國產(chǎn)模塊酸水解全自動化合成18F-FDG

李海峰張曉軍李云鋼張錦明（江西省腫瘤醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科 南昌 33009）（中國人民解放軍總醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科 北京 00853）

國產(chǎn)模塊酸水解全自動化合成18F-FDG

李海峰1張曉軍2李云鋼2張錦明2
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（江西省腫瘤醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科 南昌 330029）2（中國人民解放軍總醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科 北京 100853）

FDG18F-脫氧葡萄糖（18F-FDG）合成模塊一般僅能采用一種工藝進(jìn)行生產(chǎn)，改變工藝條件會對產(chǎn)品質(zhì)量造成影響，本文旨在解決此問題，同時優(yōu)化生產(chǎn)工藝。本研究對國產(chǎn)堿水解FDG合成模塊進(jìn)行改進(jìn)，省去自動加堿裝置及在柱水解部件。通過研究親核反應(yīng)時間、鹽酸量、水解時間及殘留溶劑等影響因素，尋求酸水解合成18F-FDG最優(yōu)化的合成工藝。從淋洗18F-離子至終產(chǎn)品18F-FDG的總合成時間為27 min，合成效率為60.27%±2.29%（n=37，未校正效率），產(chǎn)品放化純度大于98%，產(chǎn)量（29.15±3.09） GBq （n=37）。改進(jìn)的合成工藝實現(xiàn)了自動化、穩(wěn)定合成18F-FDG，產(chǎn)品滿足臨床需求，實現(xiàn)了兩種不同工藝在同一模塊上制備18F-FDG。

18F-FDG，自動化合成，正電子發(fā)射斷層顯像/X射線計算機體層成像，質(zhì)量控制

Key words18F-FDG， Automated synthesis， PET/CT （Positron emission tomography/computer tomography），Quality control

氟［18F］脫氧葡萄糖（18F-FDG）是目前臨床正電子發(fā)射斷層顯像/X射線計算機體層成像（Positron emission tomography/computer tomography， PET/CT）最常用的正電子示蹤劑［1］，已廣泛應(yīng)用于腫瘤、肝移植及神經(jīng)疾病等方面的診斷與研究［2-4］。美國藥典中收錄的第一個正電子類放射性藥物就是18F-FDG，我國2015版藥典將之收錄。目前成熟商品化合成18F-FDG方法有酸水解法［5］和堿水解法［6］，兩者相比堿水解法速度快、水解溫度低，但堿水解方法合成18F-FDG產(chǎn)品的檢測中會存在未知雜質(zhì)、18F-FDM（2-脫氧- 2-［18F］氟-D-甘露糖）含量高等問題，其中18F-FDM為堿水解法合成18F-FDG產(chǎn)生的副產(chǎn)物，未知雜質(zhì)為氣相色譜檢測溶劑殘留時發(fā)現(xiàn)；而酸水解的主要問題是合成時間較長。FDG模塊一般只能采用一種工藝，在模塊上改變生產(chǎn)工藝對產(chǎn)品質(zhì)量會造成較大影響。本研究在Padgett等［7］雙管酸水解基礎(chǔ)上，改進(jìn)國產(chǎn)固相堿水解FDG模塊，去掉加堿部件及C-18柱水解部件，酸水解后的反應(yīng)液直接經(jīng)純化裝置得到產(chǎn)品；對改進(jìn)的國產(chǎn)模塊酸水解進(jìn)行研究，尋求在國產(chǎn)堿水解模塊上采用酸水解方法制備合格的18F-FDG，以避免副產(chǎn)品FDM及未知雜質(zhì)產(chǎn)生，研究兩種不同工藝在同一模塊上合成18F-FDG的可行性。

