多奈哌齊服藥時(shí)間對阿爾茨海默病患者睡眠質(zhì)量的影響

焦 燕 李宗國包廣亮

中國.山東棗莊礦業(yè)集團(tuán)東郊醫(yī)院精神科（山東棗莊） 277119 △通訊作者 E-mail：lijiaoyuzhe@163.com

·論 著·（精神衛(wèi)生）

多奈哌齊服藥時(shí)間對阿爾茨海默病患者睡眠質(zhì)量的影響

焦 燕 李宗國△包廣亮

中國.山東棗莊礦業(yè)集團(tuán)東郊醫(yī)院精神科（山東棗莊） 277119 △通訊作者 E-mail：lijiaoyuzhe@163.com

目的：觀察多奈哌齊不同服藥時(shí)間對阿爾茨海默病患者睡眠質(zhì)量的影響，為該藥的臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)。方法：將2013年4月至2015年6月于我院就診的150例伴有睡眠障礙的阿爾茨海默病患者作為研究對象，隨機(jī)分為3組，每組各50例，A組服用加蘭他敏，B組晚間服多奈哌齊，C組早晨服多奈哌齊。治療8周后檢測匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）、Epworth日間嗜睡量表指數(shù)。結(jié)果：經(jīng)過治療后，C組PSQI指數(shù)與A組、B組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=12.14，32.50；P＜0.05）；C組Epworth指數(shù)與A組、B組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.59，16.22；P＜0.05），B組治療前后PSQI指數(shù)、Epworth指數(shù)無差異（t=0.14，0.47；P＞0.05）。結(jié)論：在早晨服用多奈哌齊可以更好改善阿爾茨海默病患者的睡眠狀態(tài)。

多奈哌齊；阿爾茨海默??；睡眠質(zhì)量；服藥時(shí)間

阿爾茨海默?。ˋD）是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，俗稱老年癡呆，占所有癡呆的50%～70%，在中國的年發(fā)病率為6.25‰，流行病學(xué)調(diào)查顯示，2010年我國的阿爾茨海默病患者已達(dá)569萬人，我國的阿爾茨海默病人數(shù)已如中國的人口數(shù)一樣躍居世界第一位［1］。該病發(fā)病率女性略高于男性，55歲以上的老年人中，隨年齡增加，AD的患病率逐漸增加［2］。阿爾茨海默病由于其高于腦卒中、心血管疾病的致殘率和高死亡率，加重了家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)［3-5］。該病最主要的癥狀之一是睡眠障礙，發(fā)生率達(dá)24.5%～40%，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，加速癡呆進(jìn)展。

阿爾茨海默病患者腦部乙酰膽堿明顯缺乏，作為第二代高選擇性的膽堿酯酶抑制劑，多奈哌齊能夠可逆性抑制乙酰膽堿酯酶所引起的乙酰膽堿水解而提高受體部位的乙酰膽堿含量。因此，多奈哌齊已成為阿爾茨海默病治療主要藥物。

目前臨床治療伴有睡眠障礙的阿爾茨海默病采用早晨口服多奈哌齊或1日4次口服加蘭他敏，但關(guān)于多奈哌齊服用時(shí)間與睡眠質(zhì)量之間關(guān)系的隨機(jī)對照研究，尚未進(jìn)行，因此進(jìn)行了研究。

1　對象與方法

1.1對象

選取2013年4月至2015年6月期間于我院就診住院的150例伴有睡眠障礙的阿爾茨海默病患者作為研究對象，隨機(jī)分為3組，A、B、C每組各50例。平均年齡：A組（70.06±7.17）歲，B組（71.72± 6.25）歲，C組（70.84±7.41）歲；性別：A組女性34人（68%），男性16人（32%），B組女性35人（70%），男性15人（30%），C組女性32人（64%），男性18人（36%）；PSQI分：A組（18.88±2.58），B組（19.10±2.35），C組（19.14±2.41）；Epworth：A組（11.84±2.42），B組（11.32±2.40），C組（11.94± 2.49）。

