3-O-乙酰基-1,6-脫水-2-疊氮基-2-脫氧-4-O-氟甲基-β-D-吡喃葡萄糖的合成與表征

葉　輝，谷應(yīng)麗

(黃岡師范學(xué)院 化工學(xué)院，湖北 黃州 438000)

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3-O-乙?；?1,6-脫水-2-疊氮基-2-脫氧-4-O-氟甲基-β-D-吡喃葡萄糖的合成與表征

葉輝，谷應(yīng)麗

(黃岡師范學(xué)院 化工學(xué)院，湖北 黃州 438000)

以3-O-乙?；?1,6-脫水-2-疊氮基-2-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖為原料，通過pummerer重排反應(yīng)、氟化反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物3-O-乙?；?1,6-脫水-2-疊氮基-2-脫氧-4-O-氟甲基-β-D-吡喃葡萄糖。采用核磁共振譜(1H、13C、DEPT135、19FNMR)對目標(biāo)化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征，確證了結(jié)構(gòu)，為后續(xù)合成更復(fù)雜的糖類氟化物提供了基礎(chǔ)。

葡萄糖；pummerer重排；合成；表征

近年來，含氟有機化合物的研究取得了巨大的成功?；诜奶厥庑?yīng)，在有機化合物分子設(shè)計過程中，氟的引入已成為重要的考慮因素。在含氟糖化合物中，由于氟對糖的分子結(jié)構(gòu)的影響，從而改變了整個化合物的性質(zhì)，表現(xiàn)在對酶的作用、對抗體的結(jié)合能力的不同。含氟糖化合物的化學(xué)生物學(xué)特性已使它們成為抗腫瘤、抗病毒的重要藥物[1-2]。隨著對含氟糖化合物的深入研究，針對糖化合物進(jìn)行溫和、高效的氟化反應(yīng)就顯得非常有必要。本文設(shè)計合成了一種新型的含氟化合物——3-O-乙?；?1,6-脫水-2-疊氮基-2-脫氧-4-O-氟甲基-β-D-吡喃葡萄糖，并對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征，具體的合成路線[3-8]見圖1。

圖1　3-O-乙酰基-1,6-脫水-2-疊氮基-2-脫氧-4-O-氟甲基-β-D-吡喃葡萄糖的合成路線

1　實驗部分

1.1試劑與儀器

儀器：Bruker 400 MHz型核磁共振儀；SHZ-Ⅲ型循環(huán)水式真空泵(上海榮生化學(xué)儀器廠；恒溫加熱磁力攪拌器；AL-206型電子天平(上海，梅特勒-拖利多公司)、DZF-602 型真空干燥箱(上海精宏實驗設(shè)備有限公司)、磁力攪拌器、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、氮氣保護裝置。

試劑：所有試劑均為市售，試劑純度均為分析純。二氯甲烷經(jīng)4A分子篩干燥備用。

1.2化合物1的合成

將化合物3-O-乙?；?1,6-脫水-2-疊氮基-2-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖(200 mg, 0.87 mmol)溶于二甲亞砜(5 mL)，加入乙酸酐(2.5 mL)和冰醋酸(5 mL)，室溫下攪拌4天。TLC監(jiān)測原料反應(yīng)完全后，冰水浴下逐滴加入加入NaOH溶液(5 M, 12 mL)，加入乙酸乙酯(20 mL)，用飽和碳酸氫鈉溶液(3×20 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮后，所得粗品用硅膠柱層析純化(石油醚∶乙酸乙酯=10∶1→5∶1)得到淡黃色固體1(130 mg, 52.0%)。

1.3化合物2的合成

將化合物1(130 mg, 0.45 mmol)溶于無水二氯甲烷(2 mL)，加入4A分子篩(200 mg)和N-碘代丁二酰亞胺(152 mg, 0.67 mmol)，氮氣保護，冷卻至0℃，加入二乙氨基三氟化硫(89 μL, 0.67 mmol)，繼續(xù)在0℃下攪拌1 h。TLC監(jiān)測原料反應(yīng)完全后，加入飽和碳酸氫鈉溶液(5 mL)，劇烈攪拌5 min。加入二氯甲烷(20 mL)，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(20 mL)，有機相用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮后，所得粗品用硅膠柱層析純化(石油醚∶乙酸乙酯=10∶1→5∶1)得到淡黃色固體2(80 mg, 68.0%)，即目標(biāo)產(chǎn)物。