1 實驗部分

1.1 儀器與設(shè)備

AR-2000薄層放射性掃描儀：美國Eckert & Ziegler公司；全自動化FDG合成模塊PET-FDGIT-I：派特（北京）科技有限公司；Endosafe-PTS細(xì)菌內(nèi)毒素快速檢測儀：USA Charles River公司；活度計：CRC-15R型，美國Capintec公司；Sep-PakC-18柱、Alumina N柱：美國Waters公司。

1.2 材料與試劑

AG11.A8和Dowex50樹脂、18O-H2O、2-三氟甲基磺?；?β-D-甘露糖（三氟甘露糖）、氨基聚醚（K2.2.2）：江蘇華益科技有限公司；碳酸鉀：美國Sigma Aldrich公司；濃HCl：AR級，北京化學(xué)試劑公司；無水乙醇：AR級，國藥集團(tuán)；無水乙腈：HPLC級，美國 TEDIA公司。

1.3 制備過程

HM-20加速器質(zhì)子束流65 μA轟擊18O-H2O產(chǎn)生18F-，合成分為4個過程：用K2.2.2/K2CO3溶液洗脫陰離子捕獲柱（QMA柱）捕獲的18F離子，加熱除水至干；加入乙腈溶解的三氟甘露糖前體，反應(yīng)生成18F-FDG中間體（18F-FDG-OAc）；加入HCl溶液，加熱到120°C水解反應(yīng)得到粗產(chǎn)品18F-FDG；粗產(chǎn)品經(jīng)AG11.A8和Dowex50、C-18柱、Alumina N柱純化，過無菌濾膜得到注射藥品18F-FDG。生產(chǎn)的18F-FDG與國產(chǎn)堿水解模塊合成的18F-FDG作對照［8］，比較產(chǎn)品質(zhì)量。

1.4 制備系統(tǒng)

本研究使用的合成模塊由國產(chǎn)堿水解FDG合成模塊經(jīng)改進(jìn)優(yōu)化而成，合成模塊示意圖見圖1。改進(jìn)模塊的酸水解反應(yīng)直接在反應(yīng)管內(nèi)進(jìn)行，反應(yīng)液從反應(yīng)管出來直接經(jīng)純化裝置純化得到產(chǎn)品，18F-FDG整個合成程序為計算機全程控制，產(chǎn)品制備結(jié)束后傳送至真空收集瓶，計算機提示合成完成。

圖1 全自動合成18F-FDG模塊Fig.1 Module of auto-synthesis for18F-FDG.

1.1 自動化合成

改進(jìn)的FDG合成模塊合成及自動化制備過程為：由加速器18O（p，n）18F反應(yīng)產(chǎn)生18F-，經(jīng)氮氣傳輸?shù)胶铣善魃希?8F-經(jīng)六通閥后被QMA捕獲，18O廢水進(jìn)入收集瓶。

1） 打開六通閥V0、V1，QMA捕獲的18F-由含碳酸鉀的K2.2.2乙腈溶液經(jīng)六通閥，將QMA上吸附的18F-淋洗下來進(jìn)入反應(yīng)管，時間為40 s。淋洗完畢，打開H1、V7，風(fēng)浴加熱114 °C，同時向反應(yīng)瓶內(nèi)通入120 mL·min-1的氮氣流，除水至剩余0.1mL左右；打開V2，加2 mL無水乙腈至反應(yīng)管中，重復(fù)上一步除水，時間為240 s，除水至干，降低溫度至90 °C，同時負(fù)壓除水50 s。

2） 打開V3、H1，將1 mL無水乙腈的三氟甘露糖前體液加入到反應(yīng)管中，進(jìn)行親核反應(yīng)，風(fēng)浴加熱83 °C，時間為60 s。風(fēng)浴溫度升高至114 °C，時間為90 s，蒸發(fā)乙腈至0.1 mL左右。

3） 打開P1，冷卻反應(yīng)管至40 °C以下，時間為30 s；打開V4、H1，將2.5 mL 1 mol·L-1HCl溶液加入反應(yīng)管中，反應(yīng)溫度120 °C，水解600 s。

