強化降脂對高血壓合并糖尿病患者頸動脈內(nèi)膜厚度及炎癥因子的影響

孫風芹 蔣木蘭 蘭雅萍

強化降脂對高血壓合并糖尿病患者頸動脈內(nèi)膜厚度及炎癥因子的影響

孫風芹 蔣木蘭 蘭雅萍

目的 探討強化降脂對高血壓合并糖尿病患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度及血清炎性因子的影響。方法 高血壓合并糖尿病患者90例，隨機分為觀察組與對照組，各45例，對照組給予常規(guī)劑量的阿托伐他汀治療，觀察組采用加倍劑量阿托伐他汀強化降脂。觀察兩組患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）、血管內(nèi)皮功能、炎癥因子水平。結(jié)果 頸動脈超聲檢查指標：觀察組CIMT、斑塊面積明顯小于對照組，血管內(nèi)徑明顯大于對照組（P＜0.05）。血管內(nèi)皮功能：觀察組肱動脈血流介導的血管內(nèi)徑（FMD）明顯大于對照組（P＜0.05）。炎性因子：觀察組腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、高敏C-反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）含量明顯低于對照組（P＜0.05）。結(jié)論 阿托伐他汀強化降脂有助于減少頸動脈內(nèi)膜中層厚度，改善血管內(nèi)皮功能，降低血清炎癥因子水平。

強化降脂 高血壓 糖尿病 阿托伐他汀 頸動脈內(nèi)膜中層厚度 血管內(nèi)皮功能 血清炎性因子

隨著生活方式的改變與飲食結(jié)構(gòu)的變化，高血壓合并糖尿病發(fā)生率逐年上升，二種疾病均為動脈粥樣硬化的重要危險因素。常規(guī)劑量阿托伐他汀可以改善血脂代謝異常，但對預防和治療由高血壓和糖尿病所致動脈硬化效果不理想，阿托伐他汀強化降脂已成為專家與學者的共識［1］。既往研究多局限于血脂指標，較少關注血清炎性因子的變化［2］。本文探討阿托伐他汀強化降脂對高血壓合并糖尿病患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度﹑血管內(nèi)皮功能﹑血清炎性因子的影響。

1　臨床資料

作者單位：518034 廣東省深圳市第四人民醫(yī)院 內(nèi)科

1.1一般資料 2014年1月至10月本院高血壓合并糖尿病患者90例，隨機分為觀察組和對照組，各45例。對照組：男31例，女14例；年齡60～77歲，平均年齡（67.34±7.42）歲。體重指數(shù)22～28kg/m2，平均（25.15±2.09）kg/m2?？崭寡?～10mmol/L，平均（8.12±1.21）mmol/L。觀察組：男27例，女18例；年齡62～80歲，平均年齡（68.25±7.13）歲。體重指數(shù)22～27kg/m2，平均（25.16±2.14）kg/m2；空腹血糖8～10mmol/L，平均（8.15±1.14）mmol/L。兩組患者性別﹑年齡﹑體重指數(shù)﹑空腹血糖等資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2納入標準與排除標準 （1）納入標準［3］：①收縮壓≥140mmHg和（或）舒張壓≥90mmHg，且空腹血糖≥7.0mmol/L。②按照診療規(guī)范給予降壓藥和降糖藥治療，并根據(jù)患者情況調(diào)整降壓藥和降糖藥劑量，直至血壓和血糖達標。③頸動脈超聲檢查提示頸動脈斑塊。④經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。（2）排除：嚴重心腦血管并發(fā)癥﹑不系統(tǒng)接受治療﹑不愿配合者。

1.3方法 對照組給予常規(guī)劑量的阿托伐他?。ㄝx瑞制藥有限公司）20mg/次，口服，1 次/d。觀察組給予加倍劑量阿托伐他汀40mg/次，口服，1次/d。兩組治療療程均為52周，治療期間，所有患者按《中國高血壓防治指南》的診療規(guī)范給予降壓藥物治療，并根據(jù)患者的情況調(diào)整藥物劑量直至血壓水平達標，降壓藥物如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑﹑鈣通道阻滯劑﹑β-受體阻滯劑﹑利尿劑﹑血管緊張素II轉(zhuǎn)換酶受體阻滯劑等。按照《中國2型糖尿病診療指南2013版》給予口服降糖藥和/或胰島素治療并根據(jù)患者血糖監(jiān)測情況調(diào)整用藥劑量，直至血糖達標。同時給予抗血小板聚集藥物（阿司匹林片﹑氯吡格雷片等）治療，囑患者嚴格控制飲食，適當加強運動。

