塵螨特異性免疫治療對國內(nèi)塵螨過敏哮喘患兒療效的Meta分析

譚卉妍　陳錦霞　高國貞▲　郭妙蘭.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東廣州　500；.中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院，廣東廣州　500；.廣州醫(yī)科大學(xué)護理學(xué)院，廣東廣州　508

塵螨特異性免疫治療對國內(nèi)塵螨過敏哮喘患兒療效的Meta分析

譚卉妍1陳錦霞2高國貞1▲郭妙蘭3
1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東廣州510120；2.中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院，廣東廣州510120；3.廣州醫(yī)科大學(xué)護理學(xué)院，廣東廣州510182

目的 系統(tǒng)評價特異性免疫治療（SIT）對國內(nèi)塵螨過敏哮喘患兒療效的影響。方法 檢索2014年10月以前PubMed、Cochrane Library、Ovid、EBSCOhost、ScienceDirect、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（CBM），中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫中所有涉及SIT對國內(nèi)塵螨過敏哮喘患兒療效的隨機對照試驗（RCT）或類實驗研究，對照組接受GINA推薦的防治方案進行治療，SIT組在此基礎(chǔ)上加上SIT，同時輔以手工檢索。嚴(yán)格按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，對符合要求的文獻(xiàn)進行質(zhì)量評價和資料提取，采用RevMan5.1軟件進行Meta分析。結(jié)果 共納入12項研究，953例患兒。SIT治療能顯著提高臨床治療有效率（RR=1.14，95%CI：1.08～1.20，P＜0.000 01）、日均激素使用量（SMD=-3.43，95%CI：-6.91～0.05，P=0.05）和血清總IgE（SMD=-0.84，95%CI：-1.19～-0.48，P＜0.000 01）；治療1年后哮喘的日間癥狀（SMD=-0.50，95%CI：-0.99～-0.02，P=0.04）和夜間癥狀（SMD=-0.86，95%CI：-1.34～-0.38，P=0.0005）均得到改善；第一秒用力肺活量/用力肺活量的比值（FEV1%）在SIT治療1年后（SMD=0.49，95%CI：-0.20～1.19，P=0.17）和2年后（SMD=3.30，95%CI：-1.95～8.55，P=0.22）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；呼氣峰流速值（PEF%）在SIT治療2年后得到顯著改善（SMD=1.04，95%CI：0.68～1.41，P＜0.000 01）。結(jié)論 SIT治療能顯著改善國內(nèi)塵螨過敏哮喘患兒的臨床療效、日均激素使用量、日間夜間癥狀、血清總IgE、PEF%，由于納入的文獻(xiàn)相對較少、質(zhì)量欠佳，需要高質(zhì)量的大規(guī)模RCT進一步證實。

特異性免疫治療；兒童哮喘；Meta分析

［Abstract］Objective To systemically analyze the efficacy of specific immunotherapy（SIT）with standardized house dust mite vaccine（Alutard）in Chinese children with allergic asthma.Methods PubMed，Cochrane Library，Ovid，EBSCOhost，ScienceDirect，CNKI，CBM and Wanfang Database were searched for the RCTs or CCTs about the efficacy of SIT in Chinese asthmatic children until October 2014.The control group accepted GINA recommended treatment，while the SIT group added SIT into the basic treatment.The relevant journals were also hand-searched.Researchers evaluated papers matched inclusion criteria strictly and extracted data independently.Meta-analysis was conducted using RevMan 5.1 software.Results A total of 12 RCTs and 953 children with pediatric asthma were included.Meta-analysis results implied that the effective rate was significantly improved among the patients receiving SIT（RR=1.14，95%CI：1.08-1.20，P＜0.000 01），the daily doses of ICS（SMD=-3.43，95%CI：-6.91-0.05，P=0.05）and serm total IgE （SMD=-0.84，95%CI：-1.19--0.48，P＜0.00001）were decreased in the SIT group.After SIT for 1 year，the day symptoms（SMD=-0.50，95%CI：-0.99--0.02，P=0.04）and night symptoms（SMD=-0.86，95%CI：-1.34--0.38， P=0.0005）were significantly improved.There was no statistic difference in the FEV1%after SIT for one year （SMD=0.49，95%CI：-0.20-1.19，P=0.17）or twoyears（SMD=3.30，95%CI：-1.95-8.55，P=0.22）.PEF%between the two groups had a significant improvement after SIT for 2 years（SMD=1.04，95%CI：0.68-1.41，P＜0.00001）.Conclusion SIT treatment can significantly improve the clinical effects，average daily hormone usage，daytime symptoms，serum total IgE，and PEF%of children with allergic asthma in China，but it is limited by lack of enough RCTs with high quality.Large sample of high quality RCTs are necessary to examine the wider applicability of SIT.