4） 打開P1，將反應(yīng)管溫度降至100 °C，同時開啟負(fù)壓除乙腈，時間為120 s；打開V5，加水稀釋反應(yīng)液；將反應(yīng)液從反應(yīng)瓶轉(zhuǎn)移，經(jīng)AG11.A8和Dowex50柱、Alumin N柱、C-18柱和無菌濾膜進(jìn)入真空收集瓶；再用10 mL水分兩次清洗反應(yīng)管，再傳輸?shù)绞占恐?。以上各個程序步驟為計算機控制，全自動化合成完成，全程用時27 min。

1.2 產(chǎn)品的質(zhì)量控制

按中國藥典2015年版的標(biāo)準(zhǔn)對產(chǎn)品進(jìn)行檢測：檢查產(chǎn)品的外觀、澄明度，用精密pH試紙檢測產(chǎn)品pH值，細(xì)菌檢測，使用細(xì)菌內(nèi)毒素快速檢測儀（Endosafe-PTS）檢測終產(chǎn)品；薄層層析法（Thin-Layer Chromatography， TLC）測產(chǎn)品放化純，展開劑為95%乙腈，展開完畢用AR-2000薄層放射性掃描儀進(jìn)行掃描；使用碘鉑酸鉀方法測定K2.2.2，使用氣相色譜儀檢測產(chǎn)品的溶劑殘留［9］。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成結(jié)果分析

改進(jìn)的國產(chǎn)全自動化FDG合成模塊經(jīng)酸水解生產(chǎn)18F-FDG，運行次數(shù)已超過37次，沒有出現(xiàn)失誤或差錯，本研究采用三氟甘露糖的前體量均為19mg，與堿水解方法用量無明顯區(qū)別［8］。酸水解制備的18F-FDG平均活度為30.45 GBq （25.31-35.78 GBq），合成效率為60.27%±2.29%（未校正效率（End of Synthesis， EOS）），與文獻(xiàn)［8］報道的堿水解法合成效率無太大差別。

2.1.1 親核反應(yīng)時間對產(chǎn)率的影響

親核反應(yīng)在18F-FDG合成過程中至關(guān)重要，本研究調(diào)試不同的親核反應(yīng)時間，尋求最佳反應(yīng)時間。采用反應(yīng)時間分別為30 s、60 s、90 s、120 s、150 s、300 s，合成效率分別為：46.56%±0.71%、60.87%±1.45%、60.96%±1.08%、61.30%±0.80%、61.53%±1.69%、61.91%±1.18% （n=3，圖2）。親核時間降低至30 s，合成效率45.7%±2.16%；親核時間大于90 s，產(chǎn)品合成效率并沒有太大的提高。為保證合成效率和縮短反應(yīng)時間，本研究采用親核時間60 s。

2.1.2 酸水解時間對水解效率的影響

酸水解合成18F-FDG是國內(nèi)常用的制備方法之一，但鹽酸對18F-FDG中間體（18F-FDG-OAc）的水解能力不是很強，酸水解是一個可逆過程，需要較高反應(yīng)溫度、較長反應(yīng)時間。本文采用2.5 mL 1mol·L-1的鹽酸溶液，通過觀察6 min、7 min、8 min、9 min、10 min、12 min、15 min，對中間體的水解情況進(jìn)行估算，結(jié)果分別為44.87%±2.5%、64.57%±1.09%、85.71%±2.48%、92.37%±0.86%、93.73%±1.47%、94.4%±0.32%、95.6%±0.62%，結(jié)果示于圖3。由圖3可知，8 min約85.71%的中間體發(fā)生水解，10 min約93.73%的中間體水解。水解時間過少，水解反應(yīng)不完全；水解反應(yīng)時間不宜過長，如果時間過長不會太多提高水解程度，但會延長總合成時間，本研究認(rèn)為水解時間10 min為宜。

圖2 親核時間對合成的影響Fig.2 Effect of nucleophilic time on synthesis.

