不可切除肝門膽管癌的光動力學(xué)治療現(xiàn)狀

李志原　李小祺　崔培元

·綜 述·

不可切除肝門膽管癌的光動力學(xué)治療現(xiàn)狀

李志原李小祺崔培元

肝門膽管癌是一種少見的起源于膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤。目前肝門膽管癌的主要治療方式為：手術(shù)切除、放療、化療、光動力療法（photodynamic therapy，PDT）。根治性手術(shù)切除是目前可能治愈肝門膽管癌并最大限度延長生存期的唯一方法，然而超過一半的患者在確診時已屬腫瘤晚期而喪失手術(shù)機會。放療和化療能否延長患者生存期仍缺少可靠大數(shù)據(jù)研究的支持。多數(shù)無法行手術(shù)治療的患者為解除膽道梗阻只能行膽道支架置入術(shù)，但無法延長生存期。PDT是新興的一種可以治療多種惡性腫瘤的方法，已有多項臨床研究表明其具有局部消融腫瘤的能力。因此，PDT在治療不可切除肝門膽管癌有著廣闊的應(yīng)用前景。

肝門膽管癌光動力療法光敏劑支架植入術(shù)生存期

膽管癌是由膽管上皮細(xì)胞惡變而形成的一類惡性程度較高的原發(fā)性惡性腫瘤，根據(jù)其發(fā)生部位常分為肝內(nèi)膽管癌和肝外膽管癌，肝外膽管癌又進一步分為肝門膽管癌和遠(yuǎn)端膽管癌。肝門膽管癌是指累及膽囊管開口以上1/3的肝外膽管癌，常累及左右肝管匯合處和一側(cè)或雙側(cè)肝管，約占膽管癌的60%～70%［1］，預(yù)后較差，確診的患者5年生存率低于10%［2］。切緣陰性的根治性手術(shù)是目前可能治愈肝門膽管癌的唯一方法，5年生存率可達27%～45%［3］，但由于腫瘤常沿膽管向肝內(nèi)侵犯且常侵犯肝動脈或門靜脈而導(dǎo)致無法行根治性手術(shù)治療。由于肝門膽管癌解剖位置的特殊性，其起病較隱匿，患者常在出現(xiàn)膽道梗阻癥狀（如進行性加重黃疸、陶土色大便、尿色加深、皮膚瘙癢等［4］）后就診，此時腫瘤常已發(fā)展至晚期，僅有20%～30%的患者在確診時有行手術(shù)切除的機會［5］，可行手術(shù)治療的患者中也僅有60%～78%可達到R0切除，且術(shù)后復(fù)發(fā)率可達50%～70%［6］。減緩腫瘤發(fā)展、延長患者生存期的傳統(tǒng)方法有放療和化療，但對于放療能否延長患者的生存期目前尚無統(tǒng)一定論，肝門膽管癌對于吉西他濱聯(lián)合鉑類的系統(tǒng)化療敏感性不高，故患者的生存期也無太大提升［7］。為解除膽道梗阻，膽道支架可以實現(xiàn)膽道解壓從而改善患者生存質(zhì)量，但是不能延長患者的生存期［8］。現(xiàn)有的臨床常規(guī)姑息性治療手段很難達到提升晚期肝門膽管癌患者生存質(zhì)量及延長生存時間的要求。光動力療法（photodynamic therapy，PDT）作為新型的技術(shù)已廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療中，已有多項研究表明PDT通過選擇性腫瘤消融和異常的膽管上皮細(xì)胞治療不可手術(shù)切除的膽管癌，既可解決膽管阻塞又可減慢腫瘤生長，達到提高生存質(zhì)量和延長患者生存期的目的。

1　PDT原理

PDT主要組成部分包括光敏劑和特定波長的光照射。其基本原理是：光敏劑經(jīng)靜脈注射入體內(nèi)后能夠相對特異性的集聚在發(fā)育異常細(xì)胞或惡性腫瘤細(xì)胞中，被特定波長的光照激活后產(chǎn)生一系列光動力學(xué)反應(yīng)從而殺傷腫瘤細(xì)胞［9］。