［Key words］Specific immunotherapy；Children with asthma；Meta-analysis

我國支氣管哮喘近年來的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，其中80%的患者屬于過敏性哮喘［1］，GINA的治療方案和全國哮喘防治指南提出長期吸入糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroids，ICS），這一方法雖然能有效緩解疾病癥狀，但是并不能有效針對過敏原本身，因而無法改善疾病的自然進程，停藥后易復(fù)發(fā)［2-3］。特異性免疫治療（specific immunotherapy，SIT）應(yīng)用于變應(yīng)性疾病的治療已有90多年的歷史，是世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦使用的唯一對因治療的手段［4］，可以減輕哮喘癥狀、減少哮喘用藥、緩解氣道高反應(yīng)性［5］。由于對SIT的療效還存在一定爭議，國外有不斷更新的Meta分析來評價SIT的療效，但由于中國人群的體質(zhì)、外界環(huán)境與國外存在一定的差異，現(xiàn)對SIT對國內(nèi)塵螨過敏哮喘患兒的療效進行Meta分析，報道如下：

1　資料與方法

1.1檢索策略

采用Mesh主題詞和自由詞相結(jié)合的方法檢索至2014年10月所有中英文公開發(fā)表的所有相關(guān)文獻(xiàn)，不包含未刊登或公開出版發(fā)行的灰色文獻(xiàn)（會議文獻(xiàn)、學(xué)位論文）。以英文檢索表達(dá)式（“specific immunotherapy”O(jiān)R“house dust mite immunotherapy”O(jiān)R“Alutard”）AND“peadiatric asthma”O(jiān)R“children with asthma”AND“China”，研究者檢索了PubMed、Cochrane Library、Ovid、EBSCOhost、ScienceDirect等數(shù)據(jù)庫，以中文檢索表達(dá)式：“塵螨標(biāo)準(zhǔn)化免疫治療”O(jiān)R“塵螨特異性免疫治療”O(jiān)R“安脫達(dá)”AND“兒童哮喘”），研究者檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（CBM），中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫，并追蹤納入文獻(xiàn)和相關(guān)綜述的參考文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)檢索步驟

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)①研究設(shè)計：所有關(guān)于塵螨特異性免疫治療在塵螨過敏的哮喘患兒的療效評價的隨機對照實驗（RCT）或臨床對照研究（CCT）。②納入對象：臨床診斷為支氣管哮喘（屋塵螨過敏2級以上）和/或過敏性鼻炎，年齡6～16歲患兒。③干預(yù)措施：對照組接受GINA推薦的防治方案進行治療，SIT組在此基礎(chǔ)上加上安脫達(dá)（丹麥ALK公司）特異性免疫治療。④結(jié)局指標(biāo)：出現(xiàn)以下指標(biāo)1個或以上：臨床療效、第一秒用力肺活量（FEV1）/用力肺活量（FVC）的比值（FEV1%）、呼氣峰流速值（PEF%）、日均激素使用量、哮喘癥狀評分、總IgE。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)①年齡＞18歲；②以非中文、英文形式報道的或非中國人群的研究；③重復(fù)發(fā)表；④數(shù)據(jù)不全或無法合并。

1.3資料提取

由2名研究人員嚴(yán)格參照以上的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，獨立提取資料，最終2人討論達(dá)成共識后確定納入文獻(xiàn)的信息表，有爭議者參考第三方意見。提取內(nèi)容包括：①研究基本特征：研究類型、抽樣方法、研究對象、病例數(shù)、干預(yù)時間、質(zhì)量控制；②患者基本特征：年齡、性別、病情分級、塵螨過敏級別；③結(jié)局指標(biāo)：指標(biāo)名稱、評價工具、數(shù)據(jù)類型。

1.4Jadad評價量表及標(biāo)準(zhǔn)

