妊娠期甲狀腺功能減退癥對(duì)妊娠結(jié)局的影響

譚　娟　張璟璐　顧　瑩　夏　飛.江蘇省連云港市婦幼保健院生殖遺傳科，江蘇連云港　22200；2.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院生殖中心，江蘇蘇州　25006

妊娠期甲狀腺功能減退癥對(duì)妊娠結(jié)局的影響

譚娟1張璟璐1顧瑩1夏飛2▲1.江蘇省連云港市婦幼保健院生殖遺傳科，江蘇連云港222001；2.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院生殖中心，江蘇蘇州215006

目的探討妊娠期甲狀腺功能減退癥對(duì)妊娠結(jié)局的影響。 方法對(duì)2013年6月1日～2014年5月31日期間在連云港市婦幼保健醫(yī)院產(chǎn)科門診產(chǎn)檢6962例P婦進(jìn)行甲狀腺功能篩查，選擇患妊娠期甲狀腺功能減退癥的282例P婦作為試驗(yàn)組，試驗(yàn)組予藥物治療，隨機(jī)選擇甲狀腺功能正常的P婦共300例作為正常對(duì)照組，觀察兩組P婦的妊娠結(jié)局。結(jié)果早P期治療組自然流產(chǎn)發(fā)生率高于正常對(duì)照組（P＜0.05）；中晚P期治療組妊娠期高血壓疾病、早產(chǎn)發(fā)生率高于對(duì)照組及早P期接受治療組（P＜0.05）；未治療組研究對(duì)象早產(chǎn)、胎盤早剝及胎兒生長受限（FGR）的發(fā)生率高于對(duì)照組及早P期治療組（P＜0.05）。結(jié)論妊娠期甲減對(duì)妊娠及其結(jié)局有許多負(fù)面影響，會(huì)增加自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、FGR、妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率；通過及時(shí)、適當(dāng)?shù)闹委?，可降低不良妊娠的發(fā)生率。

妊娠期；甲減；TSH；妊娠結(jié)局

［Abstract］Objective To discuss the gestational hypothyroidism on pregnancy outcome.M ethods Thyroid function screening was taken for 6962 pregnantwomen who were served with prenatal care in Lianyungang Maternal and Child Health Hospital from 2013 June 1 to 2014 May 31.282 women with hypothyroidism during pregnancy were found，who treated with drugswere selected as treatment group 300 normal thyroid function women were randomly selected as control group.The pregnancy outcome was recorded in two groups.Results The incidence of spontaneous abortion in early pregnancy treated group was higher than that in control group，with statistically significant difference（P＜0.05）.The incidence of gestational hypertension，premature birth in late pregnancy treated group were higher than that in control group and early pregnancy treated group，with statistically significant difference（P＜0.05）.The incidence of preterm delivery，placental abruption and fetal growth restriction in untreated group were all higher than those in control group and early pregnancy treated group，with statistically significant difference（P＜0.05）.Conclusion The gestational hypothyroidism has negatively affect on the pregnancy and its outcome，and can increase the incidence of spontaneous abortion，premature birth，F(xiàn)GR，and gestational hypertension.Timely and appropriate treatment can reduce the incidence of adverse pregnancy.

［Key words］Pregnancy；Hypothyroidism；TSH；Pregnancy outcomes

甲狀腺功能減退癥（以下簡稱甲減）是由于甲狀腺激素合成及分泌減少，或者其生理效應(yīng)不足導(dǎo)致機(jī)體代謝降低的一種疾病。甲狀腺激素是人體生長發(fā)育所必需的一類激素，幾乎作用于機(jī)體所有的組織及器官，對(duì)代謝、生長、發(fā)育、生殖等功能均有重要影響。甲減在育齡婦女人群中發(fā)病率約為2%～4%，妊娠期甲減已引起醫(yī)學(xué)界廣泛重視，許多研究表明P婦甲狀腺功能減退可能對(duì)妊娠結(jié)局造成諸多負(fù)面影響：如自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、胎盤早剝、妊娠期高血壓疾病及糖尿病、胎兒生長受限等。因此，加強(qiáng)對(duì)妊娠期甲狀腺功能減退癥這一疾病的重視，并做到早期診斷、早期干預(yù)，對(duì)于優(yōu)生優(yōu)育、提高人口素質(zhì)有十分重要的意義。本文旨在探討甲狀腺功能減退癥對(duì)妊娠及其結(jié)局的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

對(duì)2013年6月1日～2014年5月31日期間在連云港市婦幼保健醫(yī)院產(chǎn)科門診產(chǎn)檢的6962例P婦進(jìn)行甲狀腺功能篩查，篩查出患妊娠期甲減的P婦282例，作為試驗(yàn)組研究對(duì)象進(jìn)而觀察及治療，直至妊娠結(jié)束。隨機(jī)選擇同期初篩甲狀腺功能正常P婦共300例作為正常對(duì)照組，其年齡、P周分布情況與試驗(yàn)組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有對(duì)象均在連云港市婦幼保健醫(yī)院產(chǎn)科門診就診，直至結(jié)束妊娠，包括自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)分娩以及經(jīng)陰道分娩；②按醫(yī)生要求接受甲狀腺功能檢查且配合藥物治療；③無明顯其他內(nèi)外科合并癥。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