PDT殺傷腫瘤細(xì)胞主要通過3個途徑：1）PDT介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或壞死：被激光激活后的光敏劑發(fā)生光動力學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生單線態(tài)氧或氧自由基來破壞腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜和線粒體從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或壞死［10］；2）PDT的抗血管效應(yīng)：PDT通過破壞腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞活性物質(zhì)釋放導(dǎo)致血小板聚集、白細(xì)胞黏附、血流速度減慢、血管收縮，供應(yīng)腫瘤的微血管形成血栓和血容量降低，致使腫瘤細(xì)胞因缺乏氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)而死亡［11］；3）PDT介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)：行PDT后腫瘤組織因局部嚴(yán)重炎癥反應(yīng)使中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞大量聚集，大量炎性細(xì)胞因子（如白介素IL-2，IL-1b）和腫瘤壞死因子（TNF）釋放從而增強宿主的免疫系統(tǒng)，這對于控制腫瘤的進展和增強次級細(xì)胞毒性反應(yīng)有著重要作用［12］。

2　PDT的光敏劑及光源

2.1光敏劑

用于治療膽管癌的光敏劑主要包括3類：外源性血卟啉衍生物（photofrin）、內(nèi)源性血卟啉衍生物氨基乙酰丙酸前體（Gliolan）和四間羥基苯基二氫卟酚（Foscan）［13］。

最常用于光治療人類膽管癌的光敏劑是photofrin。首先通過外周靜脈注射劑量為2 mg/Kg的photofrin，因其靜脈給藥2 d后在腫瘤組織中的藥物濃度達到頂峰，所以在注射48 h后將患者暴露于波長630 nm，能量180 j/cm2的光照下以激活光敏劑，photofrin對腫瘤的殺傷深度可達4～6 mm。用photofrin作為光敏劑可以在45 d內(nèi)再次注射行PDT。其主要的不良反應(yīng)為輕微皮膚過敏反應(yīng)，如皮膚出現(xiàn)斑疹、腫脹或灼熱感，如果患者沒有采取嚴(yán)格的避光措施可能會出現(xiàn)皮膚水皰、褪色或皮膚脆性增加等并發(fā)癥，所以患者在行PDT后需在室內(nèi)嚴(yán)格避光3～4 d，隨后可以根據(jù)患者情況謹(jǐn)慎接觸日光照射，但仍需避免強日光照射超過4～6 d［14］。

Gliolan是一種內(nèi)源性光敏劑原卟啉IX的前體物質(zhì)，它作為第二代光敏劑的優(yōu)點是可口服給藥且光毒性相對較小，用藥后僅需避光1～2 d，但由于其對腫瘤組織的穿透能力只達到2 mm，故并不推薦用于治療膽管癌［15］。

Foscan是一種新型的能夠有效殺傷膽管癌細(xì)胞的光敏劑，其用法是靜脈注射0.15 mg/kg Foscan 72 h，再使用652 nm非熱能光照射。Foscan對腫瘤組織穿透能力較強且對光激發(fā)的敏感度也較高，因此對腫瘤殺傷效果較血卟啉衍生物更佳但需嚴(yán)密控制藥物劑量與光照量。該類光敏劑的不良反應(yīng)主要有注射點或腫瘤殺傷部位疼痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐等［16］。

2.2光源及激光腔內(nèi)照射

臨床上治療膽管癌的PDT激光光源一般是氬離子染料激光和二極管激光。氬離子染料激光的波長為630 nm，可適用激發(fā)多種光敏劑，但激光器體積過大且價格較為昂貴。半導(dǎo)體激光是一種便攜且可調(diào)節(jié)波長的激光，其波長一般為630～980 nm，較適合于適配一些新的吸收較長波長的光敏劑，這種激光穿透組織能力較強，能夠破壞更深層次的病變組織。PDT治療膽管癌行光照射首先需在經(jīng)皮膽道引流或內(nèi)鏡逆行膽道引流途徑下放置支撐管，光導(dǎo)纖維通過導(dǎo)絲被插入到膽道支撐管中，在透視下將使用不透射線標(biāo)記物標(biāo)記過的光纖發(fā)光頭部放置在腫瘤狹窄處，確保光纖的發(fā)光范圍可覆蓋整個腫瘤長度后給以相應(yīng)能量和波長的激光照射腫瘤部位。行PDT后需放置10F或11.5F的塑料膽道支架以確保膽道引流通暢。通過金屬支架行PDT亦是可行，但由于金屬成分可能導(dǎo)致陰影效果和光照吸收，所以在金屬支架協(xié)同PDT治療時需調(diào)節(jié)PDT光照劑量以抵消減少的透光率［17］。

3　PDT在不可切除肝門膽管癌中的臨床應(yīng)用

目前已有多項臨床研究表明PDT聯(lián)合膽道引流在不可切除肝門部膽管癌的治療中取得了滿意的療效。Shim等［18］使用膽管內(nèi)超聲觀測腫瘤厚度來評測PDT治療晚期肝門膽管癌的療效，該項研究納入24例經(jīng)PTCD途徑行PDT的晚期肝門膽管癌患者，治療3個月后，腫瘤的平均厚度由（8.7±3.7）mm降低至（5.8±2.0）mm（P＜0.01），中位生存時間為（558.0± 178.8）d。顯示PDT是一種安全有效的治療晚期肝門膽管癌的方法，既能提高患者生存質(zhì)量又能通過局部腫瘤消融延長患者的生存時間。

