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    糖尿病患者胰島素治療與癌癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性Meta分析

    2016-09-09 09:15:14盛曉理張欣霞姚定國(guó)
    浙江臨床醫(yī)學(xué) 2016年7期
    關(guān)鍵詞:類似物胰腺癌檢索

    盛曉理 張欣霞 姚定國(guó)*

    糖尿病患者胰島素治療與癌癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性Meta分析

    盛曉理 張欣霞 姚定國(guó)*

    目的 分析糖尿病患者胰島素治療與癌癥風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。方法 全面系統(tǒng)檢索PubMed、Cochrane Library和手工檢索專業(yè)相關(guān)期刊,檢索時(shí)間截至2014年8月9日。按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)選擇符合要求的隊(duì)列和病例對(duì)照研究。以比值比(OR)為效應(yīng)指標(biāo),采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算OR值及95%的可信區(qū)間(95%CI),對(duì)資料進(jìn)行亞組分析和敏感性分析。應(yīng)用GRADE系統(tǒng)對(duì)每個(gè)結(jié)果指標(biāo)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。結(jié)果 經(jīng)篩選后共納入15篇文獻(xiàn),與非胰島素治療比較,胰島素治療增加總癌癥的發(fā)生率[OR1.33,95% CI(0.99~1.79),P=0.03;極低質(zhì)量證據(jù))]和胰腺癌的發(fā)生率[0R=2.71,95% CI (1.79~4.10),P<0.0001;低質(zhì)量證據(jù)]。結(jié)論 胰島素治療可能會(huì)增加總癌癥和胰腺癌的發(fā)生率,證據(jù)級(jí)別為極低。今后,尚需要進(jìn)一步開展研究胰島素和癌癥的相關(guān)性,尤其是胰島素和胰腺癌的相關(guān)性。

    癌癥 胰島素 糖尿病 meta分析

    胰島素是糖尿病治療中必不可少的藥物。隨著糖尿病發(fā)病率的持續(xù)升高,越來越多的糖尿病患者長(zhǎng)期使用胰島素治療。然而,體外研究發(fā)現(xiàn)目前市場(chǎng)上所有胰島素類似物與胰島素比較有更強(qiáng)的促有絲分裂能力[1],提示其有更大的促腫瘤生成風(fēng)險(xiǎn)。且近年來大量臨床研究發(fā)現(xiàn)血漿高胰島素水平與腫瘤發(fā)生相關(guān),也有研究提示胰島素不會(huì)增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。本文對(duì)國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的有關(guān)胰島素及其類似物和腫瘤相關(guān)性的隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究進(jìn)行綜合分析。報(bào)道如下。

    1 臨床資料

    1.1納入排除標(biāo)準(zhǔn) (1)文獻(xiàn)類型:所有評(píng)價(jià)胰島素及其類似物和腫瘤相關(guān)性的隊(duì)列和病例對(duì)照研究。這些研究必須是已經(jīng)經(jīng)過同行評(píng)審的以全文發(fā)表的文獻(xiàn)。(2)研究人群:糖尿病患者。(3)干預(yù)或暴露因素:外源性胰島素,包括常規(guī)人胰島素及其類似物。(4)對(duì)照因素:無降糖藥或應(yīng)用其他非胰島素的降糖類藥物。(5)結(jié)局指標(biāo):總腫瘤發(fā)生率和/或特殊部位腫瘤發(fā)生率,包括乳腺癌﹑胃癌﹑結(jié)腸直腸癌﹑膀胱癌﹑肝癌﹑胰腺癌﹑前列腺癌及呼吸道癌等的發(fā)生率。

    1.2數(shù)據(jù)來源 系統(tǒng)性檢索文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed﹑Cochrane Library,并且手工檢索己納入文獻(xiàn)及最新綜述的參考文獻(xiàn),用Google搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上搜索相關(guān)文獻(xiàn)。最后搜索截止時(shí)限為2014年8月1日。

