四環(huán)素類金屬離子配合物應(yīng)用研究進展

楊　旭,王建華

(重慶大學(xué)生物工程學(xué)院,重慶 400044)

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四環(huán)素類金屬離子配合物應(yīng)用研究進展

楊旭,王建華*

(重慶大學(xué)生物工程學(xué)院,重慶 400044)

四環(huán)素類抗生素是一類具有氫化駢四苯環(huán)的廣譜抗生素,由于這類抗生素帶有可配位活性基團和合適的空間構(gòu)型,因而可與金屬離子配位形成穩(wěn)定的配合物。研究表明四環(huán)素類金屬離子配合物與四環(huán)素具有著不同的生物、化學(xué)及物理性質(zhì)。本文介紹了四環(huán)素類藥物與金屬離子的配位機制,綜述了其配位化學(xué)在分析檢測、藥物研發(fā)和環(huán)境評價等方面的應(yīng)用,并對四環(huán)素金屬配合物研究發(fā)展方向進行了展望。

四環(huán)素,金屬配合物,應(yīng)用

自20世紀(jì)40年代四環(huán)素類(Tetracyclines,TCs)抗生素被發(fā)現(xiàn)以來,它就作為高效的抑菌劑被廣泛地應(yīng)用于畜牧生產(chǎn)活動。四環(huán)素類是由放線菌產(chǎn)生的廣譜抗生素,如金霉素、土霉素等天然四環(huán)素類抗生素以及多西環(huán)素、甘氨酰四環(huán)素等半合成四環(huán)素。這類抗生素能特異性地與細菌核糖體30S亞基的A位置結(jié)合,抑制肽鏈的增長和影響細菌蛋白質(zhì)的合成,對革蘭氏陽性菌和陰性菌、衣原體、立克氏體等有著很好的抑制作用。

四環(huán)素類藥物具有四個六元環(huán)結(jié)構(gòu)(見圖1),其中C2位酰胺基、C10～C12的共軛雙鍵系統(tǒng)、以及C4位的二甲氨基都屬于抑菌必需的活性基團,容易發(fā)生電離,具有3個電離平衡常數(shù)(Equilibrium constant,pKa)。因為有了這些含氧和含氮的官能團,金霉素可以在合適的溶劑和pH情況下,和金屬離子絡(luò)合形成1∶1、1∶2、2∶1的配合物。配合物作為自然界及機體中常見的形式,具有很重要的生物學(xué)意義,特別是在生命科學(xué)領(lǐng)域,從機體組織構(gòu)成、生長發(fā)育到物質(zhì)新陳代謝都有著至關(guān)重要的作用。而無機金屬離子作為核心與有機分子形成各式各樣的配合物,金屬離子、配體和配合物三者之間的平衡使它們相互作用會產(chǎn)生一定的生物學(xué)活性,如生物大分子藥物,本身具有的性質(zhì)也因配位絡(luò)合物的產(chǎn)生而發(fā)生物理、化學(xué)性質(zhì)改變,進而產(chǎn)生新的藥學(xué)活性和藥理影響。本文主要對四環(huán)素類藥物與金屬離子配位化學(xué)在檢測、生物活性、環(huán)境方面的研究成果進行綜述,為四環(huán)素藥物未來的發(fā)展提供一定的理論研究依據(jù)。

圖1　四環(huán)素類結(jié)構(gòu)式Fig.1　Chemical Structure of Tetracyclines

1　四環(huán)素類藥物與金屬離子配位機制

四環(huán)素類帶有的C3-OH,C12-OH以及易質(zhì)子化的二甲氨基基團,造成其存在質(zhì)子化、中性兩性離子、陰離子和二陰離子4種離子化形式,電性隨pH增加從帶正電荷向負電荷過度,對金屬離子的親和性也逐步增強。Carlotti等人[1-2]研究發(fā)現(xiàn),低pH時,金屬離子能取代氫連接到C3-O上;隨著pH增大,C3-O質(zhì)子解離并帶負電荷,和金屬離子相互作用后導(dǎo)致C12-O位失去一個質(zhì)子后形成1∶2的金屬離子配合物。即四環(huán)素A環(huán)C1-O,C3-O,C4-N以及BCD環(huán)的C10-O,C11-O,C12-O結(jié)合位點能與金屬離子形成1∶1,1∶2型配合物。而Bagheri等人[3]采用滴定法、分光光度法研究四環(huán)素配合物,確定Pd2+與四環(huán)素形成了2∶1型配合物(TC:Pd2+)。隨著計算化學(xué)的發(fā)展,Bruna[4]采用密度泛函理論(DFT)計算出四環(huán)素類與金屬離子在低pH或高pH環(huán)境下,傾向于在BC環(huán)的O1-O12-O11形成配位,而中性介質(zhì)使其傾向于在O3-O2-O1形成一種延伸式的構(gòu)象配位,限制分子構(gòu)象旋轉(zhuǎn),形成平面剛性結(jié)構(gòu),從而使分子更穩(wěn)定。綜上所述,四環(huán)素金屬配合物的結(jié)構(gòu)得到了確認。

