天智顆粒聯(lián)合多奈哌齊治療血管性癡呆肝陽上亢證的療效觀察

李亞軍，張書寧，黃為，劉妮，曹仕健，陳永華，江婷戰(zhàn)，張波

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·臨床研究·

天智顆粒聯(lián)合多奈哌齊治療血管性癡呆肝陽上亢證的療效觀察

李亞軍1，張書寧2，黃為1，劉妮1，曹仕健1，陳永華1，江婷戰(zhàn)1，張波1

目的：觀察天智顆粒聯(lián)合多奈哌齊對血管性癡呆（VaD）肝陽上亢證患者的療效。方法：血管性癡呆患者90例隨機(jī)分為聯(lián)合組、對照A組和對照B組各30例，對照A組予多奈哌齊口服，對照B組予天智顆粒口服，聯(lián)合組予天智顆粒和多奈哌齊口服，均連續(xù)治療12周，并同時(shí)給予相同的對癥治療。治療前后均進(jìn)行簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）評定及中醫(yī)證候療效評分。結(jié)果：治療12周后，聯(lián)合組的總有效率高于對照A組（χ2=－2.441，P=0.044）、對照B組（χ2=－2.441，P=0.008）；治療后，聯(lián)合組MMSE評分較治療前有明顯改善（P<0.05），分別與對照A、B兩組治療后比較有明顯改善（P<0.05）；無明顯不良反應(yīng)。結(jié)論：天智顆粒聯(lián)合多奈哌齊治療VaD肝陽上亢證療效顯著，安全可靠。

天智顆粒；多奈哌齊；聯(lián)合治療；血管性癡呆；肝陽上亢證

血管性癡呆（vascular dementia，VaD）指由出血或缺血性的腦實(shí)質(zhì)損害導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙，65歲以上人群中癡呆的患病率大約為5%，VaD占20%，是老年癡呆中的主要類型之一。一般認(rèn)為腦卒中涉及額顳葉和邊緣系統(tǒng)，或損害大量的腦實(shí)質(zhì)，導(dǎo)致記憶障礙、計(jì)算力、語言和執(zhí)行功能等高級認(rèn)知能力的中重度受損。隨著我國人口老齡化日益嚴(yán)重，VaD的發(fā)病率明顯上升，尚無特效治療。我科以天智顆粒聯(lián)合多奈哌齊治療VaD取得顯著療效，報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2012年9月至2015年3月我院腦病科門診及住院的VaD患者90例，均符合美國《精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊》第四版（DSM-IV）[1]癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)和美國國立神經(jīng)疾病與卒中研究所（the National InstituteofNeurologicalDisordersandStroke，NINDS）-瑞士神經(jīng)科學(xué)研究國際協(xié)會(huì)（Association Internationale pour la Recherche et l’Enseignement en Neurosciences，AIREN）[2]提出的VaD診斷標(biāo)準(zhǔn)，既往均有卒中史，排除譫妄、意識不清、失語、嚴(yán)重的心、肺、肝腎功能衰竭者或其他嚴(yán)重妨礙心理測試的感覺運(yùn)動(dòng)性損害，及其他嚴(yán)重的精神疾病患者。VaD程度依據(jù)臨床癡呆評定量表（clinical dementia rating，CDR）[3]評估，CDR=0.5為可疑癡呆，CDR=1為輕度癡呆，CDR=2為中度癡呆，CDR=3為重度癡呆。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合NINDS-AIREN診斷標(biāo)準(zhǔn)；癡呆發(fā)生在卒中后3月內(nèi)，并持續(xù)6月以上；輕或中度癡呆；Hachinski缺血量表評分≥7分；中醫(yī)辨證為肝陽上亢證[4]。全部患者隨機(jī)分為3組各30例：①聯(lián)合組30例，男2l例，女9例；年齡（61.5±4.2）歲；文盲3例，小學(xué)及以下4例，中學(xué)9例，大學(xué)及以上14例；腦血管病病程3～4月7例，4～5月9例，5～6月14例；多發(fā)性梗死7例，額葉梗死9例，分水嶺梗死4例，腦出血5例，皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化性梗死3例，常染色體顯性遺傳病合并皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）2例；可疑癡呆2例，輕度癡呆8例，中度癡呆11例，重度癡呆9例；②對照A組30例，男19例，女11例；年齡（60.9±5.5）歲；文盲5例，小學(xué)及以下3例，中學(xué)11例，大學(xué)及以上12例；腦血管病病程3～4月11例，4～5月6例，5～6月13例；多發(fā)性梗死6例，額葉梗死10例，分水嶺梗死5例，腦出血4例，皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化性梗死2例，CADASIL 3例；可疑癡呆4例，輕度癡呆12例，中度癡呆8例，重度癡呆6例；③對照B組30例，男20例，女10例；年齡（62.3±3.6）歲；文盲5例，小學(xué)及以下2例，中學(xué)7例，大學(xué)及以上15例；腦血管病病程3～4月10例，4～5月8例，5～6月12例；多發(fā)性梗死9例，額葉梗死11例，分水嶺梗死3例，腦出血3例，皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化性梗死2例，CADASIL 2例；可疑癡呆5例，輕度癡呆9例，中度癡呆10例，重度癡呆6例。3組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2方法