1.4觀察指標 （1）頸動脈超聲檢查指標：采用血管超聲技術(shù)，分別于治療前及治療52周后，采用GE LOGIQ S6型彩色多普勒超聲診斷儀（美國）測量所有患者兩側(cè)頸總動脈﹑分叉處﹑起始部及頸外動脈，求取頸動脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）最大值；測量頸動脈血管內(nèi)徑﹑并采用Crouse方法計算斑塊積分。（2）血管內(nèi)皮功能：采用GE LOGIQ S6型彩色多普勒超聲診斷儀（美國）測量肱動脈血流介導的血管內(nèi)徑（FMD）和血管擴張反應，F(xiàn)MD為血管內(nèi)徑與基礎血管內(nèi)徑之差再除以基礎血管內(nèi)徑所得的百分率，即FMD=（D1-D0）/D0 ×100%。（3）血清炎性因子：采集晨起空腹靜脈血4ml，3000r/min離心分離10min，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗（ELISA）檢測腫瘤壞死因子-α（TNF-α）﹑高敏C-反應蛋白（hs-CRP）﹑白細胞介素-6（IL-6）﹑白細胞介素-8（IL-8）含量，所有試劑均購自深圳依諾金生物科技有限公司。

2　結(jié)果

2.1兩組患者頸動脈彩超檢查結(jié)果比較 治療后，兩組患者CIMT﹑斑塊面積均明顯降低，血管內(nèi)徑明顯增加，觀察組CIMT﹑斑塊面積明顯低于對照組，血管內(nèi)徑明顯大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1　兩組患者頸動脈彩超檢查結(jié)果比較（±s）

表1　兩組患者頸動脈彩超檢查結(jié)果比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別　時間　CIMT（mm）　斑塊面積（mm2）　頸動脈血管內(nèi)徑（mm）觀察組　治療前　1.68±0.38　27.59±3.31　3.44±0.39治療后　0.97±0.26*#　20.16±2.08*#　5.21±0.57 *#對照組　治療前　1.69±0.41　28.04±3.28　3.48±0.35治療后　1.24±0.19 *　23.56±3.14*　4.17±0.62 *

2.2兩組患者血管內(nèi)皮功能指標比較 治療后，兩組患者D1﹑FMD均明顯增加，觀察組D1﹑FMD明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2　兩組患者血管內(nèi)皮功能指標比較（±s）

表2　兩組患者血管內(nèi)皮功能指標比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別　時間　D0（mm）　D1（mm）　FMD（%）觀察組　治療前　3.35±0.22　3.69±0.33　6.32±1.09治療后　3.32±0.24　3.99±0.36 *#　12.49±1.48 *#對照組　治療前　3.30±0.21　3.67±0.31　6.29±1.18治療后　3.29±0.22　3.81±0.34*　8.97±1.02 *

2.3兩組患者血清炎癥因子水平比較 治療后，兩組患者血清炎癥因子水平均明顯降低，觀察組TNF-α﹑hs-CR﹑IL-6﹑IL-8含量均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3　兩組患者血清炎癥因子水平比較（±s）

表3　兩組患者血清炎癥因子水平比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

組別　時間　TNF-α（ng/L） hs-CRP（mg/L）　IL-6（ng/L）　IL-8（ng/L）觀察組　治療前　345.54±58.21　3.21±0.52　521.36±65.47　362.41±48.32治療后　101.32±12.41 *b　2.12±0.43 *#　145.64±17.25*#112.45±14.23 *#對照組　治療前　346.58±26.47　3.20±0.56　518.44±64.32　358.65±45.36治療后　186.45±22.12 *　2.77±0.52 *　202.15±25.36 *　178.65±21.02 *