3組患者在性別、年齡、治療前PSQI指數(shù)、Epworth指數(shù)上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可以進(jìn)行比較。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2011年美國國立老化研究所（National Instituteof Aging，NIA）和阿爾茨海默病協(xié)會(huì)（Alzheimer's Association，AA）共同修訂的AD癡呆的核心診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；②排除其他可能引起睡眠障礙疾病的患者，如夜尿癥、哮喘、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）等；③排除與研究相關(guān)藥物過敏患者；④排除有嚴(yán)重心、腦、肺、腎疾病患者；⑤排除影響量表調(diào)查填寫患者；⑥患者知情同意。

1.2方法

治療方法：患者入組前停用原阿爾茨海默病治療藥物，3組均給予改善生活方式（包括控制煙酒攝入，減少夜間噪音，改善睡眠環(huán)境，適量運(yùn)動(dòng)）及心理疏導(dǎo)。A組采用口服加蘭他敏（慧敏氫溴酸加蘭他敏片，常山生化藥業(yè)（江蘇）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20040113），1次5mg，1日4次；3天后改為1次10mg，1日4次。B組按照臨床使用經(jīng)驗(yàn)睡前服用多奈哌齊（安理申鹽酸多奈哌齊片，衛(wèi)材藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20050978），初始治療用量1日1次，1次5mg，晚上睡前口服。C組早晨服用多奈哌齊（藥品來源同B組）初始治療用量1日1次，1次5mg，早晨口服。療程均為8周，治療結(jié)束時(shí)進(jìn)行PSQI、Epworth評(píng)分，并與治療前相比。

測量指數(shù)：PSQI指數(shù)是由Buysse博士等編制，用于評(píng)價(jià)睡眠障礙以及精神障礙患者或一般健康人睡眠質(zhì)量。問卷由19個(gè)自測題目和5個(gè)他評(píng)題目組成，其中自測題目的第19題和他評(píng)題目不參與計(jì)分。總分為0～21分，得分越高，睡眠質(zhì)量越差。

Epworth日間嗜睡量表，由MW Johns編制用來評(píng)定白天過度瞌睡狀態(tài)。嗜睡可以通過Epworth嗜睡量表作出半客觀的評(píng)定。日間思睡是AD患者睡眠障礙的主要表現(xiàn)形式之一，通過嗜睡程度與夜間睡眠質(zhì)量的關(guān)系。PSQI評(píng)分以7分為臨界，PSQI≥7為睡眠障礙，Epworth評(píng)分以＞6分提示睦睡，＞11分則表示過度瞌睡，＞16分提示有危險(xiǎn)性的瞌睡。

1.3統(tǒng)計(jì)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用（）表示，組間比較用t檢驗(yàn)，以P＜0.05表示結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié) 果

A組與C組PSQI指數(shù)、Epworth指數(shù)在治療后與治療前比較分?jǐn)?shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；B組PSQI指數(shù)、Epworth指數(shù)在治療后與治療前比較分?jǐn)?shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。C組治療后PSQI指數(shù)、Epworth指數(shù)與A、B兩組比較分?jǐn)?shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1和表2。

表1　各組治療前后PSQI、Epworth指數(shù)（n=50，）

表1　各組治療前后PSQI、Epworth指數(shù)（n=50，）

注：*P＜0.05，**P＜0.01，下同

PSQI指數(shù)Epworth指數(shù)分組　　治療前　　治療后　t　　治療前　　治療后　t A組　18.88±2.58　11.86±1.74　15.95**　11.84±2.42　7.36±1.68　10.38**B組　19.10±2.35　19.04±1.81　0.14　11.32±2.40　11.12±1.77　0.47 C組　19.14±2.41　7.72±1.67　27.54**　11.94±2.49　5.46±1.72　15.14**

表2　A、B兩組與C組治療后PSQI指數(shù)、Epworth指數(shù)差異比較（）

表2　A、B兩組與C組治療后PSQI指數(shù)、Epworth指數(shù)差異比較（）

項(xiàng) 目　A組　C組　t　B組　C組　t PSQI指數(shù)　11.86±1.74　7.72±1.67　12.14**　19.04±1.81　7.72±1.67　32.50**Epworth指數(shù)　7.36±1.68　5.46±1.72　5.59**　11.12±1.77　5.46±1.72　16.22**

