正加速度適應(yīng)性訓(xùn)練對(duì)大鼠胃黏膜COX-1 mRNA和COX-2 mRNA表達(dá)的影響

劉 昊，陳 英，徐 珊，杜 斌，唐合蘭，顏 偉，邱 杰，楊春敏，，王建昌

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正加速度適應(yīng)性訓(xùn)練對(duì)大鼠胃黏膜COX-1 mRNA和COX-2 mRNA表達(dá)的影響

劉 昊1，陳 英2，徐 珊2，杜 斌2，唐合蘭2，顏 偉2，邱 杰2，楊春敏1，2，王建昌2

目的 探討正加速度適應(yīng)性訓(xùn)練對(duì)大鼠胃黏膜環(huán)氧合酶1（COX-1）mRNA和環(huán)氧合酶2（COX-2）mRNA表達(dá)的影響。方法 40只雄性SD大鼠隨機(jī)分為5組，每組8只，分別標(biāo)記為A、B、C、D、E組。A組為空白對(duì)照組，不做任何處理；B組大鼠每天+5 Gz值暴露5 min，連續(xù)暴露5 d；C組大鼠每天+10 Gz值暴露5 min，連續(xù)暴露5 d；D組大鼠適應(yīng)性訓(xùn)練即+4 Gz值每天暴露3 min，連續(xù)暴露5 d后+5 Gz值每天暴露5 min，連續(xù)暴露5 d；E組大鼠適應(yīng)性訓(xùn)練即+4 Gz值每天暴露3 min，連續(xù)暴露5 d后+10 Gz值每天暴露5 min，連續(xù)暴露5 d。試驗(yàn)結(jié)束后肉眼和光學(xué)顯微鏡下觀察胃黏膜損傷情況，ELISA法檢測胃黏膜6-酮-前列腺素F1α（6-Keto-PGF1α）的含量，RT-PCR法檢測胃黏膜內(nèi)COX-1 mRNA 和COX-2 mRNA的相對(duì)表達(dá)量。結(jié)果 B組和C組6-Keto-PGF1α含量低于A組（P＜0.05）；適應(yīng)性訓(xùn)練后D組6-Keto-PGF1α含量高于B組，E組6-Keto-PGF1α含量高于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。COX-1 mRNA相對(duì)表達(dá)量各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。B組COX-2 mRNA表達(dá)高于A組（P＜0.05），C組COX-2 mRNA表達(dá)高于A組和B組（P＜0.05）。適應(yīng)性訓(xùn)練后D組COX-2 mRNA表達(dá)高于B組，E 組COX-2 mRNA表達(dá)高于 C組（P＜0.05）。6-Keto-PGF1α含量與COX-1 mRNA和COX-2 mRNA相對(duì)表達(dá)量間均無相關(guān)性。結(jié)論 正加速度適應(yīng)性訓(xùn)練明顯減輕高+Gz值帶來的胃黏膜損傷，其機(jī)制與前列環(huán)素生成及COX-2 mRNA表達(dá)增加有關(guān)。

