自然科學(xué)基金 (Nos. 31501100, 81502574) 資助。

網(wǎng)絡(luò)出版時間：2016-01-06 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.1998.Q.20160106.1106.004.html

(本文責編 陳宏宇)