2　結(jié)果與討論

2.11HNMR譜圖

圖2為目標(biāo)產(chǎn)物(化合物2)在CDCl3中的1HNMR圖譜。氟甲基上氫原子的化學(xué)位移為5.52，這是由于氟原子和氧原子的吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)共同作用導(dǎo)致的；糖環(huán)上1位氫的化學(xué)位移為5.38，3位氫的化學(xué)位移為4.96，5位氫的化學(xué)位移為4.71，6位氫的化學(xué)位移分別為4.03、3.82，4位氫的化學(xué)位移為3.65，2位氫的化學(xué)位移為3.26；乙?；?Ac)中氫原子的化學(xué)位移為2.13。每種氫對應(yīng)的積分面積與結(jié)構(gòu)相符，化合物1和化合物2具體1HNMR數(shù)據(jù)及核磁信號歸屬情況見表1。

圖2　3-O-乙酰基-1,6-脫水-2-疊氮基-2-脫氧-4-O-氟甲基-β-D-吡喃葡萄糖的1HNMR圖譜

compd.1HNMR(400MHz,CDCl3),δcompd.15.50(s,1H,H-1),4.92(s,1H,H-3),4.87(d,1H,J=12.0Hz,-SCH2-),4.82(d,1H,J=12.0Hz,-SCH2-),4.61(d,1H,J=5.6Hz,H-5),4.05(d,1H,J=7.6Hz,H-6a),3.81(d,1H,J1=6.0Hz,J2=7.2Hz,H-6b),3.70(s,1H,H-4),3.24(s,1H,H-2),2.19(s,3H,-SCH3),2.12(s,3H,Ac)compd.25.54～5.51(m,2H,FCH2-),5.38(s,1H,J1=2.8Hz,J2=6.0Hz,H-1),4.96(t,1H,J=1.2Hz,H-3),4.71(d,1H,J=5.6Hz,H-5),4.03(d,1H,J=8.0Hz,H-6a),3.82(d,1H,J1=6.0Hz,J2=7.6Hz,H-6b),3.65(s,1H,H-4),3.26(s,1H,H-2),2.13(s,3H,Ac)

2.213CNMR圖譜、DEPT135譜圖和19FNMR圖譜

圖3為目標(biāo)產(chǎn)物在CDCl3中的13CNMR圖譜和DEPT135譜圖。從DEPT135圖譜[9]可知，103.6、101.5和65.1等三處共振信號的出峰方向與其它位移剛好相反，表明這三個共振信號代表結(jié)構(gòu)式中亞甲基的共振信號，分別表示氟甲基和糖環(huán)6位碳的化學(xué)位移。從13CNMR圖譜可知，乙?；蟽蓚€碳原子的化學(xué)位移分別在169.6和21.1處出現(xiàn)共振信號；糖環(huán)1位碳原子的化學(xué)位移在100.2處出現(xiàn)共振信號，其它碳原子化學(xué)位移在75.5～59.1之間出現(xiàn)共振信號，分別對應(yīng)于糖環(huán)上除1位碳以外的5個碳原子。

圖4為目標(biāo)產(chǎn)物在CDCl3中的19FNMR圖譜。結(jié)構(gòu)式中氟原子的化學(xué)位移為-150.9,與氟乙烷的化學(xué)位移-213相比，目標(biāo)化合物的化學(xué)位移移向高場，這是由于氟甲基另一端的氧原子相對甲基具有更強的吸電子作用使F的電子云密度減小導(dǎo)致的。

圖4　3-O-乙酰基-1,6-脫水-2-疊氮基-2-脫氧-4-O-氟甲基-β-D-吡喃葡萄糖的19FNMR圖譜

通過核磁共振譜(1H、13C、DEPT135、19FNMR)對3-O-乙酰基-1,6-脫水-2-疊氮基-2-脫氧-4-O-氟甲基-β-D-吡喃葡萄糖的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征，結(jié)果表明，能夠確證該化合物的結(jié)構(gòu)與結(jié)構(gòu)式相符。