Cheon等［19］進行的一項回顧性研究對比晚期肝門膽管癌行PDT和單獨行膽道支架的長期生存結(jié)果分析了232例晚期肝門膽管癌的患者，兩組中位生存期為PDT組9.8個月、支架組7.3個月（P=0.029），兩組患者1、2、3年生存率分別為：39.4%vs.26.6%、13.9%vs.9.4%、4.1%vs.0。該研究顯示PDT組支架開放時間比單純支架組長（215 d vs.181 d），原因是PDT破壞腫瘤和新生毛細(xì)血管以遏制腫瘤的增長從而延緩支架堵塞。研究還通過腔內(nèi)超聲評估PDT效果發(fā)現(xiàn)，行PDT后3個月腫瘤平均厚度較前明顯降低，然而4個月后腫瘤厚度會繼續(xù)生長，因此建議患者每3個月重復(fù)PDT治療。

Wiedmann等［20］一項前瞻性研究分析術(shù)前行PDT的作用。該項研究對象為7例Bismuth分型為Ⅲ型或Ⅳ型晚期肝門膽管癌患者，這些患者在行PDT前評估為無法行手術(shù)治療，行PDT后7例患者均可行有效的切除手術(shù)，83%的患者1年內(nèi)腫瘤未復(fù)發(fā)，總體5年生存率達71%，在行PDT治療過程中除了1例患者出現(xiàn)輕微光中毒外其余患者均未出現(xiàn)其他不良反應(yīng)。

Shimizu等［21］研究認(rèn)為PDT對腫瘤組織的殺傷深度相對較淺，因此可用于膽管癌手術(shù)后腫瘤沿膽管表面復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的治療，該研究報道1例72歲男性膽管癌患者在行胰十二指腸切除術(shù)+肝門膽管成型+膽腸內(nèi)引流手術(shù)治療4年后膽腸吻合口腫瘤復(fù)發(fā)，因患者無法耐受手術(shù)遂予以PDT，1周后查內(nèi)鏡見吻合口處腫瘤結(jié)節(jié)消失伴吻合口組織輕度腐蝕，1個月后復(fù)查內(nèi)鏡見吻合口處輕度瘢痕樣狹窄改變，取病理活檢無腫瘤殘余，逆行膽道造影未見膽道狹窄。

Witzigmann等［22］一項大樣本回顧性研究中分析184例肝門膽管癌的患者分別接受PDT與姑息手術(shù)（R1/R2切除），兩組患者的中位生存期結(jié)果為PDT組360 d、姑息手術(shù)組366 d。盡管PDT組患者的腫瘤進展程度（腫瘤分期、Bismuth分型）比手術(shù)組要高，但是中位生存期卻無明顯差別。這表明在對于晚期無法行根治性手術(shù)的肝門膽管癌的患者行姑息性手術(shù)相較于PDT并不具有生存優(yōu)勢，同時研究也表明R0切除可獲得最長生存期（中位生存期684 d，P＜0.05）。

PDT可聯(lián)合放化療加強治療效果，Mi等［23］對161例肝門膽管癌患者進行研究，將患者分為A、B兩組，A組（16例）接受PDT聯(lián)合系統(tǒng)化療（吉西他濱聯(lián)合或不聯(lián)合鉑類），B組（58例）單純行PDT治療。通過比較兩組患者中位生存期（17.9個月vs.11.1個月）和1、2、3年生存率（93%vs.40%，16%vs.17%，0 vs.3%）后得出1年生存率A組＞B組，2、3年生存率對比無顯著性差異。PDT聯(lián)合系統(tǒng)化療可能引起協(xié)同效應(yīng)以提高患者生存質(zhì)量并延長患者生存期。對行PDT的患者分析表明，行多次PDT的患者生存期比行單次PDT長（12.2個月vs.8.7個月，P=0.048）。但由于多次行PDT可引起腫瘤組織的壞死以及膽道支架的置入相關(guān)并發(fā)癥，致PDT后患者膽管炎的發(fā)生率相對較高，這可能會影響患者系統(tǒng)靜脈化療進程，近期出現(xiàn)一種新型口服氟嘧啶藥物S-1被證實可用于膽管癌的化療。Park等［24］一項隨機對照試驗將43例不可切除肝門膽管癌患者分為A、B兩組，A組（21例）行PDT聯(lián)合口服S-1治療，B組（22例）單獨行PDT。比較兩組患者1年生存率（76.2%vs.32%，P=0.003）及中位生存期（17個月vs.8個月，P=0.005），PDT聯(lián)合口服氟嘧啶類藥物S-1用藥方式更為簡易并能顯著提高患者生存率，同時延長患者的生存期。