妊娠合并臨床型甲減（overt hypothyroidism，OH）：血清TSH＞妊娠期特異參考值上限（97.5th），血清FT4＜妊娠期特異參考值下限（2.5th）；如血清TSH＞10m IU/L，無論FT4是否降低，均診斷臨床型甲減。妊娠合并亞臨床型甲減（subclinical hypothyroidism，SCH）：血清TSH＞妊娠期特異參考值上限（97.5th），血清FT4在參考值范圍內(nèi)（2.5th～97.5th）。

1.3研究方法

所有研究對(duì)象首次就診時(shí)均空腹采集靜脈血5mL，取血清至離心，采用電化學(xué)免疫分析測(cè)定法篩查血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb），根據(jù)首次檢查P周及結(jié)果進(jìn)行分組。對(duì)照組：隨機(jī)選擇初篩血清TSH、FT4值均在正常范圍內(nèi)的P婦300例作為正常對(duì)照組。試驗(yàn)組：初篩血清TSH、FT4值達(dá)到妊娠期甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)的P婦，試驗(yàn)組P婦給予左旋甲狀腺素（levothyroxine，L-T4）治療，并根據(jù)治療情況進(jìn)一步分組。①早P期治療組（試驗(yàn)組1）：早P期（≤13+6周）在我院產(chǎn)檢并篩查甲功診斷為妊娠期甲減，并接受規(guī)范治療，共183例；②中晚P期治療組（試驗(yàn)組2）：P中期以后（＞13+6周）在我院產(chǎn)檢并篩查甲功診斷為妊娠期甲減，并接受規(guī)范治療，共72例；③未治療組（試驗(yàn)組3）：就診時(shí)已接近足月妊娠或已臨產(chǎn)，已喪失治療時(shí)間，共27例。最后觀察各組P婦出現(xiàn)自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、胎盤早剝、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿?。╣estational diabetesmellitus，GDM）、胎兒生長受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR）等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率，評(píng)估甲減對(duì)妊娠及其結(jié)局的影響。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，其中計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)P=0.05（雙側(cè)），以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1對(duì)照組與試驗(yàn)組1、2、3妊娠并發(fā)癥及不良結(jié)局發(fā)生狀況

試驗(yàn)組1、對(duì)照組早產(chǎn)、胎盤早剝、妊娠期高血壓疾病、GDM及FGR的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。而試驗(yàn)組1自然流產(chǎn)發(fā)生率明顯高于正常對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。試驗(yàn)組2、對(duì)照組自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤早剝、GDM、FGR的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。而試驗(yàn)組2妊娠期高血壓疾病發(fā)生率高于正常對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。試驗(yàn)組3、對(duì)照組自然流產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、GDM的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。而試驗(yàn)組3胎盤早剝、早產(chǎn)、FGR發(fā)生率高于正常對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2試驗(yàn)組1與試驗(yàn)組2、3妊娠并發(fā)癥及不良結(jié)局發(fā)生狀況比較

試驗(yàn)組1、試驗(yàn)組2自然流產(chǎn)、胎盤早剝、GDM、FGR的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。試驗(yàn)組2妊娠期高血壓疾病、早產(chǎn)發(fā)生率高于試驗(yàn)組1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。試驗(yàn)組1、試驗(yàn)組3自然流產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、GDM的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。試驗(yàn)組3早產(chǎn)、胎盤早剝、FGR發(fā)生率高于試驗(yàn)組1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1　對(duì)照組與試驗(yàn)組1、2、3妊娠并發(fā)癥及不良結(jié)局發(fā)生狀況［n（%）］