本文以簡單易得的3-O-乙?；?1,6-脫水-2-疊氮基-2-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖為原料，通過pummerer重排反應(yīng)、氟化反應(yīng)，合成了目標(biāo)化合物3-O-乙?；?1,6-脫水-2-疊氮基-2-脫氧-4-O-氟甲基-β-D-吡喃葡萄糖。采用核磁共振譜(1H、13C、DEPT135、19FNMR)對目標(biāo)化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征，確證了結(jié)構(gòu)，為后續(xù)合成更復(fù)雜的糖類氟化物奠定了基礎(chǔ)。

[1]盧麗麗, 肖敏, 趙晗, 等. 1-氟代糖在化學(xué)-酶法合成糖類中的應(yīng)用[J]. 有機化學(xué), 2006, 26(12): 1631-1639.

[2]盧麗麗, 肖敏, 趙晗, 等. 氟代糖在糖苷酶研究中的應(yīng)用[J]. 生物工程學(xué)報, 2006, 22(3): 351-360.

[3]Anjali R S, Coward J K. α∶β Selectivity in the synthesis of 3-substituted, 4-methyl umbelliferone glycosides of N-acetyl glucosamine and chitobiose[J]. Tetrahedron: Asymmetry, 2005, 16: 411-424.

[4]Izumi M, Tsuruta O, Harayama S,etal. Synthesis of 5-Thio-l-fucose-Containing Disaccharides, as Sequence-Specific Inhibitors, and 2'-Fucosyllactose, as a Substrate of α-l-Fucosidases[J]. J Org Chem, 1997, 62: 992-998.

[5]Coodée J D, Stubba B, Schiattarella M,etal. A modular strategy toward the synthesis of heparin-like oligosaccharides using monomeric building blocks in a sequential glycosylation strategy[J]. J Am Chem Soc, 2005, 127: 3767-3773.

[6]Kirsch P(原著)；朱士正，吳永明(譯). 當(dāng)代有機氟化學(xué)——合成、反應(yīng)、應(yīng)用、實驗[M]. 上海：華東理工大學(xué)出版社，2006: 61.

[7]Munro T A, Duncan K K, Xu W,etal. Standard protecting groups create potent and selective κ opioids: Salvinorin B alkoxymethyl ethers[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2008, 16: 1279-1286.

[8]Iimura S, Uoto K, Ohsuki S,etal. Orally active docetaxel analogue: synthesis of 10-deoxy-10-C-morpholinoethyl docetaxel analogues[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001, 11: 407-410.

[9]寧永成.有機化合物結(jié)構(gòu)鑒定與有機波譜學(xué)[M]. 北京：科學(xué)出版社，2000: 187-190, 171-174.

責(zé)任編輯王菊平

Synthesis and characterization of 3-O-acetyl-1,6-anhydro-2-azido-2-deoxy-4-O-fluoridemethyl-β-D-glucopyranose

YE Hui, GU Ying-li

(College of Chemical Engineering, Huanggang Normal University, Huangzhou 438000, Hubei, China)

With 3-O-acetyl-1, 6-anhydro-2-azido-2-deoxy-β-D-glucopyranose as a raw material and through pummerer rearrangement and fluoridation reaction, the title compound 3-O-acetyl-1, 6-anhydro-2-azido-2-deoxy-4-O-fluoridemethyl-β-D-glucopyranose was synthesized. The structure of the title compound was characterized and confirmed by NMR (1H,13C, DEPT135 and19FNMR). It provided a foundation for the follow-up synthesis of more complex carbohydrate fluoride.

glucopyranose; pummerer rearrangement; synthesis; characterization

O629.1

A

1003-8078(2016)03-0034-04

2016-05-12

10.3969/j.issn.1003-8078.2016.03.09

葉輝，男，湖北黃岡人，講師，博士，主要研究方向為糖藥物化學(xué)。

黃岡師范學(xué)院青年科研基金(2015019103)。