圖3 時間對水解效率的影響Fig.3 Effect of time on the hydrolysis efficiency.

2.1.3 鹽酸量對水解效率的影響

18F-FDG中間體（18F-FDG-OAc）有4個酯基需要水解，水解反應(yīng)是可逆的吸熱反應(yīng)，較低溫度不利于水解反應(yīng)，適當(dāng)提高反應(yīng)溫度有利于加快反應(yīng)速率和提高反應(yīng)程度，本研究設(shè)定水解反應(yīng)溫度為120 °C［5，10］；加入適量鹽酸催化水解反應(yīng)，可以加快其反應(yīng)速率。本文采用不同濃度的鹽酸量進(jìn)行研究，分別使用0.5 mol·L-1、1 mol·L-1、1.5 mol·L-1、2mol·L-1、3 mol·L-1鹽酸各2.5 mL進(jìn)行水解試驗，結(jié)果見圖4。鹽酸對18F-FDG中間體的水解能力不是很強，本研究試圖通過加大HCl的使用量來加快水解反應(yīng)速度，鹽酸用量為3 mol·L-12.5 mL時，終產(chǎn)品的pH值為4.0-5.0，需另外調(diào)節(jié)pH值或增加中和酸所用填料，同時增加了反應(yīng)液中鹽的濃度，不適合直接用于臨床注射；當(dāng)鹽酸使用量較小，中間體水解效果不佳，使用2.5 mL 0.5mol·L-1鹽酸進(jìn)行水解反應(yīng)，水解時間20 min，仍有23%的中間體未水解。本研究選用2.5 mL 1mol·L-1的鹽酸溶液作催化水解且溫度控制在120°C為最佳實驗方案。

圖4 鹽酸量對水解效率的影響Fig.4 Effect of HCl concentration on the hydrolysis efficiency.

2.1.4 除乙腈時間對乙腈殘留的影響

本研究采用酸水解方法合成18F-FDG，產(chǎn)品的外觀、pH值、放射化學(xué)純度、氨基聚醚殘留等均符合藥典要求，但溶劑殘留存在超標(biāo)問題，本節(jié)研究了除乙腈時間對乙腈殘留的影響。酸水解反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)管內(nèi)乙腈蒸除時間不足，產(chǎn)品溶劑殘留檢測時會出現(xiàn)溶劑殘留超標(biāo)；而除乙腈時間過長，會造成部分放射性損失，同時還延長合成時間。本研究采用不同的乙腈蒸除時間，時間分別為：30 s、60 s、90 s、120 s、150 s、300 s，最后使用氣相色譜儀（Gas chromatography， GC）檢測各個時間得到產(chǎn)品的溶劑殘留量，分析乙腈、乙醇?xì)埩袅康木唧w數(shù)值見表1，分析結(jié)果見圖5。蒸除殘留溶劑時間降低至30 s，乙腈殘留量（13.6±1.30）mg·mL-1。如果蒸除時間較大時（≥150s），產(chǎn)品的乙腈殘留量并無太大變化。降低產(chǎn)品中溶劑殘留量，同時減少合成時間，提高生產(chǎn)效率，本研究認(rèn)為蒸除殘留溶劑時間120-150 s為宜。產(chǎn)品中乙醇含量主要為防止18F-FDG輻射分解加入少量乙醇（約0.1%）［11］。