采用Jadad評價量表［6］對不同臨床試驗進行評價（0～5分）。具體評價標(biāo)準(zhǔn)如下：隨機序列的產(chǎn)生（2分），雙盲法（2分），退出與失訪（1分）。＞2分者為高質(zhì)量臨床試驗，≤2分者為低質(zhì)量臨床試驗。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.1軟件對資料的效應(yīng)合并值進行統(tǒng)計分析。通過I2來確定研究間是否存在異質(zhì)性，I2＜25%、I2為25%～50%和I2＞50%分別表示研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性、存在中度統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性和存在高度統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。由于隨機效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)的分析較為保守，本研究無論異質(zhì)性檢驗結(jié)果如何，均采用隨機效應(yīng)模型進行統(tǒng)計量合并［7］。由于測量工具、單位或均數(shù)的差別較大，為了控制研究的內(nèi)在異質(zhì)性，連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）作為合并統(tǒng)計量，二分類變量用相對危險度（RR）作為合并統(tǒng)計量，P≤ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，并計算95%CI，同時采用漏斗圖評價發(fā)表偏倚。

2　結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)的基本情況

本研究共納入12篇關(guān)于文獻(xiàn)合計953例患兒，SIT組515例，對照組438例，具體納入文獻(xiàn)方法見圖1。納入的研究多為隨機對照試驗和臨床對照研究。對照組采用激素吸入治療，干預(yù)組在此基礎(chǔ)上加入皮下注射特異性免疫療法，試劑均采用丹麥ALK公司提供的標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨疫苗（商品名：安脫達(dá)），具體操作方法均按照安脫達(dá)說明書的指示，分為起始階段和維持階段。提取評價資料時間由半年到3年不等。結(jié)局指標(biāo)除了客觀指標(biāo)，如肺功能、總IgE、屋塵螨特異性IgE、日均激素使用量等外，其他指標(biāo)的評判均采用統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，如療效判斷標(biāo)準(zhǔn)、哮喘癥狀評分標(biāo)準(zhǔn)。

2.2納入文獻(xiàn)的偏倚情況

大多數(shù)文獻(xiàn)存在較大的偏倚，隨機方法、盲法未見詳細(xì)描述，見圖2。

圖1　文獻(xiàn)篩選流程

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1SIT治療塵螨過敏哮喘患兒的臨床有效率共有7篇文獻(xiàn)［8，11-13，15-16，18］均將臨床療效作為主要的評價指標(biāo)，共納入617例患兒，SIT組334例，對照組283例。異質(zhì)性檢驗顯示：P=0.38，I2=6%，提示7項研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機模型分析（圖2），結(jié)果顯示：RR=1.14，95%CI：1.08～1.20，P＜0.000 01，提示采用SIT治療可以顯著改善塵螨過敏的哮喘患兒的臨床療效，使其達(dá)到有效的控制，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖2　SIT治療塵螨過敏哮喘患兒的臨床療效的森林圖

表1　納入文獻(xiàn)的一般情況

2.3.2SIT治療對塵螨過敏的哮喘患兒FEV1%的影響4項研究［11，16-17，19］比較了SIT治療1年后兩組哮喘患兒的FEV1%（圖3），共納入266例患兒，其中SIT組166例，對照組100例。對第1年兩組的FEV1%進行合并時，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：P＜0.000 01，I2=86%，提示4項研究間存在高度異質(zhì)性。采用隨機效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)值（SMD=0.49，95%CI：-0.20～1.19，P=0.17），提示SIT治療1年后兩組的哮喘患兒的FEV1%差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2項研究［14，16］比較了2年后兩組的FEV1%（圖4），共納入210例患兒，SIT組105例，對照組105例。對第2年的兩組的FEV1%進行合并時，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：P＜0.0001，I2=99%，提示2項研究間存在高度統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。采用隨機效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)值（SMD=3.30，95%CI：-1.95～8.55），提示SIT治療2年后兩組哮喘患兒的FEV1%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.22）。

圖3　SIT治療1年后對塵螨過敏的哮喘患兒FEV1%的影響

圖4　SIT治療2年后對塵螨過敏的哮喘患兒FEV1%的影響

2.3.3SIT治療對塵螨過敏的哮喘患兒PEF%的影響4項研究［10，11，17，19］比較了SIT治療1年后兩組哮喘患兒的PEF%（圖5），共納入271例患兒，其中SIT組156例，對照組115例。對第1年兩組的PEF%進行合并時，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：P=0.005，I2=76%，提示4項研究間存在中度異質(zhì)性。采用隨機效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)值（SMD=0.47，95%CI：-0.05～0.99，P=0.08），提示SIT治療1年后兩組哮喘患兒的PEF%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2項研究［10，14］比較了2年后兩組的PEF%（圖6），共納入190例患者，SIT組95例，對照組95例。對第2年的PEF%進行合并時，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：P＜0.0001，I2=99%，提示2項研究間存在高度統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。采用隨機效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)值（SMD=1.04，95%CI：0.68～1.41），提示SIT治療2年后能改善哮喘患兒PEF%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 01）。

