盛曉理 張欣霞 姚定國(guó)*
糖尿病患者胰島素治療與癌癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性Meta分析
盛曉理 張欣霞 姚定國(guó)*
目的 分析糖尿病患者胰島素治療與癌癥風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。方法 全面系統(tǒng)檢索PubMed、Cochrane Library和手工檢索專業(yè)相關(guān)期刊,檢索時(shí)間截至2014年8月9日。按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)選擇符合要求的隊(duì)列和病例對(duì)照研究。以比值比(OR)為效應(yīng)指標(biāo),采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算OR值及95%的可信區(qū)間(95%CI),對(duì)資料進(jìn)行亞組分析和敏感性分析。應(yīng)用GRADE系統(tǒng)對(duì)每個(gè)結(jié)果指標(biāo)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。結(jié)果 經(jīng)篩選后共納入15篇文獻(xiàn),與非胰島素治療比較,胰島素治療增加總癌癥的發(fā)生率[OR1.33,95% CI(0.99~1.79),P=0.03;極低質(zhì)量證據(jù))]和胰腺癌的發(fā)生率[0R=2.71,95% CI (1.79~4.10),P<0.0001;低質(zhì)量證據(jù)]。結(jié)論 胰島素治療可能會(huì)增加總癌癥和胰腺癌的發(fā)生率,證據(jù)級(jí)別為極低。今后,尚需要進(jìn)一步開展研究胰島素和癌癥的相關(guān)性,尤其是胰島素和胰腺癌的相關(guān)性。
癌癥 胰島素 糖尿病 meta分析
胰島素是糖尿病治療中必不可少的藥物。隨著糖尿病發(fā)病率的持續(xù)升高,越來越多的糖尿病患者長(zhǎng)期使用胰島素治療。然而,體外研究發(fā)現(xiàn)目前市場(chǎng)上所有胰島素類似物與胰島素比較有更強(qiáng)的促有絲分裂能力[1],提示其有更大的促腫瘤生成風(fēng)險(xiǎn)。且近年來大量臨床研究發(fā)現(xiàn)血漿高胰島素水平與腫瘤發(fā)生相關(guān),也有研究提示胰島素不會(huì)增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。本文對(duì)國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的有關(guān)胰島素及其類似物和腫瘤相關(guān)性的隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究進(jìn)行綜合分析。報(bào)道如下。
1.1納入排除標(biāo)準(zhǔn) (1)文獻(xiàn)類型:所有評(píng)價(jià)胰島素及其類似物和腫瘤相關(guān)性的隊(duì)列和病例對(duì)照研究。這些研究必須是已經(jīng)經(jīng)過同行評(píng)審的以全文發(fā)表的文獻(xiàn)。(2)研究人群:糖尿病患者。(3)干預(yù)或暴露因素:外源性胰島素,包括常規(guī)人胰島素及其類似物。(4)對(duì)照因素:無降糖藥或應(yīng)用其他非胰島素的降糖類藥物。(5)結(jié)局指標(biāo):總腫瘤發(fā)生率和/或特殊部位腫瘤發(fā)生率,包括乳腺癌﹑胃癌﹑結(jié)腸直腸癌﹑膀胱癌﹑肝癌﹑胰腺癌﹑前列腺癌及呼吸道癌等的發(fā)生率。
1.2數(shù)據(jù)來源 系統(tǒng)性檢索文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed﹑Cochrane Library,并且手工檢索己納入文獻(xiàn)及最新綜述的參考文獻(xiàn),用Google搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上搜索相關(guān)文獻(xiàn)。最后搜索截止時(shí)限為2014年8月1日。
1.3檢索策略 英文檢索詞有:insulin﹑diabetes﹑cancer等及其同義詞,中文檢索詞有:糖尿病﹑胰島素﹑來得時(shí)﹑長(zhǎng)秀霖﹑癌癥﹑腫瘤等及其同義詞。PubMed﹑Cochrane Library使用主題詞(包括MESH﹑Emtree)檢索。同時(shí),為避免遺漏近一年發(fā)表而未被編入Mesh和Emtree檢索詞索引的文獻(xiàn),研究者同時(shí)又采用自由詞檢索方法在以上數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索。
1.4文獻(xiàn)篩選 研究者獨(dú)立閱讀檢索文獻(xiàn)題目和摘要,在排除多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)重復(fù)及明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后,對(duì)可能符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀,以確定是否符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)有分歧的研究通過討論或由另外一名研究者決定。如相同的結(jié)果被發(fā)表多次,則最近的研究被納入。
1.5數(shù)據(jù)提取 2名研究者獨(dú)立從納入的文獻(xiàn)中按照設(shè)計(jì)好的數(shù)據(jù)提取表提取數(shù)據(jù),并進(jìn)行交叉核對(duì)提取的結(jié)果,如遇分歧通過討論或根據(jù)第三位研究者的意見協(xié)商解決。提取的信息包括:第一作者的姓名,文獻(xiàn)出版的年限,數(shù)據(jù)庫(kù)的來源,研究類型,參加者的糖尿病類型種群來源﹑樣本量,干預(yù)組﹑對(duì)照組的設(shè)定,調(diào)整的混雜因素,結(jié)局觀察指標(biāo)。
