熱敏灸防治奧沙利鉑引起的化療相關性外周神經(jīng)病變的臨床研究

王麗君　黎治平　鄭　智　張康梅　王　紅　肖衛(wèi)云

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熱敏灸防治奧沙利鉑引起的化療相關性外周神經(jīng)病變的臨床研究

王麗君黎治平鄭智張康梅王紅肖衛(wèi)云

目的探討熱敏灸防治奧沙利鉑引起的化療相關性神經(jīng)毒性的效果。方法選取60例使用奧沙利鉑化療的患者，隨機分為治療組與對照組，每組30例。治療組采用熱敏灸治療，對照組無特殊處理。比較2組患者CIPN的發(fā)生率、治療前后的神經(jīng)傳導速度以及治療前后手麻癥狀。結果治療組CIPN總發(fā)生率為52%，對照組為50%，2組發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義。治療前2組患者的正中神經(jīng)、尺神經(jīng)及橈神經(jīng)的MCV、SCV組間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療6周期后治療組患者受損正中神經(jīng)、橈神經(jīng)MCV均較治療前明顯增快(P<0.05)，改善幅度顯著高于對照組(P<0.05)。治療組減輕奧沙利鉑引起的手麻癥狀也優(yōu)于對照組(P<0.05)。結論熱敏灸的治療能有效緩解奧沙利鉑引起的化療相關性神經(jīng)毒性病變，具有臨床應用價值。

熱敏灸；奧沙利鉑；化療相關性神經(jīng)毒性

(The Practical Journal of Cancer,2016,31:1264～1267)

奧沙利鉑是第三代廣譜抗腫瘤活性的鉑類藥物，臨床應用廣泛，多用于經(jīng)氟脲嘧啶治療失敗后的結直腸癌轉移患者及卵巢癌、胃癌等腫瘤患者化療的治療[1-2]；化療相關性外周神經(jīng)病變(chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN)是奧沙利鉑常見的并發(fā)癥，與藥物的使用劑量成正相關，?？蓪е驴赡娴男罘e性外周感覺神經(jīng)病變，主要表現(xiàn)手足麻木、肢體末端感覺障礙或伴有感覺異常，冷刺激常會誘發(fā)和加劇。很多結直腸癌患者因難以耐受CIPN 而終止化療，影響整體治療效果[3]。熱敏灸療法對化療引起的經(jīng)絡閉阻具有明顯的治療優(yōu)勢[4]，通過加快經(jīng)絡血氣的運行，改善局部循環(huán)，從而達到預防CIPN及治療目的。本研究選用使用奧沙利鉑化療方案后出現(xiàn)CIPN癥狀的結直腸癌患者進行熱敏灸臨床預防觀察，并在觀察前后使用肌電圖電位儀測定對患者感覺神經(jīng)及運動神經(jīng)傳導速度進行跟蹤，觀察治療前后患者外周神經(jīng)變化，探討該技術治療CIPN 的作用機制，為使用奧沙利鉑產生不良反應的腫瘤患者尋求一種行之有效的預防或改善措施。

1　資料與方法

1.1病例來源

在患者知情同意下，選擇2012年9月-2014年9月期間在江西省腫瘤醫(yī)院、南昌市三醫(yī)院住院的使用奧沙利鉑化療的患者共60例。按數(shù)字表隨機分為治療組與對照組，每組30例。治療組男性16例，女性14例；對照組男性17例，女性13例。2組患者治療組年齡為(57±7.8)歲；對照組年齡(56±8.1)歲。治療組卡氏評分(69.25±5.14)分，對照組卡氏評分(72.33±6.57)分。治療組分期Ⅲa 11例、Ⅲb 11例、Ⅳ 8例。對照組分期Ⅲa 11例、Ⅲb 10例、Ⅳ 9例。2組一般資料無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2病例選擇標準

1.2.1納入標準①經(jīng)臨床病理學或細胞學確診的Dukes 分期為Dukes’C 或Dukes’D期的結直腸癌住院患者；②接受含奧沙利鉑的FOLFOX化療方案；③預計生存期≥6個月以上；④卡氏評分KPS(Karnofsky)≥65分；⑤年齡在25～70歲之間，神智清晰；⑥神經(jīng)系統(tǒng)檢查無陽性體征；⑦四肢皮膚完好；⑧無不能控制的系統(tǒng)性疾??；⑨患者對本研究知情同意且依從性好；