正加速度；適應(yīng)性訓(xùn)練；胃黏膜；環(huán)氧合酶1；環(huán)氧合酶2；前列環(huán)素

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現(xiàn)代高性能戰(zhàn)斗機(jī)有高機(jī)動(dòng)性、超重和高正加速度（+Gz）增長率等特點(diǎn)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過人體正常的生理耐限，因此，提高高性能戰(zhàn)斗機(jī)飛行員的抗載荷防護(hù)能力是航空醫(yī)學(xué)研究的一個(gè)主攻方向。持續(xù)的+ Gz離心機(jī)適應(yīng)性訓(xùn)練作為提高抗+Gz耐力的一種手段，其應(yīng)用已有幾十年的歷史，目前尚未有相關(guān)研究報(bào)道其分子機(jī)制。研究［1］表明大鼠正加速度適應(yīng)性訓(xùn)練可明顯減輕高+Gz帶來的胃黏膜損傷，其機(jī)制與胃黏膜內(nèi)前列腺素物質(zhì)生成相關(guān)，前列環(huán)素（prostacyclin，PGI2）為大鼠胃黏膜內(nèi)含量最為豐富的一型前列腺素類物質(zhì)，由于PGI2的生物半衰期（T1/2）較短，故通常測定其穩(wěn)定的代謝產(chǎn)物6-酮-前列腺素F1α（6-Keto-PGF1α）代表其含量的變化［2］，環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）為合成前列腺素類物質(zhì)的限速酶，該研究擬從COX mRNA水平上探討正加速度適應(yīng)性訓(xùn)練提高其抗胃黏膜損傷的機(jī)制。

1　材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 40只雄性SD大鼠，（180±10）g，SPF級(jí)，購自中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，食用由中國航空航天醫(yī)學(xué)研究所提供的全營養(yǎng)顆粒飼料，自由飲食及水，空調(diào)下飼養(yǎng)，維持室內(nèi)恒溫、恒濕。

1.2試劑與儀器 小動(dòng)物離心機(jī)、小動(dòng)物手術(shù)器械、游標(biāo)卡尺、試驗(yàn)動(dòng)物解剖操作臺(tái)由航空航天醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室提供；TRIzol試劑盒（美國Invitrogen公司）；TaqMix、dNTP、M-MLV逆轉(zhuǎn)錄酶（大連寶生物工程有限公司）；DNaseI（美國Fermentas公司）；6×Loading Buffer（美國 MBI公司）；GelRed（美國 Biotium公司）；Chromo4熒光定量PCR儀（美國BIO-RAD公司）；MICRO 17TR離心機(jī)（韓國Hanil公司）；Image system（EUV-LDUV）凝膠成像系統(tǒng)（韓國KoreaBiotech公司）；戊巴比妥鈉（美國 Sigma公司）；病理切片機(jī)及光學(xué)顯微鏡由中國人民解放軍空軍總醫(yī)院病理科提供。

1.3動(dòng)物分組 40只雄性SD大鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后按隨機(jī)數(shù)字表法分為5組，每組8只大鼠，A組為空白對(duì)照組，B組為+5 Gz值暴露組，C組為+10 Gz值暴露組，D組為適應(yīng)性訓(xùn)練后+5 Gz值暴露組，E組為適應(yīng)性訓(xùn)練后+10 Gz值暴露組。

1.4+Gz暴露及適應(yīng)性訓(xùn)練 采用由中國航空航天醫(yī)學(xué)研究所提供的小動(dòng)物離心機(jī)模擬+Gz值暴露，離心機(jī)半徑為1 m，離心全程由電腦進(jìn)行加速度程序控制。參照本課題組前期試驗(yàn)方法［3］及預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，適應(yīng)性訓(xùn)練及+Gz暴露處理如下：A組大鼠不做任何處理；B組大鼠每天在+5 Gz值加速度下暴露5 min，連續(xù)暴露5 d；C組大鼠每天在+10 Gz值加速度下暴露5 min，連續(xù)暴露5 d；D組大鼠適應(yīng)性訓(xùn)練即每天在+4 Gz值加速度下暴露3 min，連續(xù)暴露5 d后每天在+5 Gz值加速度下暴露5 min，連續(xù)暴露5 d，E組大鼠適應(yīng)性訓(xùn)練即每天在+4 Gz值加速度下暴露3 min，連續(xù)暴露5 d后每天在+10 Gz值加速度下暴露5 min，連續(xù)暴露5 d。

1.5標(biāo)本采集 各實(shí)驗(yàn)組在相應(yīng)天數(shù)正加速度處理完畢后，用2%戊巴比妥鈉（2.3 ml/kg）腹腔麻醉后固定，打開腹腔，小心分離大鼠胃臟，賁門和幽門側(cè)離斷后取出大鼠胃置于干凈紗布上，沿胃大彎側(cè)剪開胃腔，生理鹽水沖洗，小刀輕輕刮取適量胃黏膜置于凍存管中-80℃保存。