圖5　SIT治療1年后對塵螨過敏的哮喘患兒PEF%的影響

圖6　SIT治療2年后對塵螨過敏的哮喘患兒PEF%的影響

2.3.4SIT對塵螨過敏的哮喘患兒日均激素使用量的影響3項研究［10，14，17］比較了SIT組與對照組的哮喘患兒日均激素使用量（圖7），共納入234例患者，其中SIT組122例，對照組112例，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：P＜0.000 01，I2=99%，提示3項研究間存在高度異質(zhì)性，進行敏感性分析后仍然具有高度的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)值（SMD=-3.43，95%CI：-6.91～0.05），提示SIT治療能減少塵螨過敏哮喘患兒日均激素使用量，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。由于P=0.05，處于統(tǒng)計學(xué)意義的邊緣差異，尚待擴大樣本量后行進一步分析。

圖7　SIT治療對塵螨過敏的哮喘患兒日均激素使用量影響的森林圖

2.3.5SIT治療對塵螨過敏哮喘患兒哮喘日間癥狀的影響2項研究［10，16］分別比較了SIT治療1年后和2年后兩組哮喘患兒的日間癥狀評分，共納入200例患兒，其中SIT組100例，對照組100例。對第1年兩組的日間癥狀評分進行合并時 （圖8），異質(zhì)性檢驗結(jié)果：P=0.09，I2=66%，提示2項研究間存在中度異質(zhì)性。采用隨機效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)值（SMD=-0.50，95%CI：-0.99～-0.02，P=0.04），提示SIT治療1年后兩組的哮喘患兒的日間癥狀評分差異存在統(tǒng)計學(xué)意義。對第2年兩組的日間癥狀評分進行合并時（圖9），異質(zhì)性檢驗結(jié)果：P=0.79，I2=0%，提示2項研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。采用隨機效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)值 （SMD=-0.72，95%CI：-1.00～-0.43），提示SIT治療2年后能降低哮喘患兒的日間癥狀評分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 01）。

圖8　SIT治療1年后對塵螨過敏哮喘患兒哮喘日間癥狀的影響

圖9　SIT治療2年后對塵螨過敏哮喘患兒哮喘日間癥狀的影響

2.3.6SIT對塵螨過敏哮喘患兒哮喘夜間癥狀的影響2項研究［10，16］比較了SIT治療1年后和2年后兩組哮喘患兒的夜間癥狀評分，共納入200例患兒，其中SIT 組100例，對照組100例。對第1年兩組的夜間癥狀評分進行合并時（圖10），異質(zhì)性檢驗結(jié)果：P=0.10，I2=63%，提示2項研究間存在中度統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。采用隨機效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)值（SMD=-0.86，95%CI：-1.34～-0.38，P=0.0005），提示SIT治療1年后兩組的哮喘患兒的夜間癥狀評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對第2年兩組的夜間癥狀評分進行合并時（圖11），異質(zhì)性檢驗結(jié)果：P=0.15，I2=52%，提示2項研究間存在中度統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。采用隨機效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)值（SMD=-1.08，95%CI：-1.52～-0.65），提示SIT治療2年后能降低哮喘患兒的夜間癥狀評分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 01）。

圖10　SIT治療1年后對塵螨過敏哮喘患兒哮喘夜間癥狀的影響

圖11　SIT治療2年后對塵螨過敏哮喘患兒哮喘夜間癥狀的影響

2.3.7SIT治療對塵螨過敏哮喘患兒血清總IgE的影響2項［12-13］研究比較了兩組哮喘患兒的血清總IgE，共納入134例患兒，SIT組74例，對照組60例。異質(zhì)性檢驗顯示P=0.49，I2=0%，提示這2項研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機模型分析（圖12），結(jié)果顯示：SMD=-0.84，95%CI：-1.19～-0.48，P＜0.000 01，表明采用SIT治療可以顯著降低塵螨過敏的哮喘患兒的血清總IgE，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖12　SIT治療對塵螨過敏哮喘患兒血清總IgE的影響