1.2.2排除標準①年齡<30歲或>75 歲；②妊娠期或哺乳期婦女對本藥物過敏者；③伴有嚴重的肝腎損害或心腦血管疾??；④不合作者。

1.2.3肌電圖診斷標準①深感覺及淺感覺明顯減退，跟踺、膝反射明顯減退或消失；②肢體感覺、運動神經(jīng)病變表現(xiàn)感覺障礙、四肢麻木疼痛不適，遇寒、遇冷則加重等；③排除其他慢性中毒引起的周圍神經(jīng)病損害；④肌電圖神經(jīng)傳導檢查示正中神經(jīng)、尺神經(jīng)傳導障速度減慢。

1.2.4Karnofsky(KPS)評分標準①正常，無癥狀及體征(100分)；②有輕微癥狀及體征，能進行正常活動(90分)；③有一些癥狀或體征，勉強進行正常活動(80分)；④不能維持正常生活或工作，但生活可自理(70分)；⑤偶爾需要別人的幫助，生活基本可以自理(60分)；⑥常需要人照料(50分)；⑦需要特別照顧和幫助，生活不能自理(40分)；⑧生活嚴重不能自理(30分)；⑨病情較重，需要支持治療(20分)；⑩垂危，臨近死亡(10分)。

1.2.5療效評價標準[5]①療效完全緩解：臨床癥狀及體征完全緩解，神經(jīng)傳導速度恢復正常；②顯效：神經(jīng)傳導速度提高>10%，臨床癥狀及體征明顯改善；③有效：神經(jīng)傳導速度提高5%～10%，臨床癥狀及體征基本改善；④無效：臨床癥狀無變化。

1.3治療方法

1.3.1化療方案治療組與對照組均使用為含有奧沙利鉑的FOLFOX化療方案，具體方案：奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注 2 h d1；亞葉酸鈣 200 mg/m2靜脈滴注 2 h d1，d2；氟尿嘧啶 400 mg/m2靜脈推注；氟尿嘧啶 600 mg/m2持續(xù)靜脈滴注22 h d1，d2；每兩周重復1次，共化療12次。

1.3.2熱敏灸操作方法熱敏灸治療組于化療前1天開始接受熱敏灸治療，室內溫度保持在22～25 ℃，采用江西省中醫(yī)院生產的熱敏灸艾條(二級精艾絨特制精艾絨22 mm×120 mm)，患者取仰臥或側臥位，充分暴露穴位，采取用點燃的熱敏灸條在患者體表尋找熱敏腧穴點實施溫和灸，距離皮膚3～5 cm，當患者感受到皮膚表面有熱感以施灸點為中心向周圍擴散或者開始向某一方向傳導時說明發(fā)生腧穴熱敏現(xiàn)象，該探察穴區(qū)為熱敏腧穴，用有色筆標記出熱敏點部位，在探查到的熱敏點進行回旋灸10 min，然后在雀啄灸加強灸量，每隔2～3 min撣灰，并隨時調整艾條與皮膚距離，保持足夠熱度又不至于燙傷患者，重復上述步驟，直至所有的熱敏化腧穴被探查出，做到量因人異、敏消量足的原則。每日1次，6天為1個療程，每位患者接受4 療程治療。本研究的主要選穴原則 奧沙利鉑在中醫(yī)學上被認為是大毒之品，腫瘤患者本身能損傷機體的陽氣，使營血凝滯，出現(xiàn)手足麻木或肢端疼痛。按“腧穴所在，主治所能"的理論，本研究的選穴遵從扶正固本、益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、祛痰散結原則，以足陽明胃經(jīng)、足太陰脾經(jīng)、足少陰腎經(jīng)、足厥陰肝經(jīng)、任脈、督脈的經(jīng)穴為主要穴位，并辨證配穴[6]。本研究將手三里、關元穴、足三里選為主要穴位，再根據(jù)癥狀配以其他次要穴位。