1.6組織病理切片制備 取胃黏膜損傷最嚴(yán)重處組織（10 mm×10 mm）一塊，甲醛固定、組織脫水、透明、浸蠟與包埋、切片、制片、HE染色。光學(xué)顯微鏡下觀察胃黏膜組織病理學(xué)變化。

1.7胃黏膜6-Keto-PGF1α含量檢測 采用ELISA法檢測胃黏膜6-Keto-PGF1α的含量，具體操作方法嚴(yán)格按照6-Keto-PGF1α試劑盒說明書進(jìn)行，測定結(jié)果以pg/ml表示。

1.8胃黏膜COX-1 mRNA、COX-2 mRNA實(shí)時(shí)定量PCR（RT-PCR）法檢測 取胃黏膜標(biāo)本置于研缽中并加入液氮小心研磨，嚴(yán)格按照TRIzol試劑盒說明書提取RNA，向樣品RNA中依次加入RNase ⅠInhibitor 4 μl，DNaseⅠbuffer 10 μl，DNaseⅠ10 μl，并加入DEPC至100 μl，混勻90 min，消化樣品RNA中的DNA。按照M-MLV逆轉(zhuǎn)錄酶試劑盒說明書將RNA反轉(zhuǎn)錄為cDNA，引物由北京中美泰和生物技術(shù)有限公司合成，見表1。向各樣本中加入染料2×Ex Taq Mix 12.5 μl，10 μmol/L引物混合物0.75 μl，對(duì)應(yīng)的cDNA各1 μl，其中一管不加模板用作陰性對(duì)照，各管補(bǔ)加水至25 μl，混勻后置于PCR儀中95℃預(yù)變性5 min，95℃、30 s，60℃、30 s，72℃、30 s，共40個(gè)周期，產(chǎn)物在4℃保存。120 V電壓下電泳20 min，電泳結(jié)束后在凝膠紫外分析儀照相。整個(gè)PCR過程由計(jì)算機(jī)收集數(shù)據(jù)，繪制曲線，并以β-actin作為內(nèi)參，讀取數(shù)據(jù)，各mRNA表達(dá)水平用2-ΔΔCt表示。

1.9統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行分析，首先對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性分析，計(jì)量資料使用±s表示，多組均數(shù)間比較采用單因素方差分析，兩變量關(guān)系采用線性相關(guān)分析。

表1　PCR引物系列

2　結(jié)果

2.1試驗(yàn)動(dòng)物基本情況 各組大鼠在整個(gè)試驗(yàn)操作過程中均無死亡，每次正加速度處理完畢后出現(xiàn)暫時(shí)性行走不穩(wěn)、精神萎靡，但隨著時(shí)間推移，各組大鼠逐漸恢復(fù)至正常活動(dòng)和飲食。

2.2組織病理學(xué) A組：胃黏膜組織形態(tài)正常，未見損傷性改變，黏膜層、黏膜下層、肌層、漿膜層組織完整。B組：黏膜層及黏膜下層有部分壞死組織，絨毛結(jié)構(gòu)部分脫落，黏膜層可見炎性細(xì)胞浸潤。C組：損傷深達(dá)肌層和漿膜層，腺體結(jié)構(gòu)破壞嚴(yán)重，大量組織脫落、中斷，炎性細(xì)胞浸潤。D組：損傷達(dá)黏膜層，腺體部分破壞，絨毛破壞較輕，可見炎性細(xì)胞浸潤。E組：損傷達(dá)黏膜層，黏膜下層有部分損傷，腺體結(jié)構(gòu)部分破壞，可見炎性細(xì)胞浸潤。見圖1。