圖2　金霉素與金屬離子配位示意圖[2]Fig.2　The positions of chlortetracycline complexation with metal ions[2]

2　檢測應(yīng)用

四環(huán)素本身屬于弱熒光物質(zhì),但是和金屬離子絡(luò)合后,熒光強度會增大,紫外吸收改變,激發(fā)態(tài)壽命延長。張紅漫等人[5]研究發(fā)現(xiàn),鈣離子易與四環(huán)素(TC)形成氧橋型雜多核配合物,使吸收的能量通過鈣離子傳遞給TC,導(dǎo)致TC的特征熒光發(fā)射增強,以激發(fā)波長389 nm、發(fā)射波長504 nm測量TC熒光強度。當(dāng)體系中鈣離子濃度達到3.0×10-5mol/L時,體系熒光強度穩(wěn)定且達到最大值。Khan等人[6]用Na+研究四環(huán)素、金屬離子對DNA熒光強度的影響,發(fā)現(xiàn)0.05 mol/L的Na+可以使熒光淬滅減少27%,而0.2 mol/L的Na+可以使熒光淬滅減少42%,進一步驗證了金屬離子對四環(huán)素?zé)晒獾脑鲆嫘?而四環(huán)素與金屬離子這方面的特性主要應(yīng)用于以下方面。

2.1小分子檢測

四環(huán)素金屬熒光體系可以應(yīng)用于銪、釤等鑭系元素的檢測,且檢測限低。李紅霞等人[7]利用四環(huán)素與金屬離子形成多核配合物的特性,篩選了Ca2+增敏TCs體系測定釤、銪的最佳測定條件,與普通的熒光測定法相比,Sm3+和Eu3+的檢測限分別由38.2、0.09 μg/L下降至7.9、0.015 μg/L,鑭系元素?zé)晒鈴姸仍黾幼罡呖蛇_30倍。此外,這種金屬元素配合物的強熒光性還可以用于四環(huán)素的定量檢測,張紅漫等人[5]提出了一種Ca2+和陽離子表面活性劑溴化十六烷基三甲銨(CTMAB)、四環(huán)素的三元配合物增敏體系來測定TC含量,Ca2+能使四環(huán)素?zé)晒鈴姸燃眲≡黾?在8.0×10-9～1.0×10-5mol/L范圍內(nèi)有良好線性關(guān)系,相關(guān)系數(shù)為0.988,檢出限2.65 μg/L,這與傳統(tǒng)的高效液相色譜法[8]四環(huán)素檢測限50～100 μg/L相比,檢測線低、靈敏度高、方便快捷,具有一定的優(yōu)勢。

2.2生物大分子檢測

四環(huán)素金屬離子配合物具有一定的脂溶性。Teixeira等人[9]發(fā)現(xiàn)四環(huán)素和銪配合物在低密度脂蛋白(LDL)存在時,光強度和LDL濃度成正相關(guān),制備出四環(huán)素-銪探針準(zhǔn)確、靈敏的應(yīng)用于檢測低密度脂蛋白,其中四環(huán)素-銪探針的檢測范圍是0～3 mg/mL,最低檢測限為0.23 mg/mL。而金霉素-銪探針(CT-Eu)檢測LDL的最低檢測限為0.49 mg/mL,且可為動態(tài)檢測低密度脂蛋白提供更寬的檢測范圍。此外,四環(huán)素-銪熒光探針還用來測定卵磷脂、三磷酸腺苷二鈉(ATP)等生物大分子,取得了良好的效果[10],其中ATP的測量線性范圍是3.0×10-7～4.5×10-6mol/L,檢出限為4.68×10-8mol/L;卵磷脂測量線性范圍為4.0×10-7～1.4×10-5mol/L,檢出限為3.9×10-8mol/L。

