母血細(xì)胞因子與極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒肺損傷臨床研究

徐莉敏，王明歡，鄭樂朋，呂勤，范琦慧，陳赫赫，徐敏娟，華玲玲，韋明劍

母血細(xì)胞因子與極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒肺損傷臨床研究

徐莉敏，王明歡，鄭樂朋，呂勤，范琦慧，陳赫赫，徐敏娟，華玲玲，韋明劍

目的 探討母血及臍血中白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-（TNF-）、干擾素-（IFN-）水平與極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的相關(guān)性。方法 收集極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒68例，根據(jù)胎盤病理活檢結(jié)果分為絨毛膜羊膜炎的極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒組27例、無絨毛膜羊膜炎的極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒組41例；采用ELISA法分別檢測(cè)母血、臍血中IL-6、IL-8、TNF-、IFN-含量，影像學(xué)檢查及需氧時(shí)間判斷支氣管肺發(fā)育不良（BPD）。結(jié)果 有絨毛膜羊膜炎組的BPD發(fā)生率為48.1%，無絨毛膜羊膜炎組的BPD發(fā)生率為22.0%，兩組發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。發(fā)生BPD患兒均無死亡。有絨毛膜羊膜炎組母血和臍血中IL-6、TNF-、IFN-呈正相關(guān)（i=0.766、0.669、0.882，均＜0.05），其中發(fā)生BPD的患兒其母血和臍血中IL-6、TNF-、IFN-也呈正相關(guān)（i=0.764、0.438、0.830，均＜0.05）。而IL-8在有絨毛膜羊膜炎組母血和臍血中均無相關(guān)性（i=0.361，＞0.05）。結(jié)論 母血中細(xì)胞因子TNF-、IFN-、IL-6水平測(cè)定對(duì)早期預(yù)測(cè)宮內(nèi)感染，并評(píng)估極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒的BPD的發(fā)生，有一定的臨床指導(dǎo)意義。

宮內(nèi)感染；白介素-6；白介素-8；腫瘤壞死因子-；干擾素-；支氣管肺發(fā)育不良

支氣管肺發(fā)育不良（BPD）是早產(chǎn)兒最常見的慢性肺部疾病，其發(fā)病率在極低出生體質(zhì)量?jī)汉统统錾w質(zhì)量?jī)褐蟹謩e占10%和40%[1]。BPD導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)，住院費(fèi)用增高，生長(zhǎng)發(fā)育落后及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲滯、兒童期肺部疾病等發(fā)生。近幾年，隨著產(chǎn)前激素、肺泡表面活性物質(zhì)的應(yīng)用，以及更多保護(hù)性呼吸支持策略的采用，更多體質(zhì)量更低、胎齡更小的早產(chǎn)兒被成功救治[2]，然而BPD等肺損傷的發(fā)病率也逐年上升，仍然嚴(yán)重影響著極低早產(chǎn)兒的病死率和遠(yuǎn)期預(yù)后。因此，早期檢測(cè)宮內(nèi)感染相關(guān)因子，早期預(yù)測(cè)，盡早治療，對(duì)BPD患兒加強(qiáng)集束化治療和管理是改善早產(chǎn)兒生存質(zhì)量的關(guān)鍵問題。本文旨在通過對(duì)母親臍血細(xì)胞因子的檢測(cè)，對(duì)極低出生體質(zhì)量?jī)築PD進(jìn)行早期預(yù)測(cè)，加強(qiáng)對(duì)其早期干預(yù)，從而達(dá)到降低極低出生體質(zhì)量圍產(chǎn)病死率和改善預(yù)后的目的?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年3月至2014年3月寧波市婦女兒童醫(yī)院產(chǎn)科分娩的新生兒68例。研究組納入標(biāo)準(zhǔn)：符合極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒（VLBW）診斷（無胎膜早破）；排除有畸形而進(jìn)行流產(chǎn)的VLBW以及母親合并免疫性疾病的早產(chǎn)兒，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)制性脊柱炎、糖尿病和結(jié)節(jié)性硬化等；監(jiān)護(hù)人知情同意。其中男38例，女30例，出生體質(zhì)量1 000～1 499 g，胎齡27+6～34+4周，分娩方式：自然分娩37例，剖宮分娩31例。絨毛膜羊膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)為在絨毛膜或羊膜組織中，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)每高倍視野5～10個(gè)為絨毛膜羊膜炎。根據(jù)2001美國(guó)多家國(guó)立衛(wèi)生研究機(jī)構(gòu)聯(lián)合BPD研究組發(fā)布的BPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[1,3]：患兒持續(xù)呼吸困難，矯正胎齡36周仍需氧療，和胸部影像學(xué)的異常表現(xiàn)。