1.6各獨(dú)立研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果指標(biāo)研究者應(yīng)用GRADE系統(tǒng)推薦分級(jí)方法[2]評(píng)價(jià)證據(jù)質(zhì)量。效果評(píng)估的置信度分為四個(gè)等級(jí):高﹑中﹑低和極低。五個(gè)原因可使該置信度降低,包括偏倚﹑不準(zhǔn)確性﹑間接性﹑不一致性及發(fā)表偏倚。三個(gè)原因可使證據(jù)質(zhì)量提升,包括劑量-反應(yīng)梯度﹑作用程度及混雜干擾因素調(diào)整。
1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Review Manager5.2軟件分析。
2.1納入文獻(xiàn)的一般情況 納入15篇文獻(xiàn)包括7篇病例對(duì)照研究和8篇隊(duì)列研究。15篇文獻(xiàn)調(diào)整混雜因素,包括年齡﹑性別﹑種族﹑糖化血紅蛋白﹑并發(fā)癥及合用的藥物等。所有納入文獻(xiàn)均排除胰島素使用之前的癌癥患者。
2.2 胰島素治療與總癌癥的相關(guān)性 分析結(jié)果表明,與非胰島素使用者比較,胰島素使用者有較高的癌癥發(fā)生率(OR1.33,95% CI 0.99~1.79,P=0.03)。各研究間差異有計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000,I2=93%)。證據(jù)質(zhì)量級(jí)別為極低質(zhì)量,結(jié)果意義不大。為進(jìn)一步確定胰島素和癌癥的關(guān)系的穩(wěn)定性,進(jìn)行敏感性分析。僅納入8篇隊(duì)列研究后發(fā)現(xiàn)結(jié)果受到影響(OR 0.86,95% CI 0.65~1.13,P=0.27>0.05),各研究間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.0001,I2=84%)。納入7篇病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)結(jié)果未受到影響(OR 2.28,95% CI 1.82~2.87,P<0.0001),各研究間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.12,I2=40%)。見圖1。
圖1 糖尿病患者胰島素治療與非胰島素治療的總癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表及森林圖
2.3胰島素與胰腺癌的相關(guān)性 4個(gè)研究共3349例研究對(duì)象,其中有890例胰腺癌患者,報(bào)道胰島素與胰腺癌的相關(guān)性。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析,結(jié)果顯示:0R=2.71,95% CI (1.79~4.10),P<0.0001,各研究間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.12,I2=49%),證據(jù)質(zhì)量級(jí)別為低質(zhì)量。
關(guān)于胰島素是否增加糖尿病患者的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。一直存有爭(zhēng)議。大量體外研究發(fā)現(xiàn),胰島素對(duì)靶細(xì)胞產(chǎn)生的生物效應(yīng)取決于藥物特性﹑受體特征數(shù)量及配體受體間的相互作用,并證實(shí)胰島素及其類似物具有較強(qiáng)的促有絲分裂能力。研究發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)FRTL-5細(xì)胞﹑人子宮內(nèi)膜細(xì)胞時(shí)胰島素顯示促細(xì)胞增殖能力[3,4]。并且在模擬人體子宮內(nèi)膜微環(huán)境的器官培養(yǎng)中胰島素增加細(xì)胞惡性化表現(xiàn),直接促使人子宮內(nèi)膜器官培養(yǎng)的癌性轉(zhuǎn)化[4]。另外,高濃度的胰島素能夠使4T1 腫瘤細(xì)胞VEGF mRNA 的表達(dá)上調(diào)[5]。而VEGF能通過誘導(dǎo)腫瘤血管形成,促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)﹑浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。體外研究發(fā)現(xiàn)目前市場(chǎng)上所有胰島素類似物與胰島素相比有更強(qiáng)的促有絲分裂能力[6]。近年的體外研究表明甘精胰島素可促使人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖,減少細(xì)胞凋亡[7],而甘精胰島素代謝產(chǎn)物(M1)的促有絲分裂能力與人胰島素相似[8]。且與IGFIR有較高親和力的胰島素類似物能促使高表達(dá)IGFIR細(xì)胞的有絲分裂能力增加,而胰島素對(duì)IGF1R的親和力遠(yuǎn)低于IR[6]。胰島素和胰島素類似物還可通過HR激活I(lǐng)GF-IR 信號(hào)通路,促進(jìn)胰島素/IR系統(tǒng)及IGF系統(tǒng)的相互作用,促進(jìn)細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)化,共同參與腫瘤的發(fā)生﹑發(fā)展[9]。Karlstad[10]等Meta分析發(fā)現(xiàn)胰島素治療使胰腺﹑肝臟﹑腎臟﹑胃和呼吸道的總癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加。這與本資料結(jié)果相一致。
總之,本資料結(jié)果表明使用胰島素的糖尿病患者總癌癥的發(fā)生率高于使用非胰島素治療的糖尿病患者總癌癥的發(fā)生率。
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浙江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(LY12H07003)
310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)(盛曉理 張欣霞)310006 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院(姚定國(guó))