1.3.3神經(jīng)傳導檢測方法肌電圖檢測范圍主要包括測定運動神經(jīng)的傳導速度(MCV)和感覺神經(jīng)的傳導速度(SCV)；傳導速度減慢和波幅降低為MCV的異常表現(xiàn)，主要反映髓鞘損害；感覺神經(jīng)的傳導速度異常表現(xiàn)為軸索損害，主要是傳導速度減慢和波幅降低。本研究采用上海海神NDI-092肌電圖誘發(fā)電位儀表面電極檢查周圍神經(jīng)傳導功能主要是運動及感覺神經(jīng)的傳導速度級波幅，治療初期采集1次，熱敏灸治療4周期后再采集1次，分析評價2組患者神經(jīng)傳導功能。檢測環(huán)境，檢測室安靜密閉，溫度控制在22～25 ℃，相對濕度<60%；測量方法：檢測員對患者進行神經(jīng)傳導檢查，并在配套電腦記錄相關數(shù)據(jù)?；颊叩钠つw溫度應在30 ℃及以上，若患者本身怕冷或者皮膚溫度達不到標準，可先進行患者的升溫處理，然后再施灸。神經(jīng)傳導檢測先測患者右側上肢正中神經(jīng)拇展短肌、拇指對掌肌等(腕至肘)、尺神經(jīng)第一骨間肌 、小指展肌(腕至肘)的運動傳導速度(MCV)和正中神經(jīng)(指3至腕)、尺神經(jīng)(指5至腕)的感覺神經(jīng)傳導速度(SCV)，同樣的方法再檢查左側上肢，最后將檢測出的結果值進行記錄，分別于治療前后各檢查1 次。評價熱敏灸治療前后神經(jīng)傳導功能內容的變化情況。

1.4統(tǒng)計學方法

2　結果

2.1CIPN發(fā)生率

治療組30人，CIPN發(fā)生：第2周期其中Ⅰ級13人，Ⅱ級1人，無Ⅲ級和Ⅳ級發(fā)生。第4周期其中Ⅰ級16人，Ⅱ級2人，無Ⅲ級和Ⅳ級發(fā)生。第6周期其中Ⅰ級17人，Ⅱ級2人，Ⅲ級1人，Ⅳ級無人發(fā)生，總發(fā)生率為52%。對照組30人，CIPN發(fā)生：第2周期Ⅰ級12人，Ⅱ級1人，Ⅲ級、Ⅳ級無人發(fā)生；第4周期Ⅰ級13人，Ⅱ級2人，Ⅲ級、Ⅳ級無人發(fā)生；第6周期Ⅰ級16人，Ⅱ級2人，Ⅲ級無人發(fā)生、Ⅳ級無人發(fā)生，總發(fā)生率為50%；經(jīng)統(tǒng)計學檢驗，2組CIPN發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1　2組化療周期間CIPN發(fā)生率比較/例

2.2神經(jīng)毒性

應用熱敏灸防治奧沙利鉑引起神經(jīng)毒性發(fā)生率為45%，單純進行化療治療的對照組奧沙利鉑引起神經(jīng)毒性發(fā)生率為50%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療4個周期后，治療組神經(jīng)毒性較對照組少，但無顯著性差異，見表2。

表2　應用熱敏灸后治療組CIPN發(fā)生率比較/例

2.3神經(jīng)傳導速度檢查

治療前2周期2組患者的正中神經(jīng)、尺神經(jīng)及橈神經(jīng)的MCV、SCV組間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療6周期后發(fā)現(xiàn)治療組患者受損運動神經(jīng)傳導速度均較治療前明顯恢復(P<0.05)，并以治療組患者的改善幅度較顯著，與對照組間差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3　治療組患者感覺神經(jīng)及運動神經(jīng)傳導速度檢查結果比較

2.4單項癥狀治療效果觀察

治療期間2組患者均無嚴重不良反應發(fā)生，分別經(jīng)6周期治療后，發(fā)現(xiàn)治療組患者60%總有效率顯著高于對照組40%，組間差異均具有統(tǒng)計學意義(U=4.47，P<0.05)，見表4。