2.3胃黏膜6-Keto-PGF1α含量 B組和C組6-Keto-PGF1α含量均低于A組（P＜0.05）；B組和C組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；適應(yīng)性訓(xùn)練后，D組6-Keto-PGF1α含量高于B組，E組6-Keto-PGF1α含量高于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見圖2。

2.4胃黏膜COX-1 mRNA、COX-2 mRNA RTPCR檢測結(jié)果 COX-1 mRNA相對(duì)表達(dá)量各組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。B組COX-2 mRNA表達(dá)高于 A組（P＜0.05），C組COX-2 mRNA表達(dá)高于A組和B組（P＜0.05）。適應(yīng)性訓(xùn)練后，D組COX-2 mRNA表達(dá)高于B組，E組COX-2 mRNA表達(dá)高于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

圖1　各組大鼠胃黏膜　HE染色結(jié)果

圖2　胃黏膜　6-Keto-PGF1α含量變化

表2　大鼠胃黏膜COX mRNA相對(duì)表達(dá)量（n=8，±s）

表2　大鼠胃黏膜COX mRNA相對(duì)表達(dá)量（n=8，±s）

與　A組比較：*P＜0.05；與B組比較：#P＜0.05；與C組比較：△P＜0.05

組別COX-1 mRNA　COX-2 mRNA A 1.045±0.134　0.978±0.109 B 1.222±0.198　1.492±0.281*C 1.230±0.296　2.642±0.320*#D 1.098±0.214　1.782±0.099#E 1.102±0.233　3.268±0.083△

2.56-Keto-PGF1α與COX mRNA相對(duì)表達(dá)量的相關(guān)性分析 各組大鼠胃黏膜6-Keto-PGF1α含量與COX-1 mRNA、COX-2 mRNA相對(duì)表達(dá)量間均無相關(guān)性（r=-0.277、-0.135，P＞0.05）。見圖3。

圖3　大鼠胃黏膜6-Keto-PGF1α含量與 COX mRNA表達(dá)的相關(guān)性分析

3　討論

PGI2由血管內(nèi)皮細(xì)胞生成，為大鼠胃黏膜中含量最豐富的一型前列腺素類物質(zhì)，內(nèi)源性含量降低則可造成胃黏膜損傷［4-5］。研究［6］表明，應(yīng)激性胃黏膜損傷與胃的高幅和高頻收縮密切有關(guān)，而PGI2能抑制胃環(huán)形肌收縮，刺激縱形肌收縮，從而防止或減輕胃黏膜損傷。研究［7］顯示PGI2在適應(yīng)性細(xì)胞保護(hù)中有重要作用，能夠刺激辣椒素敏感神經(jīng)元釋放降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP），CGRP可擴(kuò)張微動(dòng)脈從而增加胃黏膜血流量，為黏膜細(xì)胞提供豐富的氧和營養(yǎng)物質(zhì)，帶走有害物質(zhì)，增加胃黏液分泌，促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞的修復(fù)，同時(shí)還可以恢復(fù)胃黏膜潰瘍基底層血管的微循環(huán)。本研究結(jié)果表明，隨著+Gz暴露值的增加，胃黏膜損傷逐漸加重，PGI2含量逐漸降低。在適應(yīng)性訓(xùn)練后，D組6-Keto-PGF1α含量高于B組，E 組6-Keto-PGF1α含量明顯高于C組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明適應(yīng)性訓(xùn)練后，PGI2合成增加，胃黏膜保護(hù)作用加強(qiáng)。