3　討 論

老年人睡眠障礙發(fā)生率為49.9%［7］，阿爾茨海默病患者睡眠障礙的發(fā)生多與呼吸困難，血壓晝夜節(jié)律改變，運(yùn)動(dòng)量不足和遞質(zhì)紊亂等有關(guān)，而這些原因又都以乙酰膽堿為最重要，乙酰膽堿神經(jīng)元在下丘腦的活動(dòng)與大腦皮質(zhì)的興奮有關(guān)，多奈哌齊作為治療阿爾茨海默癥常用藥，能明顯改善患者的認(rèn)知功能及日常生活能力［8］，對精神分裂癥患者的認(rèn)知功能亦有明顯改善［9］。根據(jù)藥品說明書，需在睡前服用該藥，而該藥半衰期約為70h，達(dá)峰值約3～4h，這就導(dǎo)致多奈哌齊晚間用藥對緩解睡眠障礙作用減弱甚至加重睡眠障礙。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將晚間服用該藥改成早晨服用之后，患者噩夢發(fā)生率明顯降低［10］。另有研究，服用多奈哌齊患者在安眠藥的使用率（9.78%）要明顯高于未服用該藥患者（3.93%）［11］。

有報(bào)道稱，多奈哌齊能增強(qiáng)REM睡眠和減少REM睡眠的慢頻率的腦電圖延遲［12-13］。另據(jù)報(bào)道，該藥可以通過改善AD的氧合功能和呼吸紊亂指數(shù)，從而減少夜間呼吸障礙，有利于睡眠［14-15］。這兩個(gè)觀點(diǎn)與前述研究結(jié)論相反，可見，多奈哌齊在治療阿爾茨海默患者時(shí)，對睡眠的影響是復(fù)雜、多方面的。

本研究發(fā)現(xiàn)，早晨服用多奈哌齊對阿爾茨海默患者睡眠障礙的效果要強(qiáng)于晚間服用，同時(shí)強(qiáng)于加蘭他敏。這一效果的產(chǎn)生可能表示使用該藥時(shí)，Ach受影響程度要大于腦電波延遲和對氧含量的影響，該藥對睡眠的影響各因素中，Ach的影響程度較大。

通過研究，為臨床應(yīng)用多奈哌齊服藥時(shí)間提供理論支持，早晨服用該藥能夠更好緩解睡眠障礙。

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http：//www.cjhp.com.cn/

Effect of Donepezil Timingof Medication Administration on Sleep Quality of Patients with Alzheimer's Disease

Jiao Yan，Li Zongguo，Bao Guangliang
Psychiatry Department，East Hospital of Shandong Zaozhuang Mining Group，Zaozhuang 277119，China

Objective：Through the influence of observation of donepezil taking medicine at different time on quality of sleep in patients with Alzheimer's disease to provide guidance for the clinical application of the drug.Methods：The April 2013 to June 2015 in our hospital，150 cases of sleep disorders associated with Alzheimer's patients as research subjects were randomly divided into three groups，each group 50 cases，group A taking galantamine，group B taking donepezil at night，group C taking donepezil in the moring.Detection Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI），Epworth index were tested after 8 weeks of treatment.Results：After treatment，the PSQI index of group C was significantly different with that of A group（t=12.14，P＜0.05）and B group（t=32.50，P＜0.05），and the Epworth index of group C was also different with that of group B（t=5.59，P＜0.05）and group A（t=16.22，P＜0.05）.In group B，before and after treatment PSQI index，Epworth index had no difference（t=0.14，0.47；P＞0.05）.Conclusion：In the morning，taking donepezil may improve sleep better in Alzheimer's patients.

Donepezil；Alzheimer；Sleep quality；Medication time

R749.053

A

1005-1252（2016）10-1445-03

10.13342/j.cnki.cjhp.2016.10.002

2016-04-04）