    1.3檢索策略 英文檢索詞有:insulin﹑diabetes﹑cancer等及其同義詞,中文檢索詞有:糖尿病﹑胰島素﹑來得時(shí)﹑長(zhǎng)秀霖﹑癌癥﹑腫瘤等及其同義詞。PubMed﹑Cochrane Library使用主題詞(包括MESH﹑Emtree)檢索。同時(shí),為避免遺漏近一年發(fā)表而未被編入Mesh和Emtree檢索詞索引的文獻(xiàn),研究者同時(shí)又采用自由詞檢索方法在以上數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索。

    1.4文獻(xiàn)篩選 研究者獨(dú)立閱讀檢索文獻(xiàn)題目和摘要,在排除多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)重復(fù)及明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后,對(duì)可能符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀,以確定是否符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)有分歧的研究通過討論或由另外一名研究者決定。如相同的結(jié)果被發(fā)表多次,則最近的研究被納入。

    1.5數(shù)據(jù)提取 2名研究者獨(dú)立從納入的文獻(xiàn)中按照設(shè)計(jì)好的數(shù)據(jù)提取表提取數(shù)據(jù),并進(jìn)行交叉核對(duì)提取的結(jié)果,如遇分歧通過討論或根據(jù)第三位研究者的意見協(xié)商解決。提取的信息包括:第一作者的姓名,文獻(xiàn)出版的年限,數(shù)據(jù)庫(kù)的來源,研究類型,參加者的糖尿病類型種群來源﹑樣本量,干預(yù)組﹑對(duì)照組的設(shè)定,調(diào)整的混雜因素,結(jié)局觀察指標(biāo)。

    1.6各獨(dú)立研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果指標(biāo)研究者應(yīng)用GRADE系統(tǒng)推薦分級(jí)方法[2]評(píng)價(jià)證據(jù)質(zhì)量。效果評(píng)估的置信度分為四個(gè)等級(jí):高﹑中﹑低和極低。五個(gè)原因可使該置信度降低,包括偏倚﹑不準(zhǔn)確性﹑間接性﹑不一致性及發(fā)表偏倚。三個(gè)原因可使證據(jù)質(zhì)量提升,包括劑量-反應(yīng)梯度﹑作用程度及混雜干擾因素調(diào)整。

    1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Review Manager5.2軟件分析。

    2 結(jié)果

    2.1納入文獻(xiàn)的一般情況 納入15篇文獻(xiàn)包括7篇病例對(duì)照研究和8篇隊(duì)列研究。15篇文獻(xiàn)調(diào)整混雜因素,包括年齡﹑性別﹑種族﹑糖化血紅蛋白﹑并發(fā)癥及合用的藥物等。所有納入文獻(xiàn)均排除胰島素使用之前的癌癥患者。

    2.2 胰島素治療與總癌癥的相關(guān)性 分析結(jié)果表明,與非胰島素使用者比較,胰島素使用者有較高的癌癥發(fā)生率(OR1.33,95% CI 0.99~1.79,P=0.03)。各研究間差異有計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000,I2=93%)。證據(jù)質(zhì)量級(jí)別為極低質(zhì)量,結(jié)果意義不大。為進(jìn)一步確定胰島素和癌癥的關(guān)系的穩(wěn)定性,進(jìn)行敏感性分析。僅納入8篇隊(duì)列研究后發(fā)現(xiàn)結(jié)果受到影響(OR 0.86,95% CI 0.65~1.13,P=0.27>0.05),各研究間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.0001,I2=84%)。納入7篇病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)結(jié)果未受到影響(OR 2.28,95% CI 1.82~2.87,P<0.0001),各研究間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.12,I2=40%)。見圖1。

    圖1 糖尿病患者胰島素治療與非胰島素治療的總癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表及森林圖

    2.3胰島素與胰腺癌的相關(guān)性 4個(gè)研究共3349例研究對(duì)象,其中有890例胰腺癌患者,報(bào)道胰島素與胰腺癌的相關(guān)性。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析,結(jié)果顯示:0R=2.71,95% CI (1.79~4.10),P<0.0001,各研究間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.12,I2=49%),證據(jù)質(zhì)量級(jí)別為低質(zhì)量。

