辛伐他汀聯合依澤替米貝對冠心病伴高脂血癥患者治療的臨床效應分析

廖尚宇 卓裕豐

藥物與臨床

辛伐他汀聯合依澤替米貝對冠心病伴高脂血癥患者治療的臨床效應分析

廖尚宇 卓裕豐

目的 探討辛伐他汀聯合依澤替米貝治療對冠心病伴高脂血癥患者的臨床效應。方法 將番禺何賢醫(yī)院2012年1月至2014年12月期間收治的216例冠心病患者隨機分成治療組（110例，給予常規(guī)藥物+20 mg辛伐他汀和10 mg依澤替米貝）和對照組（106例，給予常規(guī)藥物+20 mg辛伐他汀）。比較分析治療前后患者血脂、內皮祖細胞（EPCs）含量、血小板聚集率（PAG）和肱動脈舒張功能的差異。結果 與對照組相比，治療組低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）［（2.65±1.09）mmol/L 比（3.03±1.38）mmol/L］、甘油三酯（TG）［（2.01±0.71）mmol/L 比（2.23±0.82）mmol/L］、總膽固醇（TC）［（4.35±1.88）mmol/L 比（5.56±1.98）mmol/L］降低的水平更顯著，差異具有統計學意義（P<0.05）；治療組患者EPCs含量、肱動脈FMD比對照組明顯增加［EPCs：（0.090±0.013）%比（0.076±0.015）%；FMD：（9.41±2.64）%比（8.33±2.24）%；P<0.05］；而 PAG 則顯著低于對照組［（32.6±10.1）%比（46.7±8.1）%；P<0.05］。結論 辛伐他汀聯合依澤替米貝治療冠心病伴高血脂癥患者，其降脂效應、增加循環(huán)血EPCs含量、改善血管內皮功能的效果更為顯著，是一種有效的治療方案。

辛伐他??； 依澤替米貝； 冠狀動脈疾??； 高脂血癥

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary heart disease，CHD）簡稱冠心病，是冠狀動脈血管發(fā)生粥樣硬化病變而引起血管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死而導致的心臟疾病。其中血脂異常是冠心病的高危因素之一[1]。研究顯示，冠心病患者血脂代謝異?？偘l(fā)生率達79.7%[2]。目前臨床上降血脂、抗血小板治療是冠心病治療策略的重要部分[3]。本研究擬探討辛伐他汀聯合依澤替米貝對冠心病伴高脂血癥治療的臨床效果，為冠心病科學治療提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 病例選取于2012年1月至2014年12月期間在番禺何賢醫(yī)院門診或住院的冠心病伴高脂血癥患者，診斷依據其臨床癥狀，結合輔助檢查發(fā)現心肌缺血或冠脈阻塞的證據，均符合WHO冠心病診斷標準。排除標準：患有急、慢性炎癥性疾病，惡性腫瘤，中樞神經系統疾病，自身免疫性疾病或結締組織病，糖尿病，嚴重肝、腎疾病，近3個月有外傷或手術史。本次研究共收集病例216例，利用隨機數字表法隨機分成治療組和對照組。其中對照組106例，男性75例，女性31例，平均年齡（58.9±12.7）歲，病程 2～21年；治療組 110例，男性 76例，女性 34例，平均年齡（59.1±13.2）歲，病程3～20年。兩組患者性別、年齡、病程等比較未見統計學差異（P>0.05）。本次研究經醫(yī)院倫理委員會批準并獲患者知情同意后進行后續(xù)治療方案選擇。

1.2 治療方法 兩組患者均行低鹽、低脂飲食及適量運動。對照組給予阿司匹林等常規(guī)藥物治療外，加用辛伐他汀20 mg/d；治療組在常規(guī)治療基礎上加用辛伐他汀20 mg/d和依澤替米貝10 mg/d。治療10周后于清晨抽取患者空腹靜脈血檢測各項指標。

1.3 指標檢測

1.3.1 血脂指標 治療前后均采用生化自動分析儀檢測患者血清膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、肝功等指標。

1.3.2 外周血內皮祖細胞（EPC）水平測定 取患者100 μl全血至無菌離心管，加入膜抗體［10 μl CD34 單克隆抗體，5 μl CD309（VEGFR-2）單克隆抗體］，以同型抗體作對照，室溫避光保存30 min；加2 ml溶血素混勻，室溫避光放置5 min；1500 r/min離心5 min，采用流式細胞儀檢測（美國Beckman Coulter公司），計算CD34+/VEGFR-2+EPCs在全血中所占比例。