20世紀(jì)90年代以來，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)COX有兩個(gè)亞型，即結(jié)構(gòu)性表達(dá)的COX-1和誘導(dǎo)性表達(dá)的COX-2。隨著近年來研究的深入，第3種COX被發(fā)現(xiàn)，把其命名為COX-3，但隨后的研究［8］顯示，這種COX亞型沒有COX活性，在人體組織中無法催化花生四烯酸生成前列腺素類物質(zhì)（prostaglandins，PG），大鼠中COX-3同樣沒有COX活性。COX-1來源的PG在維持胃黏膜的完整性方面有重要作用，而COX-2催化的產(chǎn)物則與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。外源性PG能夠抵御應(yīng)激性刺激從而維持胃黏膜的完整性。Robert et al［9］首次提出內(nèi)源性PG合成和釋放在適應(yīng)性細(xì)胞保護(hù)中占有重要地位，但是目前仍然不清楚何種COX牽涉適應(yīng)性保護(hù)作用。既往研究［10］已經(jīng)明確內(nèi)源性PG的合成依賴于COX的作用，COX是合成PG物質(zhì)的限速酶。

在正常生理狀況下，PG的合成依賴花生四烯酸的存在和COX-1的活動(dòng)。相反地，COX-2在大多數(shù)組織中卻不是構(gòu)成性表達(dá)的，COX-2能夠被眾多刺激因素所誘導(dǎo)，這些刺激因素包括白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子α、生長因子、脂多糖和氧化應(yīng)激等。許多刺激物如乙醇、吲哚美辛、水楊酸鹽等均能帶來COX-2 mRNA和COX-2蛋白的表達(dá)［11］。Mizuno et al［12］發(fā)現(xiàn)在乙醇致大鼠胃黏膜急性損傷中COX-2 mRNA和COX-2蛋白的顯著上升。既往研究［8］顯示，在正常胃黏膜中COX-1是持續(xù)性表達(dá)的，COX-2則不表達(dá)或者只有微量表達(dá)。在正常胃黏膜和應(yīng)激性損傷胃黏膜中均檢測到COX-1 mRNA的高表達(dá)，COX-1在正常胃黏膜中執(zhí)行“看家”的生理功能［13］。在胃黏膜受到溫和或劇烈的刺激后，COX-2 mRNA則高度表達(dá)，有利于適應(yīng)性細(xì)胞保護(hù)作用的產(chǎn)生。Davies et al［14］認(rèn)為這種在劇烈刺激時(shí)的COX-2 mRNA過度表達(dá)可能補(bǔ)充了正常胃黏膜中PG的產(chǎn)生不足。COX-2能夠誘導(dǎo)表皮生長因子、肝細(xì)胞生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子α、血管內(nèi)皮生長因子等增殖性因子表達(dá)，促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖和血管生成，參與胃黏膜的防御和修復(fù)［15］。COX-2在急性胃黏膜損傷中表達(dá)明顯增強(qiáng)，從而發(fā)揮對(duì)胃黏膜的保護(hù)作用并促進(jìn)胃黏膜損傷的愈合。

本研究顯示，B組（+5 Gz值暴露組）和C組（+10 Gz值暴露組）大鼠胃黏膜COX-1 mRNA相對(duì)表達(dá)量較空白對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。適應(yīng)性訓(xùn)練后，COX-1 mRNA相對(duì)表達(dá)量亦無明顯改變。COX-1 mRNA似乎在正加速度適應(yīng)性訓(xùn)練中作用不大。COX-2 mRNA在A組（空白對(duì)照組）相對(duì)表達(dá)量較低，B組（+5 Gz值暴露組）和 C組（+10 Gz值暴露組）COX-2 mRNA相對(duì)表達(dá)均高于A組，且C 組COX-2 mRNA相對(duì)表達(dá)高于B組，說明+Gz暴露值越大，COX-2 mRNA相對(duì)表達(dá)越高。適應(yīng)性訓(xùn)練后，D組COX-2 mRNA相對(duì)表達(dá)量高于B組，E組相對(duì)表達(dá)量高于C組，說明適應(yīng)性訓(xùn)練可刺激COX-2 mRNA表達(dá)增加，促進(jìn)胃黏膜的修復(fù)，維持胃黏膜的完整。