    3 討論

    關(guān)于胰島素是否增加糖尿病患者的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。一直存有爭(zhēng)議。大量體外研究發(fā)現(xiàn),胰島素對(duì)靶細(xì)胞產(chǎn)生的生物效應(yīng)取決于藥物特性﹑受體特征數(shù)量及配體受體間的相互作用,并證實(shí)胰島素及其類似物具有較強(qiáng)的促有絲分裂能力。研究發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)FRTL-5細(xì)胞﹑人子宮內(nèi)膜細(xì)胞時(shí)胰島素顯示促細(xì)胞增殖能力[3,4]。并且在模擬人體子宮內(nèi)膜微環(huán)境的器官培養(yǎng)中胰島素增加細(xì)胞惡性化表現(xiàn),直接促使人子宮內(nèi)膜器官培養(yǎng)的癌性轉(zhuǎn)化[4]。另外,高濃度的胰島素能夠使4T1 腫瘤細(xì)胞VEGF mRNA 的表達(dá)上調(diào)[5]。而VEGF能通過誘導(dǎo)腫瘤血管形成,促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)﹑浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。體外研究發(fā)現(xiàn)目前市場(chǎng)上所有胰島素類似物與胰島素相比有更強(qiáng)的促有絲分裂能力[6]。近年的體外研究表明甘精胰島素可促使人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖,減少細(xì)胞凋亡[7],而甘精胰島素代謝產(chǎn)物(M1)的促有絲分裂能力與人胰島素相似[8]。且與IGFIR有較高親和力的胰島素類似物能促使高表達(dá)IGFIR細(xì)胞的有絲分裂能力增加,而胰島素對(duì)IGF1R的親和力遠(yuǎn)低于IR[6]。胰島素和胰島素類似物還可通過HR激活I(lǐng)GF-IR 信號(hào)通路,促進(jìn)胰島素/IR系統(tǒng)及IGF系統(tǒng)的相互作用,促進(jìn)細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)化,共同參與腫瘤的發(fā)生﹑發(fā)展[9]。Karlstad[10]等Meta分析發(fā)現(xiàn)胰島素治療使胰腺﹑肝臟﹑腎臟﹑胃和呼吸道的總癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加。這與本資料結(jié)果相一致。

    總之,本資料結(jié)果表明使用胰島素的糖尿病患者總癌癥的發(fā)生率高于使用非胰島素治療的糖尿病患者總癌癥的發(fā)生率。

    1Varewijck AJ, Janssen JA.Insulin and its analogues and their affinities for the IGF1 receptor. Endocr Relat Cancer,2012,19(5) F63~F75.

    2Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ,2008,336: 924~926.

    3Karger S, Weidinger S, Krause K,et al. FOXO3a: a novel player in thyroid carcinogenesis? Endocrine-Related Cancer ,2009,16:189~199.

    4Erin A. Bishop, Stan Lightfoot, Elangovan Thavathiru, et al. Insulin Exerts Direct Effects on Carcinogenic Transformation of Human Endometrial Organotypic Cultures. Cancer Investigation, 2014,32:63~70.

    5孫鳳娥, 于春濤, 胡潔, 等. 葡萄糖和胰島素對(duì)4T1腫瘤細(xì)胞VEGF m RNA表達(dá)的影響.醫(yī)學(xué)動(dòng)物防制,2013,29(10) :1068~1071.

    6Varewijck AJ, Janssen JA.Insulin and its analogues and their affinities for the IGF1 receptor. Endocrine-Related Cancer ,2012,19:F63~F75.

    7謝穎, 賴曉陽(yáng). 二甲雙胍和甘精胰島素對(duì)人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖的影響及其相關(guān)機(jī)制研究.中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十二次全國(guó)內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編, 2013.

    8Sommerfeld MR, Muller G, Tschank G, et al. In vitro metabolic and mitogenic signaling of insulin glargine and its metabolites. PloS ONE,2010.

    9Belfiore A, Frasca F, Pandini G, et al. Insulin receptor isoforms and insulin receptor/insulin-like growth factor receptor hybrids in physiology and disease.Endocrine Reviews,2009, 30:586~623.

    10Karlstad O, Jacob Starup Linde, Vestergaard P,et al.Use of Insulin and Insulin Analogs and Risk of Cancer-Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies. Current Drug Safety, 2013, 8:333~348.

    浙江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(LY12H07003)

    310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)(盛曉理 張欣霞)310006 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院(姚定國(guó))

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