鹽酸四環(huán)素與鋅、釤的配合可以形成二元配合物增強其熒光強度,并能和DNA結(jié)合,利用其可以增強熒光強度的特性,建立測定DNA的方法。文志剛等人[11]提出Tc-Zn2+可以在1.0×10-6～5.0×10-5mol/L線性范圍內(nèi)對小牛胸腺DNA(CT-DNA以及Calf Thymus DNA)進行檢測,相關(guān)系數(shù)為0.988,檢出限5.0×10-7mol/L,所以該方法可以用于痕量DNA的檢測。

3　生物研究

四環(huán)素類藥物在血液內(nèi)傳遞主要是與Ca2+和Mg2+絡(luò)合的形式在體內(nèi)運[2,12],以金屬配合物的形式透過生物體內(nèi)膜系統(tǒng),通過不同的絡(luò)合形式調(diào)節(jié)血液中藥物生物利用度,其作為離子載體有很重要的生物學(xué)意義。

3.1提高與RNA親和性

金屬離子的存在,提高了四環(huán)素類藥物對RNA和RNA的親和性,而抗生素本身對RNA或DNA的親和力是很弱的,比如抗生素和Cu2+絡(luò)合,這就增強了抗生素對核酶的親和力[12-13]。實驗證明,隨著Cu2+濃度從0～10 μmol/L,四環(huán)素-DNA-Cu2+(復(fù)合體的絡(luò)合常數(shù)也由1.16×107上升至4.76×107;但是銅配合物會導(dǎo)致DNA的N7和N3位的腺嘌呤和鳥嘌呤堿基烷化,以溝槽式形式與DNA相互作用[11],引起DNA二級結(jié)構(gòu)變化[14]。也就是說,配合物可成為一種潛在的RNA或DNA靶向藥物。

3.2增加抑菌活性

Guerra等人[15]以1∶1的摩爾比使K2PtCl4與四環(huán)素類藥物(四環(huán)素、多西環(huán)素、金霉素)結(jié)合,最后推測Pt2+與A環(huán)上的O-3以及酰胺氧原子可以結(jié)合形成1∶1絡(luò)合物,在此基礎(chǔ)上通過抑菌實驗證實金屬絡(luò)合物對大腸埃希氏菌(ATCC25922)、大腸桿菌HB101以及大腸桿菌HB101(pBR322)等三種大腸桿菌均具有很好的抑制作用。實驗表明,對ATCC25922菌種的最小抑菌濃度值(MIC)為四環(huán)素4.16 μmol/L、配合物2.08 μmol/L;多西環(huán)素8.32 μmol/L、配合物4.16 μmol/L。對HB101/pBR322菌種四環(huán)素的MIC值為266.20 μmol/L、配合物16.60 μmol/L;多西環(huán)素為66.50 μmol/L、配合物為33.30 μmol/L,由此數(shù)據(jù)可以看出,金屬配合物確實提高了抑菌效果。且各種金屬對配位后抑菌能力的提升也是不同的,Guru等人[16]將鎳、鋅和四環(huán)素結(jié)合,采用濾紙片擴散法考查配合物對金黃色葡萄球菌、傷寒沙門氏菌、大腸桿菌、黃曲霉等的抑菌能力,發(fā)現(xiàn)鋅配合物都取得比較滿意的效果,體外抑菌實驗表明,0.01 mol/L鋅、鎳配合物的金黃色葡萄球菌的抑菌圈分別為9 mm和18 mm,鋅配合物的抗生活性大約是鎳配合物的2倍。這些研究表明金屬離子和抗生素類藥物結(jié)合不但可改變抗生素的性質(zhì),而且在細胞內(nèi)可能同樣具有生物活性。

3.3緩控釋藥物

Jung等人[17]發(fā)現(xiàn)由微晶纖維素化學(xué)修飾而成的纖維素黃酸(Cellulose xanthate,CX),只有與金屬離子絡(luò)合后才具有攜帶四環(huán)素類藥物的能力,并達到緩釋目的。每克纖維素黃酸分別可以吸附0.36 mol Cu2+和0.26 mol Zn2+而制得CX-Cu2+和CX-Zn2+,該兩種配合體單位載藥量分別37.1 mg和21.6 mg,釋放過程高達7～22 d,且Cu2+的配合物緩釋效果要優(yōu)于Zn2+。而未配位前的四環(huán)素在體內(nèi)具有吸收快,代謝也快的特點,所以金屬離子與四環(huán)素類配位可以達到緩控釋的目的。