1.2 方法 所有納入研究者產(chǎn)后均常規(guī)行胎膜、胎盤組織病理檢查，新生兒分娩前抽取孕母靜脈血2 ml及娩出斷臍后抽取臍靜脈血 2 ml檢測(cè)白細(xì)胞介素-6 （IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-（TNF-）、干擾素-（IFN-）水平，3000 r/min離心5min后收集上層血清于－70℃保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清細(xì)胞因子水平，試劑盒由美國(guó)Geniyem公司提供，儀器采用奧地利spectra-I型酶標(biāo)儀，具體操作均按說明書進(jìn)行。

1.2.1 胎膜、胎盤病理 所有孕母分娩后一律及時(shí)行胎膜、胎盤組織病理檢查，根據(jù)有無絨毛膜羊膜炎將研究組分為絨毛膜羊膜炎VLBW（27例）和無絨毛膜羊膜炎VLBW（41例）。兩組性別、胎齡、體質(zhì)量及入院日齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＞0.05），見表1。

表1 兩組一般情況比較

1.2.2 所有患兒出生及出院時(shí)均行胸片檢查，生后28 d或矯正胎齡36周仍需氧療患兒則再進(jìn)行胸片復(fù)查或胸部 CT檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)采用2檢驗(yàn)，兩組變量間的相關(guān)關(guān)系用Pearson相關(guān)分析。＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 有、無絨毛膜羊膜炎組BPD發(fā)生率的比較 有絨毛膜羊膜炎組的BPD發(fā)生率為 48.1%，無絨毛膜羊膜炎組的BPD發(fā)生率為22.0%，兩組發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=5.105，＜0.05）。發(fā)生BPD患兒均無死亡。見表2。

表2 有、無絨毛膜羊膜炎兩組發(fā)生BPD的例數(shù)

2.2 有絨毛膜羊膜炎組母血和臍血中IL-6、TNF-、IFN-呈正相關(guān)（i=0.766、0.669、0.882，均＜0.05），其中發(fā)生BPD的患兒其母血和臍血中 IL-6、TNF-、IFN- 也呈正相關(guān)（i=0.764、0.438、0.830，均＜0.05）。而IL-8在有絨毛膜羊膜炎組母血和臍血中無相關(guān)性（i=0.361，＞0.05）。

3 討論

早產(chǎn)兒占全球活產(chǎn)兒的6%～12%，占新生兒死亡的75%，是全世界圍生期發(fā)病率和病死率的主要原因，30%的早產(chǎn)兒與感染及感染導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放相關(guān)[3-4]。極低出生體質(zhì)量?jī)焊釉斐闪藝诓∷缆实脑龈?。?guó)外多中心大樣本的臨床統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，極低出生體質(zhì)量?jī)海╒LBWI）的病死率為10%[5]，其死亡的主要原因是感染，包括產(chǎn)前感染、產(chǎn)時(shí)感染及出生后感染。胎齡＜28周的早產(chǎn)兒中，超過90%的患兒與宮內(nèi)感染或炎癥相關(guān)，有絨毛膜羊膜炎孕母生產(chǎn)的VLBWI，其患BPD概率明顯升高[6]。Watterberg等觀察到組織學(xué)絨毛膜羊膜炎增加了BPD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[7]。絨毛膜羊膜炎是宮內(nèi)感染/炎癥的主要表現(xiàn)，其發(fā)TNF-、IFN-水平的高低，部分推斷出宮內(nèi)感染和預(yù)測(cè)患兒BPD發(fā)生的概率。本文各組母血和臍血中 IL-8無明顯相關(guān)性，考慮可能與本次實(shí)驗(yàn)中發(fā)生BPD為輕型，尚待更大樣本量進(jìn)一步證實(shí)。