表4　2組患者手麻癥狀臨床療效比較/例

2.5安全性分析

共有30例患者接受熱敏灸治療，研究過程中未見患者皮膚出現(xiàn)破潰。說明熱敏灸引起的皮膚不良反應較為少見，但至今灸法仍然沿用艾條燃燒灸療的方法，存在自身操作不便，容易燒傷皮膚、衣服，有一定的危險性，因此在施灸過程中要求醫(yī)師嚴肅認真，專心致志隨時觀察，隨時根據(jù)患者要求調整施灸距離。而熱敏灸時釋放出大量的艾煙，對環(huán)境造成了污、染，在一定程度上使患者和醫(yī)師的健康受到影響。長時間吸入艾煙會出現(xiàn)如口干、眼睛干澀等情況，艾煙對環(huán)境的影響不能被忽略。目前在施灸時，施灸者應注意佩帶口罩，保持空氣流通，以避免空氣中的煙霧過濃。

3　討論

CIPN屬祖國醫(yī)學的“痹證”范疇，痹證的發(fā)生主要是由于邪侵襲人體，導致經(jīng)絡閉阻，氣血運行不暢，主要臨床表現(xiàn)為四肢肌肉關節(jié)發(fā)生麻木、酸痛、屈伸不利等[7-9]，根本病因是“虛、瘀”，因此補氣養(yǎng)血、活血化瘀、通陽活絡為治療CIPN的關鍵。熱敏灸療法具有補益正氣、溫經(jīng)散寒，消淤散結、激活人體自身的內源性途徑的功效，對化療引起的經(jīng)絡閉阻具有明顯的治療優(yōu)勢[10]。中醫(yī)藥在防治CIPN的研究中也各有特色，在多數(shù)領域取得了肯定。

本研究首次將熱敏灸技術應用于結直腸癌化療患者，初步證實熱敏灸能改善奧沙利鉑化療中引起的CIPN癥狀，因而具有一定的臨床應用前景。由于課題時間及人力的限制，所收集的病例偏少，隨訪時間短，研究方法比較單一，局限于部分指標的短期考察，屬于小樣本研究，檢驗效度較弱，使得可靠性受限。本研究為后期熱敏灸應用與臨床提供了實驗依據(jù)，為今后多中心大樣本及長時間的深入調查研究提供參考。

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(編輯：甘艷)

Clinical Research of the Prevention and Treatment of Chemotherapy-related Neurotoxicity Resulted from Oxaliplatin by Heat Sensitive Moxibustion

WANG Lijun，LI Zhiping，ZHENG Zhi，et al.

Wuhan 672 Integrated TCM and Western Medicine Hospital，Wuhan，430079

ObjectiveTo observe the effect of heat sensitive moxibustion prevention of oxaliplatin induced chemotherapy-related neurotoxicity.Methods60 patients treated with oxaliplatin chemotherapy were randomly divided into the treatment group and the control group，30 cases in each group，the treatment group received heat sensitive moxibustion therapy，the control group received no special treatment，occurrence rate of chemotherapy-related neurotoxicity，nerve conduction velocity and symptoms of numbness before and after the treatment were compared between the 2 groups.ResultsIn the treatment group and the control group，total incidence rate of chemotherapy-related neurotoxicity were 52% and 50%，the difference was not statistically significant between the 2 groups.Before treatment，median nerve，ulnar nerve and radial nerve MCV and SCV between the 2 group had no statistically significant difference (P>0.05)；after 6 cycles of treatment，median nerve，radial nerve MCV of the treatment group significantly increased compared with before treatment (P<0.05)，the improvement rate was significantly higher than that of the control group (P<0.05).In the treatment group，relief of oxaliplatin induced numbness symptoms was superior to the control group (P<0.05).ConclusionThermal moxibustion therapy can effectively relieve the oxaliplatin induced chemotherapy related neurotoxic lesions，and it has clinical application value.

Heat-sensitive moxibustion；Oxaliplatin；Chemotherapy-related neurotoxicity

江西省衛(wèi)生廳科技項目(編號：2011A060)；江西省科技計劃項目(編號：20132BBG70058)

430079 湖北省武漢市六七二中西醫(yī)結合醫(yī)院(王麗君)；330029 江西省腫瘤醫(yī)院(王麗君，黎治平，鄭智，張康梅，肖衛(wèi)云)；330009 江西省南昌市第三醫(yī)院(王紅)

黎治平

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.08.014

R730.53

A

1001-5930(2016)08-1264-04

2016-02-14

2016-03-20)