3.4減弱耐藥性

由于四環(huán)素類藥物大劑量的使用,造成了耐藥菌的產(chǎn)生。四環(huán)素阻遏蛋白TetR控制一個完整膜蛋白TetA的基因轉(zhuǎn)錄過程[18]。當(dāng)四環(huán)素通過被動擴散進入細胞后,與Mg2+形成四環(huán)素鎂配合物,該復(fù)合物可以與TetR阻遏蛋白結(jié)合并改變其構(gòu)象,使TerR阻遏蛋白從TetO操縱序列蛋白上解離下來,并開始轉(zhuǎn)錄TetA和TetR基因,產(chǎn)生TetA蛋白和TetR阻遏蛋白,最后細菌細胞膜上的TetA蛋白開始將四環(huán)素金屬離子復(fù)合物泵出細胞外,同時泵入氫離子,這樣四環(huán)素就無法發(fā)揮功能。但最新的研究表明[19],四環(huán)素與Mg2+結(jié)合,并不是四環(huán)素阻遏物發(fā)生變構(gòu)效應(yīng)的前提條件,所以耐藥性是否與四環(huán)素金屬配合物有關(guān)還有待驗證。不過四環(huán)素類和金屬離子配合會減少細菌對四環(huán)素類配體的吸收,限制四環(huán)素類穿過細菌細胞膜從而誘導(dǎo)激活耐藥基因,雖然可能會降低抑菌效果,但這個過程也能調(diào)節(jié)細菌生存環(huán)境,減少耐藥細菌的產(chǎn)生和富集[20]。

3.5抗腫瘤

基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinase,MMPs)通過降解胞外基質(zhì)蛋白,從而促進腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移,加速腫瘤生長,這種蛋白酶一般需要Ca2+、Zn2+作為輔助因子才具有活性;而四環(huán)素類藥物可以和參與酶活化所必須的金屬陽離子螯合,改變構(gòu)象造成酶失活和碎片化,抑制金屬蛋白酶(MMPs)的產(chǎn)生。這種特性可以應(yīng)用于調(diào)節(jié)MMPs的活性和表達,影響腫瘤細胞的增殖和凋亡行為,臨床上可以作為潛在的抗癌藥物[21]。特別是去除C4位基團可以增加四環(huán)素類藥物對非抗生目標(biāo)的趨向性[22],而不會引起耐藥等副作用,即通過一定的化學(xué)性修飾能增加其對腫瘤細胞的親和性。王茜等人[23]利用MTT法、PCR測得四環(huán)素基因表達調(diào)控系統(tǒng)確實能夠調(diào)控HSV tk基因在HeLa細胞中的內(nèi)表達以及殺傷腫瘤功能,在轉(zhuǎn)染強力霉素48 h后,基因表達水平達到最大值,對GCV殺傷細胞敏感性增強。而Priscila等人[24]制備了銅、四環(huán)素(多西環(huán)素)和鄰菲羅啉的三元配合物,通過Cu2+連接兩個配體,研究表明四環(huán)素、多西環(huán)素配合物抑制K562細胞的半數(shù)抑制濃度(IC50)分別為1.93、2.59 μmol/L,均強于配體,且抑制活性與細胞內(nèi)的銅離子濃度相關(guān),進一步證明了配合物在抗腫瘤方面的巨大潛力。

4　環(huán)境研究

四環(huán)素類抗生素由于具有價格低、抗菌譜廣的特點,廣泛應(yīng)用于畜牧行業(yè)。雖然具有相對較短的半衰期,但由于連續(xù)引入到生態(tài)鏈中,作為一種藥物殘留在土壤中或是河流、地下水流中,成為一種間接污染物,對大自然有很大的影響。而金屬元素在整個生態(tài)系統(tǒng)中無處不在,鑒于四環(huán)素與金屬陽離子特殊的親和性,在環(huán)境中兩者的結(jié)合使得四環(huán)素類抗生素的化學(xué)物理性質(zhì)都發(fā)生了改變,所以從環(huán)境生物學(xué)和化學(xué)的角度綜合評價四環(huán)素類抗生素與金屬離子共存對環(huán)境的影響顯得尤為重要。毒性分析表明[25-26],四環(huán)素類抗生素和重金屬絡(luò)合可能對生物體有很大的毒性,考慮到四環(huán)素的金屬絡(luò)合物相比較于四環(huán)素單體半衰期延長,強穩(wěn)定性,難降解性以及重金屬、輕金屬與四環(huán)素絡(luò)合效果的差異,環(huán)境方面的研究主要集中在兩個方面:

4.1水環(huán)境

在水性環(huán)境中,四環(huán)素類(TCs)作為電子的提供者,和金屬離子配合時,電子從金屬躍遷到配合物,會造成TCs一定程度的氧化降解。Chen等人[26]以金霉素為研究對象,考察了pH6.0～pH9.0不同金屬離子和金霉素的相互作用,實驗表明pH升到中性的時Fe3+顯著增強了CTC的光降解,光降解量子產(chǎn)率從3.3×10-4上升到8.5×10-3,質(zhì)譜分析顯示該過程主要是CTC的C7位脫氯、C4位去甲基、分子內(nèi)脫水等一系列反應(yīng),而這類四環(huán)素的降解產(chǎn)物是具有毒性的[27],對水生物的生長發(fā)育會有很大影響。Lu等人[28]就考察了水溶液中四環(huán)素與Cu2+對鳳眼蓮生長造成的影響,發(fā)現(xiàn)單體TCs使鳳眼蓮的根數(shù)量減少21%,低含量的銅與四環(huán)素形成配合物會對生物量產(chǎn)生負效應(yīng),15 mg/L的Cu2+就會導(dǎo)致鳳眼蓮的根數(shù)量下降39%。Pulicharla等人[29]也研究了金霉素與金屬離子配位前后對革蘭氏細菌的毒性,結(jié)果表明金霉素與金屬離子配合后對革蘭氏陽性菌的毒性變大,而對革蘭氏陰性菌卻沒有變化,這種特性可能會打破水環(huán)境中的細菌生態(tài)平衡,也間接說明水環(huán)境下四環(huán)素和金屬離子配位確實會對水生態(tài)環(huán)境產(chǎn)生一定的影響。

但是金屬離子與四環(huán)素絡(luò)合,卻可以應(yīng)用于含抗生素污水處理,趙斌等人[30]通過紫外分光度法,研究水環(huán)境下鎘(Cd2+)和鉛(Pb2+)對四環(huán)素超聲降解的影響,發(fā)現(xiàn)在低摩爾比時,金屬離子可以加快四環(huán)素的超聲降解,1.0×10-5mol/L四環(huán)素溶液24 h降解率為7.54%,而加入金屬離子Cd2+和Pb2+降解率升高至20.82%和18.75%。而作為普遍處理污水的活性法,是水處理去除四環(huán)素的主要方式,宋現(xiàn)財[31]通過運用紅外(FTIR)和X射線光電子能譜分析(xps)研究擬合四環(huán)素的吸附過程,發(fā)現(xiàn)Cu2+通過離子交換和表面絡(luò)合機制(包括金屬架橋和cation-π作用)明顯促進污泥中四環(huán)素的吸附過程,污泥吸附后不會產(chǎn)生毒性[29],這一發(fā)現(xiàn)可以應(yīng)用于活性污泥處理法完成污水中抗生素的處理,這些實驗說明配合物在環(huán)保方面的應(yīng)用具有一定的參考價值。

4.2土壤環(huán)境

四環(huán)素類抗生素主要用作獸用抗生素,由于生物體對抗生素的低吸收能力,使其以排泄物的形式大量轉(zhuǎn)移至土壤環(huán)境中,而土壤中大量金屬會以陽離子的形式存在,因此在土壤環(huán)境評價方面,四環(huán)素與金屬離子的共存影響對改善土壤環(huán)境有一定的指導(dǎo)意義。

Zhao等人[32]采用電位滴定法和光譜法,發(fā)現(xiàn)Cd2+、Cu2+和Pb2+三種金屬顯著增強了土壤對四環(huán)素的吸附,吸附強度Cu2+>Pb2+>Cd2+,與四環(huán)素和金屬離子的配位能力成正相關(guān)。此外,吸附能力還受土壤pH的影響,一般來說金屬離子在酸性土壤更容易增強四環(huán)素的土壤吸附力,pH升高,吸附能力下降,在pH>7的土壤中四環(huán)素就會傾向于以游離的形式在土壤中轉(zhuǎn)移[32-33]。