1.3.3 血小板聚集率（PAG） 3 ml血清用3.8%枸櫞酸鈉抗凝，室溫下1000 r/min離心10 min后再3000 r/min離心10 min，收集為去血小板血漿（PPP）。PPP 作標準調至“0”后，分別加入PRP 0.2 ml、血小板聚集誘導劑二磷酸腺苷（ADP），使其終濃度均為1 mg/ml。使用四通道血小板聚集儀、比色法測定血小板聚集率。

1.3.4 肱動脈超聲檢查 患者治療停藥后2 d，采用多普勒超聲診斷儀（SONOS-5500，美國惠普）和10 MHz線陣探頭檢測，探查深度4 cm，同步記錄心電圖。受試者測試前休息10 min，取仰臥位，右上肱外展15°，掌心向上，使用二維超聲成像掃描肱動脈。以肘上2～15 cm的肱動脈為靶目標，取其縱切面。依據心電圖的R波和T波測量下列值，每次分別測3個心動周期，取平均值。在測定肱動脈基礎內徑后進行反應性充血試驗：將血壓計袖帶置于靶動脈遠端，充氣加壓至300 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），4 min 時放氣，放氣后 60～90 s內測肱動脈的充血后內徑。血管內徑測量每次均取同一部位。FMD=（充血后內徑－基礎內徑）/基礎內徑×100%。

1.4 統計學方法 應用Stata 11.0統計軟件進行數據整理及統計分析。計量資料均以±s表示，組間比較應用成組t檢驗，多組間比較采用方差分析。檢驗分析各組間率或構成比的差異。相關性分析應用Pearson方法。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

表1 兩組患者治療前的基本情況（±s）

表1 兩組患者治療前的基本情況（±s）

注：LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；TG：甘油三酯；TC：總膽固醇；EPCs：內皮祖細胞水平；PAG：血小板聚集率

PAG（%）對照組 106 58.9±12.7 75/31 136.3±4.2 88.6±7.9 71.9±6.3 3.75±1.23 1.24±0.48 2.81±1.16 6.42±1.77 0.041±0.011 6.22±2.31 76.8±7.7治療組 110 59.1±13.2 76/34 137.2±5.1 87.2±6.4 70.8±3.4 3.88±1.76 1.21±0.57 2.83±1.08 6.67±1.68 0.039±0.012 6.07±2.18 78.9±9.8 P值 0.910 0.790 0.159 0.153 0.110 0.531 0.677 0.896 0.288 0.203 0.624 0.082組別 例數 年齡（歲） 男/女 收縮壓（mm Hg）舒張壓（mm Hg）心率（次/min）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）TG（mmol/L）TC（mmol/L）EPCs（%）肱動脈FMD（%）

2.1 基本情況 治療前兩組間在年齡、性別、血脂、EPCs數量及肱動脈FMD水平等基線水平比較均未見統計學差異（P>0.05），見表1。

2.2 治療后各指標變化結果 經藥物治療后，兩組間大部分指標均較治療前明顯下降。與常規(guī)治療的對照組相比，辛伐他汀聯合依澤替米貝治療患者的收縮壓和舒張壓下降程度更顯著（P<0.01）。在血脂指標上，治療組LDL-C下降水平顯著高于對照組，而HDL-C雖然有所增加，但并不顯著。此外，與對照組相比，TG和TC在治療組中的水平更低（P<0.05）。經治療后，EPCs、肱動脈 FMD均明顯升高，治療組顯著高于對照組。治療組的血小板聚集率亦明顯低于對照組。見表2。

2.3 內皮祖細胞及內皮功能的相關分析 我們分析了內皮祖細胞含量對肱動脈舒張功能的影響，發(fā)現內皮祖細胞含量增加，肱動脈FMD比例也隨著增加，呈正相關關系（r=0.148，P=0.036）。提示內皮祖細胞能改善肱動脈的舒張功能（圖1）。

圖1 冠心病患者內皮祖細胞含量與肱動脈血管舒張功能的相關性

表2 兩組患者治療后的各指標比較（±s）

表2 兩組患者治療后的各指標比較（±s）

注：LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；TG：甘油三酯；TC：總膽固醇；EPCs：內皮祖細胞水平；PAG：血小板聚集率