6-Keto-PGF1α與COX-1 mRNA和COX-2 mRNA相對(duì)表達(dá)均無相關(guān)性。故推斷本研究中PGI2生成是由COX-1和COX-2共同作用的結(jié)果，COX-2 mRNA表達(dá)增加占主要地位。正常生理狀況下，COX-1來源的PGI2促進(jìn)胃黏液分泌，增加胃血流量，保護(hù)胃黏膜。當(dāng)受到+Gz刺激時(shí)，COX-1和COX-2共同作用產(chǎn)生PGI2促進(jìn)胃黏膜內(nèi)各種生長因子的大量生成、抗黏膜損傷、增加胃黏膜血流量，發(fā)揮適應(yīng)性細(xì)胞保護(hù)作用。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，正加速度適應(yīng)性訓(xùn)練可顯著提高+Gz暴露下胃黏膜抗損傷的能力，其機(jī)制與 PGI2生成及 COX-2 mRNA表達(dá)增加有關(guān)，與COX-1 mRNA表達(dá)關(guān)系不大，為深入研究飛行人員正加速度適應(yīng)性訓(xùn)練在減少胃腸道損傷方面的研究奠定基礎(chǔ)。

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Effects of positive acceleration adaptive training on the expression of COX-1 mRNA and COX-2 mRNA in gastric mucosa

Liu Hao1，Chen Ying2，Xu Shan2，et al
（1Air Force Clinical Institute，Anhui Medical University，Beijing 100142；
2Cadre Ward，General Hospital of Air Force of Chinese PLA，Beijing 100142）

Objective To study the effects of positive acceleration adaptive training on the expression of COX-1 mRNA and COX-2 mRNA in gastric mucosa.Methods 40 male SD rats were randomly divided into 5 groups：A，B，C，D and E.Group A was the control group，and did not undergo any treatment.Group B was exposed to+5 Gz for 5 minutes per day over 5 consecutive days.Group C was exposed to+10 Gz for 5 minutes per day over 5 consecutive days.Group D was exposed to+4 Gz for 3 minutes per day over 5 consecutive days and+5 Gz for 5 minutes per day over another 5 consecutive days.Group E was exposed to+4 Gz for 3 minutes per day over 5 consecutive days and+10 Gz for 5 minutes per day over another 5 consecutive days.The damage to the gastric mucosa was then observed with the naked eye and under the microscope.The 6-Keto-PGF1αcontent in gastric mucosa was detected by ELISA.The expression of COX-1 mRNA and COX-2 mRNA was assessed with RT-PCR method.Results The content of 6-Keto-PGF1αwas significantly lower in group B than in group A and in group C than group A （P＜0.05）.After adaptive training，the content of 6-Keto-PGF1αwas significantly higher in group D than in group B and in group E than group C（P＜0.05）.There was no significant difference on the expression of COX-1 mRNA in all groups.The expression of COX-2 mRNA was significantly higher in group B than in group A and in group Cthan group B and group A（P＜0.05）.After adaptive training，the expression of COX-2 mRNA was significantly higher in group D than in group B and in group E than group C.The content of 6-Keto-PGF1αand the expression-COX-1 mRNA，and the expression of COX-2 mRNA，had no significant correlation（P＜0.05）.Conclusion A-daptive training can significantly reduce the gastric mucosal damage caused by high+Gz value，and its mechanism is related to the increase in PGI2content and expression of COX-2 mRNA.

positive acceleration；adaptive training；gastric mucosa；cyclooxygenase 1；cyclooxygenase 2；prostacyclin

R 852.21

A

1000-1492（2016）07-0951-06

2016-03-23接收

全軍十二五后勤科研計(jì)劃基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：AKJ11J004）

1安徽醫(yī)科大學(xué)空軍臨床學(xué)院，北京 1001422中國人民解放軍空軍總醫(yī)院干部病房，北京 100142

劉 昊，男，碩士研究生；楊春敏，男，教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：Chunmyang9816@163.com