Duan等人[34]研究了納米金屬與四環(huán)素結(jié)合對土壤的影響。結(jié)果表明新型納米材料納米氧化鎳(NiO)會吸附四環(huán)素,這種親和性會因Cu2+在納米NiO表面和四環(huán)素分子之間形成鍵橋而加強,分配系數(shù)由104.2L/kg增大至105.5L/kg,增強了土壤中的吸附。但是Xing等人[35]在埃洛石納米管(HNTs)中摻雜金屬離子(Zn2+,Bi3+,Ni2+等),促使在光子能量下,帶電子活躍發(fā)生躍遷時生成的導(dǎo)帶電子(e-)和價帶空穴(h+)更好的分離,最終產(chǎn)生羥基自由基(·OH)和其它活性基團,有效降解土壤中的四環(huán)素,提高催化劑降解四環(huán)素的效率,減少土壤環(huán)境損害。這一研究表明四環(huán)素金屬離子配合物具有特殊的優(yōu)點,可以用于環(huán)境處理。

5　結(jié)論和展望

藥物與金屬離子配位一直是生物、化學(xué)研究領(lǐng)域的熱點,而四環(huán)素類抗生素作為治療和促生長類生物藥,其與金屬離子之間的相互作用一直是抗生素領(lǐng)域關(guān)注的焦點問題,主要集中在分子檢測、生物活性以及環(huán)境等方面的研究。金屬配位后熒光、紫外特征吸收的特性,使其可應(yīng)于分子檢測,提高檢測靈敏度,豐富檢測方法。構(gòu)象改變后的金屬配合物,生物性質(zhì)也區(qū)別于原配體,抑菌活性、非抗菌活性(即RNA靶向性)、耐藥機制也是近年來生物活性方面的主要研究內(nèi)容。而作為食品添加劑,四環(huán)素類抗生素對環(huán)境的影響是亟待解決的難點,特別是納入金屬離子配位后的研究,是最具實用價值的科研思路。

隨著食品科技的發(fā)展,今后對配合物所開展的生物研究,還應(yīng)考查其能否為生物體引入不同金屬離子的藥學(xué)特性,以及配位后的穩(wěn)定性、毒理性等,便于進一步對其生物可靠性進行評估。此外,在非抗生活性方面,四環(huán)素金屬配合物與RNA、DNA的特異親和性是靶向藥物、抗腫瘤藥物方向值得深入研究的課題。而在環(huán)境方面,作為近幾年四環(huán)素金屬配位研究的重點,科學(xué)的研究可以為治理環(huán)境中的抗生素提供最具價值的理論依據(jù),也是未來作為藥物、食品添加劑等整體生物、生態(tài)評價的衡量指標(biāo)。隨著配位化學(xué)研究的不斷深入,四環(huán)素類藥物的金屬配位研究必將在生物、食品方面具有更廣闊的應(yīng)用前景,也會在解決藥物對環(huán)境影響方面發(fā)揮更大的潛力。

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Research of current situations and development of the complexes of Tetracyclines with metal ions

YANG Xu,WANG Jian-hua*

(Bioengineering college of Chongqing University,Chongqing 400044,China)

Tetracyclines is a kind of broad-spectrum antibiotics with four hydrocarbon rings derivation,which have complexation group and appropriate spatial configuration,could chelate with various metal ions to form the stable complexes,and the current study showes that the complexes have different bioactivity,chemical and physical property compared with Tetracyclines. The mechanism of the complexes Tetracyclines with metal ions,and the application and advances on different type of Tetracyclines metal-ion complex for chemical analytical detection,pharmaceutical discovery and environmental assessment were overviewed in this paper. And the development tendency of this complexes and its prospect were also anaylsed.

Tetracyclines;metal complexes;application

2015-11-05

楊旭(1990-)，男，碩士研究生，研究方向：藥物合成及制劑工程,E-mail：20131902095@cqu.edu.cn。

王建華(1962-)，男，博士，教授，主要從事藥物合成與制劑工程方面的研究,E-mail：wjh@cqu.edu.cn。

四川省農(nóng)業(yè)科技成果轉(zhuǎn)化資金項目(14NZ0027);重慶市應(yīng)用開發(fā)計劃項目(cstc2013yykfB10013);重慶市自然科學(xué)基金重點項目(cstc2013jjB0011)。

TS201.1

A

1002-0306(2016)11-0362-05

10.13386/j.issn1002-0306.2016.11.066