BPD定義最初在1967年由Norway等提出，至今仍然是新生兒科醫(yī)生面臨的棘手問題。盡管BPD是多因素引起的慢性疾病，但小胎齡、低出生體質(zhì)量、產(chǎn)前感染和炎癥反應(yīng)為最主要的原因。在新生兒肺發(fā)育階段，促炎因子和炎癥介質(zhì)、抗炎因子，以及促纖維化和抗纖維化因子失衡在“新型BPD”起了重要作用，并且炎癥反應(yīng)被生后機(jī)械通氣、高氧血癥等進(jìn)一步加重[1,9-10]。絨毛膜羊膜炎和產(chǎn)前炎癥反應(yīng)，是獨(dú)立于胎齡的BPD發(fā)生的危險(xiǎn)因子[11-12]。在患有絨毛膜羊膜炎母親生產(chǎn)嬰兒的臍帶血中測(cè)出促炎因子（如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-）、細(xì)胞因子修飾因子（如P55、P75、IL-1受體拮抗物）、C反應(yīng)蛋白（CRP）的變化，而促炎因子的升高和BPD的發(fā)展有著密切相關(guān)性。國(guó)外對(duì)于超低出生體質(zhì)量?jī)旱拇髽颖九R床研究亦證明，羊水、生后幾小時(shí)嬰兒氣道吸取物和血清中高濃度的IL-1、IL-6、IL-8、IFN-和低濃度IL-17對(duì)于預(yù)測(cè)BPD的發(fā)生有重要價(jià)值[13]。但目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)極低出生體質(zhì)量?jī)耗秆湍氀屑?xì)胞因子的相關(guān)性研究鮮有報(bào)道。

本次研究發(fā)現(xiàn)：有絨毛膜羊膜炎組的母親，所生嬰兒BPD的發(fā)生率明顯高于無絨毛膜羊膜炎組，具有顯著相關(guān)性。有絨毛膜羊膜炎組的母血和臍血中IL-6、TNF-、IFN-有相關(guān)性，BPD患兒的母血和臍血中IL-6、TNF-、IFN-亦有相關(guān)性，由此推斷，可從母血中IL-6、iatr,2012,224(4):276-281.

目前我國(guó)早產(chǎn)兒出生率為 8.1%～10%，早產(chǎn)導(dǎo)致的肺損傷等后遺癥引起圍產(chǎn)醫(yī)護(hù)人員的廣泛重視。BPD患兒在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房的住院時(shí)間延長(zhǎng)，并且容易發(fā)生其他并發(fā)癥，例如長(zhǎng)時(shí)間機(jī)械通氣導(dǎo)致的氣管損失，肺動(dòng)脈高壓和反應(yīng)性氣道疾病。本次臨床研究發(fā)現(xiàn)，母血炎癥因子水平對(duì)監(jiān)測(cè)宮內(nèi)感染、預(yù)測(cè)VLBWI 的BPD發(fā)生有非常大的指導(dǎo)意義，但仍需多中心大樣本的進(jìn)一步驗(yàn)證。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2016.01.049

R722.6

A

1671-0800(2016)01-0093-03

2015-12-07（本文編輯：姜曉慶）

315012寧波，寧波市婦女兒童醫(yī)院

徐莉敏，Email：xuliminbaby@163.com