堿水解合成模塊生產(chǎn)工藝中，在冷卻反應(yīng)液后需將中間體富集于C-18柱，再用蒸餾水清洗C-18柱以除去未反應(yīng)的18F-、殘留溶劑等雜質(zhì)，再加入適量堿溶液使中間體進(jìn)行堿水解反應(yīng)；改進(jìn)的合成模塊在結(jié)構(gòu)上比原合成模塊更簡單，省去了柱水解和加堿等部件，減少了中間體富集于C-18柱、蒸餾水清洗C-18柱、在柱堿水解等過程；酸水解合成法的親核反應(yīng)、酸水解過程可先后在同一反應(yīng)管內(nèi)進(jìn)行，可減少中間體在轉(zhuǎn)移過程中的損失。堿水解制備18F-FDG的純化裝置由IC-H柱、Alumin N柱及C-18柱等組成，本研究以AG11.A8和Dowex50柱、Alumin N柱、C-18柱等組成一套純化裝置，從反應(yīng)管出來的反應(yīng)液直接使用此純化裝置進(jìn)行純化。堿水解合成模塊的其它部件及裝置則進(jìn)行了保留使用，未進(jìn)行更多的改進(jìn)或拆除，而省去未用的柱水解和加堿等部件并未進(jìn)行真正拆除，可方便、簡單地重新改回堿水解合成模塊裝置，為同一合成模塊上實現(xiàn)兩種不同生產(chǎn)工藝制備18F-FDG提供了硬件保障。

表1 不同時間的溶劑殘留Table1 Result of the solvent residue for different time.

圖5 時間對溶劑殘留的影響Fig.5 Effect of time on the solvent residue.

國內(nèi)外文獻(xiàn)報道［5-10］，一臺FDG合成模塊一般僅能采用一種生產(chǎn)工藝，同一模塊上實現(xiàn)不同工藝的生產(chǎn)，且達(dá)到質(zhì)量要求是目前的難點之一。本研究以改進(jìn)的國產(chǎn)堿水解合成模塊經(jīng)酸水解生產(chǎn)出合格的18F-FDG，實現(xiàn)了兩種不同工藝在同一模塊上制備合格的18F-FDG，對FDG合成模塊制備18F-FDG生產(chǎn)工藝的申報有借鑒意義。酸水解生產(chǎn)18F-FDG的合成工藝可以避免副產(chǎn)品18F-FDM的產(chǎn)生，氣相色譜檢測堿水解生產(chǎn)的18F-FDG溶劑殘留時，發(fā)現(xiàn)在4.5 min左右可能會產(chǎn)生一未知雜質(zhì)，這一未知雜質(zhì)可能由強堿溶解C-18柱上硅烷而產(chǎn)生，雖然目前18F-FDG的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并未將其收錄，但將來的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或國家標(biāo)準(zhǔn)會對其重視，而酸水解生產(chǎn)工藝可以避免未知雜質(zhì)的產(chǎn)生。常用酸水解制備18F-FDG的方法為雙管或單管法，合成時間為33-50 min不等，本研究的酸水解生產(chǎn)工藝縮短合成時間至27min。

2.2 參數(shù)優(yōu)化后的合成

優(yōu)化的國產(chǎn)FDG合成模塊酸水解全自動化合成18F-FDG條件為：洗脫QMA柱捕獲的18F-離子，在氮氣保護(hù)下與乙腈共沸除水兩次；密閉條件下，反應(yīng)溫度為115 °C，親核反應(yīng)時間為1 min，生成中間體（18F-FDG-OAc）；鹽酸的使用量為1 mol·L-1的鹽酸2.5 mL，反應(yīng)時間10 min，溫度120 °C；酸水解反應(yīng)結(jié)束后，蒸除殘留溶劑時間120 s為宜；最終產(chǎn)品為無色澄明液體、pH值6.5-7.0，細(xì)菌內(nèi)毒素檢查合格，溶劑殘留檢測均在藥典規(guī)定范圍內(nèi)，放化純度均大于98%，平均活度30.45 GBq （25.31-35.78 GBq），合成效率60.27%±2.29% （EOS），放射性濃度（2.92±0.31） GBq·mL-1，與文獻(xiàn)［8］報道堿水解法合成效率無太大差別。

