貝伐單抗聯(lián)合伊立替康加希羅達(dá)治療晚期結(jié)直腸癌的臨床觀察

王艷華　劉冬蘭

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貝伐單抗聯(lián)合伊立替康加希羅達(dá)治療晚期結(jié)直腸癌的臨床觀察

王艷華劉冬蘭

目的探討貝伐單抗聯(lián)合伊立替康加希羅達(dá)(XELIRI)方案治療晚期結(jié)直腸癌的療效及安全性。方法將65例晚期結(jié)直腸癌患者根據(jù)治療方案分為觀察組(35例)與對(duì)照組(30例)，觀察組患者接受貝伐單抗聯(lián)合XELIRI方案治療，對(duì)照組患者僅接受XELIRI方案治療。結(jié)果觀察組總緩解率、臨床獲益率顯著高于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組患者中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、腹瀉、惡心嘔吐、脫發(fā)、黏膜炎、手足綜合征等不良反應(yīng)分級(jí)相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論貝伐單抗聯(lián)合XELIRI方案治療晚期結(jié)直腸癌的療效確切，不良反應(yīng)可以接受。

貝伐單抗；XELIRI方案；結(jié)直腸癌；化療

(The Practical Journal of Cancer,2016,31:1274～1276)

結(jié)直腸癌是常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率占所有腫瘤的10%～15%[1]。與其他大多數(shù)惡性腫瘤一樣，結(jié)直腸癌發(fā)病較隱匿，早期難以確診。流行病學(xué)研究報(bào)道，30%～40%的結(jié)直腸癌患者在確診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移，50%～60%的手術(shù)治療結(jié)直腸癌患者將會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[2]。化療是目前臨床上治療晚期結(jié)直腸癌的主要手段，其中以5-FU、奧沙利鉑及伊立替康等為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案取得了較好的療效，目前廣泛應(yīng)用于臨床的有FOLFOX4、FOLFIRI及CapeOx方案等。晚期結(jié)直腸癌化療的同時(shí)聯(lián)合單克隆抗體靶向治療明顯增加了治療的有效率[3-4]。本研究即旨在探討貝伐單抗聯(lián)合XELIRI方案治療晚期結(jié)直腸癌的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2010年1月-2015年5月期間我院收治的65例晚期結(jié)直腸癌患者作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：① Karnofsky評(píng)分>60分，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；②肝腎功能、凝血功能、血常規(guī)、尿常規(guī)均正常，無(wú)化療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)伊立替康、希羅達(dá)、貝伐單抗等化療藥物過(guò)敏；②合并高血壓危象；③合并嚴(yán)重未愈合的傷口或潰瘍；④合并肺纖維化、介質(zhì)性肺炎；⑤合并慢性腸炎、腸梗阻、胃腸穿孔；⑥合并大量胸水或腹水；⑦合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。根據(jù)治療方案將上述患者分為觀察組與對(duì)照組。觀察組35例，男性21例，女性14例，年齡29～63歲，平均(62.5±10.4)歲，其中低分化12例，中分化13例，其他10例；肝轉(zhuǎn)移18例，肺轉(zhuǎn)移11例，其他轉(zhuǎn)移6例；1個(gè)轉(zhuǎn)移病灶9例，2個(gè)轉(zhuǎn)移病灶14例，≥3個(gè)轉(zhuǎn)移病灶12例；Karnofsky評(píng)分70～100分。對(duì)照組30例，男性17例，女性13例，年齡26～64歲，平均(61.7±11.5)歲，其中低分化10例，中分化9例，其他11例；肝轉(zhuǎn)移16例，肺轉(zhuǎn)移9例，其他轉(zhuǎn)移5例；1個(gè)轉(zhuǎn)移病灶9例，2個(gè)轉(zhuǎn)移病灶9例，≥3個(gè)轉(zhuǎn)移病灶12例；Karnofsky評(píng)分70～100分。2組患者性別、年齡、Karnofsky評(píng)分、病理分型、轉(zhuǎn)移病灶部位及數(shù)目等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2研究方法

觀察組患者接受貝伐單抗聯(lián)合XELIRI方案治療，具體方法如下：①伊立替康(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020687，規(guī)格40 mg/支)180 mg/m2，靜脈輸注30～90 min，d1。②希羅達(dá)(上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073024，規(guī)格500 mg/片)800 mg/m2，口服，2次/天，d1～d14。③第1天化療前，貝伐單抗(瑞士羅氏制藥公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20120068，規(guī)格100 mg：4 ml)7.5 mg/kg，靜脈輸注，第1次輸注時(shí)間≥90 min，如無(wú)不良反應(yīng)此后每次輸注時(shí)間≥30 min。④21 d為1個(gè)化療周期，治療直至病情進(jìn)展。對(duì)照組患者僅接受XELIRI方案治療，伊立替康以及卡培他濱使用方法、化療周期、治療終止時(shí)間等與觀察組一致。

1.3療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

采用《實(shí)體瘤的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》1.1版對(duì)患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)等4個(gè)級(jí)別。CR+PR表示疾病緩解，CR+PR+SD表示臨床獲益。

1.4不良反應(yīng)分級(jí)判斷標(biāo)準(zhǔn)

采用《WHO抗腫瘤藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》對(duì)患者進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)價(jià)，共分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ等5個(gè)級(jí)別。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料用百分率(%)表示。2組之間總緩解率、臨床獲益率比較采用2×2表資料的Fisher確切概率法檢驗(yàn)，2組之間不良反應(yīng)分級(jí)比較采用秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.12組患者治療效果的比較