對照A組予多奈哌齊[商品名安理申，購于衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司]5 mg口服，1次/d；對照B組予天智顆粒（國藥準(zhǔn)字Z20040041，購于河南宛西制藥股份有限公司）5 g口服，3次/d；聯(lián)合組予天智顆粒5 g口服，3次/d，和多奈哌齊5 mg口服，1次/d。3組均連續(xù)治療12周，并同時(shí)給予相同的對癥治療（主要包括降糖、降壓、降脂及抗血小板聚集等，預(yù)防卒中再發(fā)，軟化血管，如硝苯地平、厄貝沙坦、辛伐他汀等對智能無影響的藥物）。

1.3 療效評定

治療前后均進(jìn)行簡易精神狀態(tài)量表（minimum mental state examination，MMSE）評定、中醫(yī)證候療效評分。參照VaD的療效判定標(biāo)準(zhǔn)[4]，中醫(yī)證候療效：療效指數(shù)=（治療前積分－治療后積分)／治療前積分×100%。臨床基本控制為療效指數(shù)≥85%；顯著進(jìn)步為療效指數(shù)≥66%，<85%；進(jìn)步為療效指數(shù)≥33%，<66%；無變化為療效指數(shù)<33%。有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/病例總數(shù)×100%。

1.4安全性觀測

觀察3組血糖、血常規(guī)、大便常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖檢查、電解質(zhì)、肝腎功能等變化。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS17.0軟件分析數(shù)據(jù)，正態(tài)分布的計(jì)量結(jié)果以（）表示，2組間數(shù)據(jù)比較，正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)，否則采用非參數(shù)檢驗(yàn)；同組治療前后數(shù)據(jù)比較采用配對t檢驗(yàn)，不同組間療效差異采用方差分析，2組之間計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；組間等級數(shù)據(jù)使用非參數(shù)檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.13組中醫(yī)證候療效比較

聯(lián)合組的總有效率高于對照A組（χ2=－2.441，P=0.044）、對照B組（χ2=－2.441，P=0.008），見表1。

表1　3組中醫(yī)臨床證候療效比較

2.23組MMSE評分比較。

治療前，3組之間MMSE評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，聯(lián)合組MMSE評分較治療前有明顯改善（P<0.05），分別與對照A、B兩組治療后比較有明顯改善（P<0.05），對照A、B兩組治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

表2　3組治療前后MMSE評分比較（分，）

表2　3組治療前后MMSE評分比較（分，）

注：與治療前比較，①P＜0.01；與對照A組比較，②P<0.05；與對照B組比較，③P<0.05

組別　MMSE治療前 治療后 差值對照A組　16.47±2.54　18.37±3.03　1.90±1.60對照B組　16.67±2.45　18.53±3.20　1.87±1.61聯(lián)合組　16.50±2.60　19.47±3.17①　2.97±1.50②③

2.3不良反應(yīng)

3組血常規(guī)、大便常規(guī)、尿常規(guī)、血脂、電解質(zhì)、肝腎功能、心電圖等檢查未見明顯異常，聯(lián)合組出現(xiàn)腹瀉1例，頭暈2例，未予治療，自行緩解。