3　討論

在慢性非傳染性疾病中，高血壓﹑糖尿病﹑高血脂常合并出現(xiàn)，三者獨立或共同參與心腦血管疾病的發(fā)生和發(fā)展，是心腦血管疾病發(fā)生的高危因素。脂質(zhì)代謝異常﹑動脈內(nèi)膜脂質(zhì)沉積是心腦血管疾病發(fā)生的病理生理基礎［4］。脂質(zhì)代謝異常導致動脈內(nèi)膜脂質(zhì)沉積，使血管管腔狹窄，血流減慢，不穩(wěn)定斑塊破裂后血管內(nèi)皮損傷，極易形成血栓，增加冠心病﹑腦梗死等心腦血管風險事件［5］。因此，在治療高血壓合并糖尿病時，應針對病因采取積極的降壓﹑降糖及降脂治療措施，在控制血壓﹑血糖穩(wěn)定的同時，有效降低血脂，達到預防動脈硬化﹑降低不良事件的目的［6］。

阿托伐他汀屬于羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-COA）還原酶抑制劑，是經(jīng)臨床證實的具有確切療效的調(diào)脂﹑降脂藥物。阿托伐他汀能改善血脂代謝﹑預防血栓形成﹑緩解血管內(nèi)皮炎癥反應［7］。高血壓及2 型糖尿病患者長期動脈高壓，高糖環(huán)境使血管硬化，血管彈性減退，具有發(fā)展為頸動脈硬化的高度風險。血管彈性減退使血管舒張功能下降，脂質(zhì)沉積后形成動脈斑塊，不穩(wěn)定斑塊破裂出血加重血管收縮反應，并導致血小板大量聚集，進一步引起血流速度減慢，增加血栓形成及腦梗死等風險。采用常規(guī)劑量的阿托伐他汀治療能改善血脂代謝異常，但無法糾正整體血脂代謝異常對心血管的影響［8］。加倍劑量的阿托伐他汀強化治療能增強降脂功效，有效清除頸動脈及其他心腦血管內(nèi)膜的脂肪沉積，減小斑塊面積，擴大血管直徑，有利于心肌及腦組織血氧供應［9］。本資料中，觀察組的IMT﹑斑塊面積均明顯低于對照組，血管內(nèi)徑明顯大于對照組，國內(nèi)外學者也有類似的文獻報道［10，11］，提示阿托伐他汀加倍強化降脂治療能降低高血壓合并糖尿病患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度，減少頸動脈內(nèi)斑塊形成風險。

內(nèi)皮依賴性血管舒張功能是反映內(nèi)皮功能和動脈硬化程度的重要指標［12］。針對高血壓合并2型糖尿病患者，強化降脂治療的目標即減少斑塊面積和內(nèi)膜中層厚度﹑改善內(nèi)皮功能，進而預防及延緩頸動脈病變的進展［13］。本資料中，頸動脈超聲檢查顯示觀察組D1和FMD均較治療前明顯升高，提示阿托伐他汀強化降脂治療能提高內(nèi)皮依賴性血管舒張功能，改善高血壓合并糖尿病患者預后。

高血壓合并糖尿病患者多存在血清炎性因子紊亂，分析其炎性因子水平的變化有助于判斷其治療效果［14］。腫瘤壞死因子具有啟動與觸發(fā)炎性反應的作用，hs-CRP為一種炎癥反應敏感蛋白，IL-6﹑IL-8能促進淋巴細胞增殖并誘導血管內(nèi)炎癥反應［15］。本資料中，高血壓合并糖尿病患者TNF-α﹑hs-CRP﹑IL-6﹑IL-8均呈高表達，治療后觀察組TNF-α﹑hs-CRP﹑IL-6﹑IL-8含量均明顯低于對照組，與劉德桓等［16］文獻報道基本一致。

綜上所述，阿托伐他汀強化降脂有助于減少頸動脈內(nèi)膜中層厚度，改善血管內(nèi)皮功能，降低血清炎癥因子水平。其作用機制還有待于更多的基礎研究與臨床研究證實。

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2劉春榮，宋巧鳳，王希柱，等.阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布對高血壓合并糖尿病患者NTproBNP和炎癥指標的影響.中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2012，14（2）：80～82.

3Athyros VG，Giouleme O，Ganotakis ES，et al. Safety and impact on cardiovascular events of long -term multifactorial treatment in patients with metabolic syndrome and abnormal liver function tests：a post hoc analysis of the randomised ATTEMPT study.Arch Med Sci，2011，7（5）：796～805.