4　PDT的不良反應(yīng)及缺陷

PDT治療的并發(fā)癥較少，與PDT關(guān)系最密切的是皮膚光過敏，其主要原因為光敏劑雖趨向于聚集在腫瘤組織中，但皮膚等正常組織中仍有少量殘留，且由于光敏劑的種類不同避光時間也不盡相同，正常組織中殘留的少量光敏劑在接觸光照后可能會出現(xiàn)較為溫和的光過敏反應(yīng)，只有在未按標(biāo)準(zhǔn)劑量治療或避光不當(dāng)?shù)那闆r下可能會出現(xiàn)如水皰、皮膚褪色和易脆性增加、頭發(fā)過速生長等較嚴(yán)重的不良反應(yīng)［25］。PDT的最大缺陷是其腫瘤殺傷深度較淺，晚期膽管腫瘤惡性程度較高，多數(shù)患者就診時腫瘤侵犯深度已達7～9 mm，而目前最常用的光敏劑photofrin殺傷腫瘤的深度只有4～6 mm，為達到PDT最佳治療效果，臨床迫切需要穿透力更強、腫瘤殺傷力更大的光敏劑及光源。

5　總結(jié)和展望

膽管癌總體起病隱匿且預(yù)后較差，多數(shù)患者確診時已屬晚期而喪失根治性手術(shù)的機會，不可切除的膽管癌患者生存期極為短暫且生存質(zhì)量較低。PDT作為一種新興的治療膽管腫瘤的新輔助姑息療法，它的主要優(yōu)點是可以抑制腫瘤生長、延長生存時間、降低黃疸、改善生存質(zhì)量，同時其并發(fā)癥發(fā)生率較低，患者耐受性較好，對機體損害較小，可重復(fù)應(yīng)用又不失療效。雖然目前對于PDT治療的機制和方法還需要進一步研究，但是已有大量的臨床及基礎(chǔ)實驗研究表明其治療的積極作用。Prasad等［26］研究提示在患者確診膽管癌后1個月內(nèi)行PDT可取得最佳療效，確診后拖延時間越長則生存率越低。故PDT應(yīng)可作為不可切除肝門膽管癌的一線姑息治療。目前已有多項研究表明PDT聯(lián)合化療、放療或聲動力治療在腫瘤的臨床治療中展現(xiàn)出極大的應(yīng)用前景，隨著新一代不良反應(yīng)更低、療效更好的光敏劑的研發(fā)，更為先進的激光技術(shù)應(yīng)用及靶向PDT治療的進一步發(fā)展，PDT將在腫瘤臨床治療中發(fā)揮更為強大的作用。

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（2016-05-04收稿）

（2016-08-07修回）

（編輯：武斌校對：鄭莉）

李志原專業(yè)方向為普通外科臨床研究。

E-mail：1102526725@qq.com

Current status of photodynamic therapy for unresectable hilar cholangiocarcinoma

Zhiyuan LI，Xiaoqi LI，Peiyuan CUI

Correspondence to:Peiyuan CUI；E-mail:cpy666@126.com

Department of Hepatobiliary Surgery，the First Affiliated Hospital，Bengbu Medical College，Bengbu 233000，China

Hilar cholangiocarcinoma is a rare biliary malignant tumor derived from the biliary epithelial cell.The primary current treatments for hilar cholangiocarcinoma include surgery and chemotherapy，as well as radiation and photodynamic therapies（PDT）.A complete resection with negative margins is the only treatment with the potential for cure and the only way to maximize survival.However，over half of the patients in the advanced stage of hilar cholangiocarcinoma lost the chance for surgery.Radiotherapy and chemotherapy can prolong patient survival；however，these lack reliable data.Most patients who cannot be treated surgically undergo biliary stenting to relieve the biliary obstruction.The PDT is a new method to treat various malignant tumors.Several clinical studies have shown its local tumor ablation capability.Thus，PDT has broad application prospects in the treatment of unresectable hilar cholangiocarcinoma.

hilar cholangiocarcinoma，photodynamic therapy，photosensitizer，endoprostheses，survival

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.16.517

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院肝膽外科（安徽省蚌埠市233000）

崔培元cpy666@126.com