2.3 產(chǎn)品的質(zhì)量控制

本法生產(chǎn)的18F-FDG質(zhì)量與堿水解法生產(chǎn)的18F-FDG相比，無明顯區(qū)別。最終產(chǎn)品外觀與堿水解合成法一致，均為無色澄明液體，符合藥典要求；放射性濃度為0.37-3.0 GBq·mL-1，pH值為6.5-7.0，氨基聚醚（K2.2.2）檢測符合藥典要求；經(jīng)TLC檢測，放化純度大于98%；經(jīng)細(xì)菌內(nèi)毒素檢查，產(chǎn)品符合藥典要求；氣相色譜儀檢測產(chǎn)品溶劑殘留，乙腈、乙醇溶劑殘留均符合藥典要求，與堿水解比較結(jié)果見表2。

表2 酸水解與堿水解制備18F-FDG質(zhì)控結(jié)果(n=5)Table2 Result of quality control of18F-FDG by acidic and basic hydrolysis (n=5).

3 結(jié)語

本研究以國產(chǎn)堿水解FDG合成模塊為基礎(chǔ)，對此模塊進(jìn)行了改進(jìn)和優(yōu)化，改進(jìn)的合成模塊經(jīng)酸水解合成18F-FDG，并優(yōu)化了酸水解制備18F-FDG的工藝條件。改進(jìn)的國產(chǎn)FDG合成模塊經(jīng)酸水解生產(chǎn)的18F-FDG可以滿足臨床需求，酸水解生產(chǎn)工藝可以避免18F-FDM和未知雜質(zhì)的產(chǎn)生，實現(xiàn)了同一模塊采用兩種不同工藝合成18F-FDG，提升了FDG合成模塊的利用價值。

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Fully automated synthesis of18F-FDG by acidic hydrolysis on domestic module

LI Haifeng1ZHANG Xiaojun2LI Yungang2ZHANG Jinming2
1
（Department of Nuclear Medicine， Jiang Xi Cancer Hospital， Nanchang 330029， China）2（Department of Nuclear Medicine， The People’s Liberation Army
(PLA) General Hospital， Beijing 100853， China）

Background: The FDG18F-fluorodeoxyglucose （18F-FDG） synthesis module was obtained by one process of production generally. The adjusting of synthetic technology would have a significant influence on the quality of product. Purpose: In order to solve the problem and optimize the production process， in this paper， the domestic FDG synthesis module has been improved. Methods: The domestic FDG synthesis module of basic hydrolysis was optimized by removing the components of automatic alkali-adding and on-column hydrolysis. The influencing factors of synthesis process were discussed， including the time of nucleophilic reaction， the amount of HCl， the hydrolysis time and the residual solvents. Results: It took 27 min from18F-to final product of18F-FDG，and a radiochemical yield of 60.27%±2.29% （n=37， End of Synthesis (EOS）） was obtained. The radiochemical purity of18F-FDG was higher than 98% and the radioactivity was （29.15±3.09） GBq （n=37）. Conclusion: The synthetic process was reliable and automated， and the product was suitable for clinical use. Finally， two different processes were used for synthesizing18F-FDG on the same module.

LI Haifeng， male， born in 1981， graduated from Nanchang University with a master's degree in 2011， chemist， mainly engaged in

ZHANG Jinming， E-mail: zhangjm301@163.com

TL92+3

10.11889/j.0253-3219.2016.hjs.39.080301

軍隊醫(yī)療機構(gòu)制劑標(biāo)準(zhǔn)提高項目（No.14ZJZ2101）資助

李海峰，男，1981年出生，2011年于南昌大學(xué)獲碩士學(xué)位，化學(xué)師，主要從事放射性藥物的合成與標(biāo)記

張錦明，E-mail: zhangjm301@163.com

Supported by the Enhancing Program of Military Hospital Prepared Medicine （No.14ZJZ2101）

radiopharmaceuticals' synthesis and label

2016-04-03，

2016-04-29