3　討論

VaD是指由出血或缺血性腦血管病引起認(rèn)知功能缺損的一組臨床綜合征，中醫(yī)學(xué)又稱“呆病”、“善忘”等。病位在腦，與心肝、脾、腎功能密切相關(guān)。多屬本虛標(biāo)實(shí)之證候，本虛多為陰虛氣血不足，標(biāo)實(shí)多為氣、血、瘀、痰內(nèi)阻于腦，腦絡(luò)不通，神明失主，經(jīng)絡(luò)失司；病程遷延不愈，機(jī)體陰虛、氣血虧虛，推動(dòng)無力，氣血運(yùn)行不暢而形成氣滯、血瘀、痰濁；氣滯、痰濁、血瘀可化熱，形成肝火，痰熱，瘀熱，上擾清竅，耗傷肝腎之陰，肝腎陰虛，水不涵木，陰不制陽導(dǎo)致肝陽上亢。本病以本虛肝腎不足，標(biāo)實(shí)肝陽上亢和痰阻血瘀為特點(diǎn)。天智顆粒是《雜病證治新義》收載的天麻鉤藤飲加槐花精制而成的復(fù)方制劑，對于中醫(yī)證候肝腎陰虛，肝陽上亢相關(guān)的頭暈、煩躁易怒、失眠、口干口苦、腰膝酸軟等癥狀有明顯療效。天智顆粒由古方天麻鉤藤飲的基礎(chǔ)上加減而成，方中天麻、鉤藤、石決明均有平肝熄風(fēng)之功效，共為君藥。其中石決明咸寒清熱，質(zhì)重潛陽，入肝經(jīng)，具有平肝潛陽之效力，能夠清熱明目，與君藥配伍，加強(qiáng)平肝熄風(fēng)之效力；杜仲、桑寄生補(bǔ)益肝腎以治本虛；梔子、黃芩、槐花清降肝火，使肝經(jīng)不偏亢；益母草活血利水，牛膝引血下行，有利于平肝潛陽；首烏藤、茯神寧心安神定志，均為佐藥；諸藥合用，共成益智安神、平肝潛陽、補(bǔ)肝腎之功效；適合VaD肝陽上亢型病機(jī)，大量實(shí)驗(yàn)研究顯示療效顯著天智顆粒治療VaD可能的藥理學(xué)機(jī)制：①能夠明顯抑制大腦內(nèi)部興奮性氨基酸的神經(jīng)毒活性；②提高大腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)細(xì)胞的功能；③增強(qiáng)抗過氧化酶活性程度[5]。研究表明，天智顆粒能明顯減少慢性腦缺血大鼠腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志OX42表達(dá)，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活，使海馬區(qū)神經(jīng)元死亡減少，具有腦保護(hù)作用[6]。

膽堿酯酶抑制劑能夠延緩衰老，使患者認(rèn)知障礙下降速度減慢，延長發(fā)病間期，延遲精神異常行為癥狀的出現(xiàn)，延緩各種功能衰老的進(jìn)展過程。多奈哌齊作為二代膽堿酯酶抑制劑，是屬于可逆性膽堿酯酶抑制劑，它可選擇性抑制乙酰膽堿酯酶引起的乙酰膽堿降解，增加神經(jīng)細(xì)胞受體乙酰膽堿含量。VaD患者服用多奈哌齊后，認(rèn)知功能較治療前顯著改善。趙靜等[7]Meta分析結(jié)果顯示，多奈哌齊在改善VaD患者的認(rèn)知水平、智力精神水平、癡呆程度等方面優(yōu)于對照組。

本研究結(jié)果表明，天智顆粒聯(lián)合多奈哌齊對肝陽上亢證的VaD患者中醫(yī)癥候改善明顯優(yōu)于單用兩種藥物；對患者M(jìn)MSE中的定向力、計(jì)算力和注意力、記憶力均有顯著改善作用，特別是天智顆粒具有鎮(zhèn)靜安神作用，對于吵鬧、煩躁不安等陽性癥狀作用明顯，而多奈哌齊對于反應(yīng)遲鈍、情緒低落、正常的精神活動(dòng)減退等陰性癥狀較明顯；因此，天智顆粒聯(lián)合多奈哌齊治療效果明顯優(yōu)于對照組（P<0.05），未見明顯不良反應(yīng)。筆者分析可能與促進(jìn)人體肝腎陰陽平衡，使氣血運(yùn)行通暢，腦髓充盈，腦神得養(yǎng)；改善大腦供血，供氧和保護(hù)腦細(xì)胞有關(guān)。但對遠(yuǎn)期效果、血液粘稠度、腦細(xì)胞活化方面的改變?nèi)匀恍枰M(jìn)一步觀察。由于天智顆粒為較安全純中藥制劑，未見明顯副作用，且治療費(fèi)用比其他促智藥物低，患者易接受；如果能夠把天智顆粒與多奈哌齊聯(lián)合應(yīng)用，起到陰陽癥狀互補(bǔ)，可以改善患者生活自理能力，提高患者的生活質(zhì)量，值得在臨床上推廣使用。

[1]American Psychiatric Association.Diagnostic and statistical manual of mental disorders,4th ed[M].American Psychiatric Assocination,1994: 143-143.

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[3]Morris JC.The clinical dementia rating(CDR):current version and scoring rules[J].Neurology,1993,43:2412-2414.

[4]田金洲,韓明向,等.血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標(biāo)準(zhǔn)[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2000,9:19-22.

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[7]趙靜,茍?jiān)凭?彭小蘭,等.多奈哌齊治療老年血管性癡呆的系統(tǒng)評價(jià)[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2011,11:1280-1289.

（本文編輯：王晶）

·臨床研究·

R741;R741.05

A

10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.01.025

1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院干部腦病科

合肥230031

2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)合肥230038

2015-04-28

李亞軍

79542791@qq.com