PAG（%）對照組 106 121.1±4.6 78.7±4.5 70.8±3.6 3.03±1.38 1.34±0.35 2.23±0.82 5.56±1.98 0.076±0.015 8.33±2.24 46.7±8.1治療組 110 108.6±3.2 70.5±3.4 70.2±2.9 2.65±1.09 1.38±0.43 2.01±0.71 4.35±1.88 0.090±0.013 9.41±2.64 32.6±10.1 P值 <0.01 <0.01 0.178 0.026 0.453 0.036 <0.01 <0.01 0.002 <0.01組別 例數 收縮壓（mm Hg）舒張壓（mm Hg）心率（次/分）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）TG（mmol/L）TC（mmol/L）EPCs（%）肱動脈FMD（%）

3 討論

冠心病是多種因素共同作用引起的嚴重危害人類生命健康的疾病，其發(fā)病率和死亡率均居各種疾病之首[4]。其中血脂代謝異常是冠心病發(fā)病的重要病理機制。高脂血癥作為動脈粥樣硬化的重要危險因素之一，在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程起著關鍵作用，可誘導動脈壁發(fā)生硬化病變、管腔變窄及斑塊形成等。目前，他汀類調脂藥物在臨床上得到了較為廣泛的應用，這類藥物可有效降低血液膽固醇含量，降低血液黏度，起到預防心血管疾病或減輕患者癥狀的作用[5]。此外，有證據顯示，依澤替米貝與他汀類藥物聯合可以獲得更佳的臨床療效。有研究者對依澤替米貝分別與普伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀聯合治療進行研究，發(fā)現依澤替米貝與以上四種藥物合用，均具有良好的藥效協同作用，且耐受性和安全性良好，其不良反應與安慰劑類似。依澤替米貝對他汀類藥物的代謝過程沒有顯著影響[6]。本研究結果顯示，經辛伐他汀治療后，對照組和治療組患者血脂水平有較大程度的改善。與對照組相比，辛伐他汀聯合依澤替米貝治療后，患者的LDL-C、TG和TC降低更為顯著，與其他研究者的結果一致[7]。

他汀類藥物除了具有降脂效應外，有證據表明該類藥物能抑制平滑肌增生和血小板聚集，改善內皮細胞功能以炎癥反應，還能促進血管新生和內皮細胞損傷后的修復過程，而血管內皮的損傷及炎癥反應亦被認為是發(fā)生冠心病的重要病理基礎[8]。EPCs在這一病理過程中起著至關重要的作用。本研究結果顯示，辛伐他汀聯合依澤替米貝治療后，冠心病患者肱動脈舒張功能改善水平顯著高于對照組，且EPCs數量亦明顯增加。進一步分析發(fā)現，冠心病患者EPCs數量與肱動脈 FMD變化率呈正相關，提示EPCs數量在某種程度上反映血管內皮功能。有文獻表明，辛伐他汀可直接激活一氧化氮合酶，引起內皮細胞一氧化氮的迅速釋放，產生血管內皮依賴性的舒張反應[9]。但他汀類藥物影響EPC數量和功能的分子機制尚不十分明確，有報道顯示該類藥物可能通過PI-3K/Art信號途徑動員骨髓EPC，增強EPC的增殖和遷移能力[10]；或調節(jié)EPC各種細胞周期基因的表達，促進EPC增殖，抑制其衰老過程[11]。因此，運用他汀類藥物增加EPC數量和調節(jié)EPC的分化，也許是改善缺血后血管新生的新策略，這將為冠心病患者治療提供了新的途徑。

血小板是重要的凝血因子，其高聚集率易導致冠狀動脈粥樣硬化及血栓性心血管阻塞。而高脂血癥往往伴有血小板活性增高，從而加速血小板的聚集。本研究結果表明，辛伐他汀不僅降低血脂量，亦可顯著降低血小板聚集率。且辛伐他汀聯合依澤替米貝后，其降低血小板聚集率的效應更顯著。其機制可能是他汀類藥物通過位于血小板表面上的脂蛋白特殊結合點與血小板結合，從而發(fā)揮抗凝作用。

依澤替米貝是一種新型的膽固醇吸收抑制劑，具有良好的藥理活性和安全性。辛伐他汀聯合依澤替米貝應用于冠心病伴高脂血癥患者的治療，可更加有效地降低血脂，降低血液黏稠度，降低血小板聚集率，增加血流速度，改善血管舒張功能，從而改善患者癥狀體征。但本研究樣本量較小，要得到更準確的結論，尚需多中心、大樣本量設計的研究進一步驗證。

［1］Navar-Boggan AM，Peterson ED，D′Agostino RB，et al.Hyperlipidemia in early adulthood increases long-term risk of coronary heart disease.Circulation，2015，131：451-458.