4馬琦琳，張賽丹，黃澄，等.不同劑量阿托伐他汀和停服后對肥胖高膽固醇血癥患者血管內(nèi)皮功能和炎癥因子的影響.國際病理科學與臨床雜志，2010，30（1）：8～13.

5廖琦，常洪升，唐燕，等.強化降脂治療對頸動脈粥樣硬化斑塊的療效觀察及安全性研究.卒中與神經(jīng)疾病，2013，20（04）：224～226.

6于冬妮，汪耀，遲家敏，等.長期應用阿托伐他汀對新發(fā)2型糖尿病患者血脂及動脈中層厚度的影響.中國流行病學雜志，2014，35（6）：733～736.

7陳潔，趙蓉，謝延，等.阿托伐他汀強化降脂對高血壓合并糖尿病患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度及血管內(nèi)皮功能的影響.北方藥學，2015，2（5）：137～138.

8李銀，黎敬鋒，李世光，等.不同劑量阿托伐他汀對2型糖尿病患者心血管并發(fā)癥的影響.中國臨床藥理學與治療學，2013，17（9）：1033～1037.

9林曉燕，林秋平，許昌聲，等.阿托伐他汀通過RXRa介導的抗氧化應激效應抑制高脂喂養(yǎng)糖尿病ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化的形成.中國病理生理雜志，2014，30（9）：1537～1545.

10馬琦琳，張賽丹，黃澄，等.不同劑量阿托伐他汀和停服后對肥胖高膽固醇血癥患者血管內(nèi)皮功能和炎癥因子的影響.國際病理科學與臨床雜志，2010，30（01）：8～13.

11Alexoplulos N， Melek BH， Arepalli CD， et al. Effect of intensive versus moderate lipid-lowering therapy on epicardial adipose tissue in hyperlipidemic post-menopausal women： a substudy of the BELLES trial （Beyond Endorsed Lipid Lowering with EBT Scanning）. J Am，Coll Cardiol， 2013， 61（19）：1956～1961.

12Alexopoulos N，Melek BH，Arepalli CD，et al. Effect of intensive versus moderate lipid-lowering therapy on epicardial adipose tissue in hyperlipidemic post-menopausal women：a substudy of the BELLES trial （Beyond Endorsed Lipid Lowering with EBT Scanning）.J Am Coll Cardiol，2013，61（19）：1956～1961.

13張會娟，陳雪俠，楊艷秋，等.老年高血壓患者外周血管動脈粥樣硬化相關危險因素分析.中國老年學雜志，2013，33（2）：304～305.

14薛恩忠，張再偉.高血壓合并糖尿病患者血清粘附因子與炎性因子水平及相關性研究.昆明醫(yī)科大學學報，2014，35（6）：42～45.

15Colosia AD， Palencia R， Khan S.Prevalence of hypertension and obesity in patients with type 2 diabetes mellitus in observational studies：s Systematic literature review. Diabetes Metab Syndr Obes， 2013，31（6）：327～328.

16劉德桓，陳文鑫，葉靖，等.血脂清聯(lián)合阿托伐他汀對高血壓合并代謝綜合征患者血清炎癥因子和胰島素抵抗的影響.中國醫(yī)藥導報，2013，10（24）：79～82.

Objective To study effects of intensive lipid-lowering on carotid artery intima-media thickness and serum infl ammatory factors of diabetes and hypertension patients. Methods 90 cases patients with hypertensive with diabetes were divided into observation group and control group，control group were given conventional dose atorvastatin therapy，observation group were given double dose atorvastatin，carotid intima-media thickness（IMT），vascular endothelial function and infl ammatory factor levels were compared between two groups. Results Carotid ultrasound indicators：in observation group CIMT，the plaque area was signifi cantly lower than the control group，the blood vessel diameter was signifi cantly greater than the control group（t=3.421～3.421，P＜0.05）；Endothelial function：in observation group， FMD was signifi cantly higher than control group（t=7.542，P＜0.05）；Infl ammatory factor：in observation group TNF-α，hs-CR，IL-6，IL-8 content were signifi cantly lower than the control group（t=7.354～12.475，P＜0.05）. Conclusion Atorvastatin intensive lipid-lowering helps to reduce lipid carotid intima-media thickness，improve endothelial function，then reduce the serum infl ammatory cytokines level.

Intensive lipid-lowering Hypertension Diabetes Atorvastatin Carotid artery intima-media thickness Infl ammatory cytokines