經(jīng)療效評(píng)價(jià)，觀察組總緩解率(31.4%)、臨床獲益率(60.0%)顯著高于對(duì)照組(26.7%、43.3%)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1　2組患者治療效果的比較(例，%)

2.22組患者不良反應(yīng)分級(jí)的比較

2組患者中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、腹瀉、惡心嘔吐、脫發(fā)、黏膜炎、手足綜合征等不良反應(yīng)分級(jí)相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2　2組患者不良反應(yīng)分級(jí)的比較(例，%)

3　討論

結(jié)直腸癌是指發(fā)生于結(jié)直腸以及肛管黏膜上皮的惡性腫瘤，其發(fā)病與飲食習(xí)慣、癌前病變、環(huán)境、遺傳等因素密切相關(guān)[5]。如前所述，結(jié)直腸癌發(fā)病較隱匿，早期確診的難度較大，這使得部分結(jié)直腸癌患者在確診時(shí)即已經(jīng)喪失了手術(shù)機(jī)會(huì)。此外，即使有部分結(jié)直腸癌患者接受了手術(shù)治療，術(shù)后亦有約半數(shù)的患者發(fā)生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。由此可見(jiàn)，晚期結(jié)直腸癌患者在臨床上非常常見(jiàn),化療或化療聯(lián)合靶向治療已經(jīng)成為該類(lèi)患者的主要治療手段。

伊立替康屬于半合成的喜樹(shù)堿衍生物，它通過(guò)抑制真核細(xì)胞DNA的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ發(fā)揮阻礙DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄作用，從而進(jìn)一步引起DNA鏈不可逆斷裂、細(xì)胞死亡。結(jié)直腸癌腫瘤細(xì)胞中拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ水平比周?chē)＜?xì)胞高14～16倍，因此伊立替康治療結(jié)直腸癌有較高的特異性[6]。本次觀察組和對(duì)照組出現(xiàn)腹瀉的發(fā)生率相似，患者耐受性好，未出現(xiàn)因毒性反應(yīng)延遲化療，減量或停藥。

希羅達(dá)經(jīng)口服吸收進(jìn)入肝臟，首先在肝臟轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的中間體5-DFCR，該中間體大部分在肝內(nèi)活化為5-DFUR并進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)胸腺嘧啶磷酸化酶(TP酶)的作用下轉(zhuǎn)化為活化的5-FU進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用[7]，有文獻(xiàn)顯示在結(jié)腸癌的治療中希羅達(dá)的療效與5-FU/亞葉酸鈣相當(dāng)，且毒性更小，給藥途徑方便，因此受到臨床的廣泛重視和歡迎。伊立替康可有效上調(diào)TP酶的活性，TP酶為希羅達(dá)在腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化過(guò)程中的關(guān)鍵酶，因而理論上伊立替康與希羅達(dá)聯(lián)合能發(fā)揮協(xié)同作用，合理劑量的伊立替康聯(lián)合希羅達(dá)可有效改善患者的生存期和預(yù)后，并不增加毒副作用。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是惡性腫瘤血管生成、腫瘤進(jìn)展的重要介導(dǎo)因子之一。研究顯示，VEGF大約表達(dá)于50%的結(jié)直腸癌，并且VEGF過(guò)表達(dá)與結(jié)直腸癌的侵襲、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等臨床特征密切相關(guān)。貝伐單抗是拮抗VEGF的人源性單克隆抗體，與貝伐單抗結(jié)合的VEGF無(wú)法再結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞上的受體，因此貝伐單抗可以發(fā)揮抑制腫瘤內(nèi)血管新生并抑制腫瘤生長(zhǎng)等作用[8-9]。

本研究結(jié)果顯示，與單純XELIRI方案相比，貝伐單抗聯(lián)合XELIRI方案治療晚期結(jié)直腸癌表現(xiàn)出更高的總緩解率以及臨床獲益率，并且經(jīng)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)，2種方案的不良反應(yīng)分級(jí)差異無(wú)顯著性。由此可見(jiàn)，貝伐單抗聯(lián)合XELIRI方案治療晚期結(jié)直腸癌可以獲得理想的療效及安全性。

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(編輯：甘艷)

Clinical Observation of Bevacizumab with Irinotecan Plus Shiroda for Advanced Colorectal Cancer

WANG Yanhua,LIU Donglan.

Jiangxi Cancer Hospital,Nanchang,330029

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of bevacizumab with irinotecan plus shiroda(XELIRI) for advanced colorectal cancer.MethodsAccording to their regimens,65 cases of advanced colorectal cancer were divided into the observation group(35 cases) and the control group(30 cases),the observation group received bevacizumab plus XELIRI,while the control group was given XELIRI only.ResultsThe overall response rate and clinical benefit rate in the observation group were obviously higher than those of the control group respectively(P<0.05).There were no obvious differences in the degrees of neutropenia,anemia,thrombocytopenia,diarrhea,nausea and vomiting,alopecia,mucositis and hand-foot syndrome between the 2 groups(P>0.05).ConclusionThe Bevacizumab plus XELIRI in the treatment of advanced colorectal cancer shows good efficacy and acceptable adverse reactions.

Bevacizumab；XELIRI；Colorectal cancer；Chemotherapy

330029 江西省腫瘤醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.08.017

R735.3+5;R735.3+7

A

1001-5930(2016)08-1274-03

2016-02-04

2016-03-20)