［2］劉浩，余金明，陳芳，等.冠心病患者血脂代謝異常的流行病學研究 .中國實用內科雜志，2007，27：965-967.

［3］Sherwood MW，Melloni C，Jones WS，et al.Individual proton pump inhibitors and outcomes in patients with coronary artery disease on dual antiplatelet therapy：A systematic review.J Am Hart Assoc，2015，27：65-67.

［4］Go AS，Mozaffarian D，Roger VL，et al.Executive summary：Heart disease and stroke statistics——2014 update：A report from the american heart association.Circulation，2014，129：399-410.

［5］于冬妮，孫明曉，蔣蕾，等.辛伐他汀和血脂康對新發(fā)老年2型糖尿病患者的調脂效果和安全性分析.中華老年醫(yī)學雜志，2013，32：267-270.

［6］Morrone D，Weintraub WS，Toth PP，et al.Lipid-altering efficacy of ezetimibe plus statin and statin monotherapy and identification of factors associated with treatment response：A pooled analysis ofover21 000 subjectsfrom 27 clinicaltrials.Atherosclerosis，2012，223：251-261.

［7］Farnier M，Averna M，Missault L，et al.Lipid-altering efficacy of ezetimibe/simvastatin 10/20 mg compared with rosuvastatin 10 mg in high-risk hypercholesterolaemic patients inadequately controlled with prior statin monotherapy-the in-cross study.Int J Clin Pract，2009，63：547-559.

［8］孫衛(wèi)寧，李海濤，李令娟，等.3種血管內皮損傷指標血清水平與冠心病病變范圍的關系探討.現代中西醫(yī)結合雜志，2013，22：3948-3949.

［9］Arora R，Hare DL，Zulli A.Simvastatin reduces endothelial nos：Caveolin-1 ratio but not the phosphorylation status of enos in vivo.J Atheroscler Thromb NLM，2012，19：705-711.

［10］Dimmeler S，Aicher A，Vasa M，et al.Hmg-coa reductase inhibitors （statins）increase endothelial progenitor cells via the pi 3-kinase/akt pathway.J Clin Invest NLM，2001，108：391-397.

［11］Assmus B，Urbich C，Aicher A，et al.Hmg-coa reductase inhibitors reduce senescence and increase proliferation of endothelial progenitor cells via regulation of cell cycle regulatory genes.Circ Res，2003，92：1049-1055.

The effects of Simvastatin combined with Ezetimibe on the treatment in patients with coronary heart disease and hyperlipidemia

LIAO Shang-yu＊，ZHUO Yu-feng.＊Cardiovascular Internal Medicine，Guangdong Yunfu People′s Hospital，Yunfu 527300，China

Objective To investigate the effects of Simvastatin combined with Ezetimibe on the treatment in patients with coronary heart disease and hyperlipidemia.Methods The 216 patients who were consecutively recruited between January 2012 and December 2014 were randomly divided into treatment group （110 patients，

20 mg Simvastatin+10 mg Ezetimibe）and control group（106 patients，received 20 mg Simvastatin）.The differences of blood lipid，endothelial progenitor cells（EPCs）level，platelet aggregation rate（PAG）and Flow-mediated dilation（FMD）of the brachial artery between these two groups were assessed.Results Compared to control group,patients in treatment group had highly significant decreases in low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C）［（2.65±1.09）mmol/L vs（3.03±1.38）mmol/L，P=0.026］，in triacylglycerol（TG）［（2.01±0.71）mmol/L vs（2.23±0.82）mmol/L，P=0.036］，total cholesterol（TC）［（4.35±1.88）mmol/L vs （5.56±1.98）mmol/L，P<0.01］and platelet aggregation rate［（32.6±10.1）%vs（46.7±8.1）%，P<0.05］.Furthermore，the level of EPCs and FMD in the treatment group had significant increased compared with those in control group，respectively［EPCs：（0.090±0.013）%vs（0.076±0.015）%，FMD：（9.41±2.64）%vs（8.33±2.24）%，P<0.05］.Conclusion It is an effective therapeutic measure of Simvastatin combined with Ezetimibe in patients with coronary heart disease and hyperlipidemia.

Simvastatin； Ezetimibe； Coronary atherosclerotic heart disease； Hyperlipidemia

527300 廣東省云浮市，云浮市人民醫(yī)院心血管內科（廖尚宇）；廣東番禺何賢醫(yī)院心血管內科（卓裕豐）

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．06．020

R544.1

A

1672-5301（2016）06-0557-04

2015-12-14）