3　討論

從結(jié)果部分可以看出，本次納入的12篇文獻(xiàn)均存在較大的偏倚，影響最大的是關(guān)于隨機方法的使用，多數(shù)研究僅提及采用隨機方法，并未具體描述隨機方法的產(chǎn)生。所有對照組均僅使用吸入性激素治療而未使用安慰劑。幾乎所有研究均未使用盲法，但由于多數(shù)指標(biāo)的測量均采用客觀測量方法，即便未對評價者使用盲法，對結(jié)局測量的影響亦不大［20］。納入數(shù)據(jù)合并的研究均不足10篇，通過漏斗圖分析或統(tǒng)計學(xué)檢驗來分析發(fā)表偏倚的意義均不大［21］。本研究進行數(shù)據(jù)合并時，發(fā)現(xiàn)多數(shù)指標(biāo)存在較高的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故對指標(biāo)的解釋應(yīng)謹(jǐn)慎。

SIT是通過免疫注射使患者的免疫系統(tǒng)趨于正常能逐漸適應(yīng)外界致敏原從而避免過敏癥狀的出現(xiàn)減少哮喘發(fā)作次數(shù)達(dá)到控制哮喘的目的［22］。使用安脫達(dá)塵螨特異性免疫試劑對SIT被認(rèn)為是作用于疾病發(fā)病原理的唯一的治療方法，與單純的吸入激素比較，聯(lián)合使用SIT被證實具有更好的經(jīng)濟效益，更少的激素使用量，且停藥后具有長達(dá)數(shù)年的持續(xù)療效。中國兒童哮喘人群多，患者中塵螨過敏比例大，將SIT應(yīng)用于哮喘患兒中意義重大。本研究發(fā)現(xiàn)，SIT組達(dá)到臨床控制的比例是對照組的1.14倍，激素日均使用量、哮喘的日間和夜間癥狀得分、血清總IgE均有所下降。納入的研究干預(yù)時間從半年到3年半不等，按干預(yù)時間的不同進行結(jié)局指標(biāo)合并，分別比較了SIT治療1、2年后的FEV1%、PEF%、日間夜間癥狀得分。SIT治療1、2年后，SIT組的FEV1%與對照組比較均有改善的趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與Penagos等［23］的研究結(jié)果一致，可能是由于研究間異質(zhì)性較高，或樣本量不足導(dǎo)致。隨著治療時間的延長，SIT組的PEF%逐漸改善，與對照組比較，由1年后的差異無統(tǒng)計學(xué)意義變成2年后的顯著改善。關(guān)于SIT治療對FEV1% 和PEF%的改善效果存在較大爭議［2］，國外多數(shù)RCT 和Meta分析結(jié)果均顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義［3，24-26］，但單個高質(zhì)量的RCT研究顯示SIT可顯著改善患者肺功能［3］，這需要更高質(zhì)量更大樣本量的Meta分析來驗證。Alzakar等［3］在對3～18歲的過敏性哮喘患兒的Meta分析中發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，SIT組的癥狀得分與用藥情況均顯著降低，Wang等［27］的研究發(fā)現(xiàn)中國哮喘患者接受安脫達(dá)免疫治療1年后，癥狀評分和用藥評分顯著下降，本研究亦發(fā)現(xiàn)SIT治療1年后即能顯著改善哮喘日間、夜間癥狀。除此之外，SIT可以預(yù)防與減少新過敏源的產(chǎn)生且療效持續(xù)至脫敏結(jié)束后的數(shù)年內(nèi)［3］。SIT的主要缺點是治療的長期性及極少數(shù)致命的不良反應(yīng)，然而嚴(yán)重副作用的數(shù)量極少，Meta分析和隨機對照試驗均不是合適的統(tǒng)計工具。

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Meta-analysis of efficacy of specific immunotherapy for treatment of allergic asthma in Chinese children

TAN Huiyan1CHEN Jinxia2GAO Guozhen1▲GUO Miaolan3
1.The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University，Guangdong Province，Guangzhou510120，China；2.The Second Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University，Guangdong Province，Guangzhou510120，China；3.School of Nursing，Guangzhou Medical University，Guangdong Province，Guangzhou510182，China

R725.6

A

1673-7210（2016）05（b）-0074-06

廣東省科技廳公益研究與能力建設(shè)專項資助項目（2014A020212366）。

2016-02-12本文編輯：任念）