表2　試驗(yàn)組1與試驗(yàn)組2、3妊娠并發(fā)癥及不良結(jié)局發(fā)生狀況［n（%）］

3　討論

3.1妊娠期甲減與流產(chǎn)的關(guān)系

自然流產(chǎn)是P早期最常見的不良妊娠結(jié)局之一，其有十分復(fù)雜的病因，包括遺傳異常、內(nèi)分泌疾病、自身免疫性疾病、解剖異常等，約20%的自然流產(chǎn)與內(nèi)分泌因素有關(guān)［1］。國內(nèi)外許多研究均表明，P婦患妊娠期甲減會(huì)增加自然流產(chǎn)的發(fā)生率。鐘曉梅等［2］篩查2489例妊娠早期P婦的甲狀腺功能，結(jié)果為血清TSH≥2.5 m IU/L的P婦自然流產(chǎn)的發(fā)生率明顯高于正常的P婦。Benhadi等［3］報(bào)道，患有亞臨床甲減的婦女TSH值每升高1倍，流產(chǎn)發(fā)生率增加60%，并且在對(duì)P婦進(jìn)行治療之后，自然流產(chǎn)率明顯下降，表明妊娠期甲減與流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的增加具有相關(guān)性。國外學(xué)者［4］從成本效益出發(fā)研究發(fā)現(xiàn)，如對(duì)發(fā)生1次自然流產(chǎn)的亞臨床甲減婦女不進(jìn)行相應(yīng)的干預(yù)，其再次流產(chǎn)的可能性增加，而進(jìn)行左旋甲狀腺素治療后，再發(fā)流產(chǎn)的概率降低。目前對(duì)于甲狀腺功能異常增加流產(chǎn)率的機(jī)制尚不明確。目前有以下四種假說：①流產(chǎn)與甲狀腺疾病無直接相關(guān)性，而與P婦自身免疫失衡有關(guān)［5］。②甲狀腺素可與卵泡刺激素協(xié)同作用，刺激卵巢顆粒細(xì)胞分泌P酮，而妊娠期甲減導(dǎo)致P婦血漿中的甲狀腺素濃度不足，間接導(dǎo)致P酮分泌不足增加了流產(chǎn)的幾率。③在動(dòng)物模型中得到驗(yàn)證，甲狀腺相關(guān)抗體作用于胎盤導(dǎo)致流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的增加［6］，目前在人體還未得到證實(shí)。④黃體假說［7］：某些甲狀腺疾病患者血漿中存在多種抗體，通過交叉免疫抑制HCG對(duì)卵巢黃體上的受體的作用，引起黃體功能不全，導(dǎo)致P酮和雌激素分泌減少引起的流產(chǎn)。

本研究發(fā)現(xiàn)患妊娠期甲減P婦早P期接受治療組流產(chǎn)發(fā)生率高于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。P早期接受治療組發(fā)生流產(chǎn)21例，其中7例P前已確診患有甲減且病情未得到控制就已受P，另外14例于第一次產(chǎn)檢時(shí)發(fā)現(xiàn)TSH升高。除補(bǔ)充甲狀腺素外部分P婦還給予口服地屈P酮或肌注黃體酮保胎治療，最終9例自然流產(chǎn)，12例胚胎停止發(fā)育。在本研究中因部分P婦接受首次篩查的時(shí)間較晚，沒有得到及時(shí)治療，部分P婦已經(jīng)發(fā)生流產(chǎn)或胚胎停止發(fā)育才發(fā)現(xiàn)患有妊娠期甲減，因此本研究早P期接受治療組的流產(chǎn)發(fā)生率依然高于正常對(duì)照組。2012指南［8］建議甲功篩查的最佳時(shí)機(jī)為妊娠8周前或計(jì)劃妊娠前，對(duì)于已患臨床甲減的婦女計(jì)劃懷P，需要通過L-T4治療將甲狀腺激素水平恢復(fù)至正常后再懷P，建議具體治療目標(biāo)是控制血清TSH在0.1～2.5 m IU/L范圍內(nèi)。因此，在臨床工作中給出以下建議：①對(duì)于原本患有甲減的婦女應(yīng)正規(guī)治療至TSH達(dá)到控制目標(biāo)后再懷P；②對(duì)于備P婦女P前檢查應(yīng)常規(guī)篩查甲狀腺功能；③P婦第一次產(chǎn)檢應(yīng)常規(guī)篩查甲狀腺功能，以便盡早發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)治療；④對(duì)于有自然流產(chǎn)病史婦女應(yīng)常規(guī)檢查甲狀腺功能。

3.2妊娠期甲減與妊娠期高血壓疾病的關(guān)系

妊娠期高血壓疾病嚴(yán)重危及母嬰健康，它對(duì)全身各系統(tǒng)均產(chǎn)生嚴(yán)重影響，尤其對(duì)肝臟及腎臟的功能損害最為突出，從而導(dǎo)致體內(nèi)碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪代謝的紊亂，而甲狀腺激素對(duì)于這三大物質(zhì)代謝起著至關(guān)重要的作用，因此我們推斷妊娠期期高血壓疾病與甲狀腺功能減低有著密不可分的聯(lián)系。Leung等［9］報(bào)道妊娠合并甲減患者并發(fā)妊娠高血壓、子癇前期及子癇的發(fā)病率分別為7.6%、15%和22%，顯著高于正常P婦。Allan等［10］研究組的一項(xiàng)大規(guī)模調(diào)查則表明：高血壓和甲減之間具有顯著性關(guān)系，雖然彼此之間的原理暫不清楚，但是作者的研究卻發(fā)現(xiàn)甲減P婦臨床表現(xiàn)中高血壓是常見表現(xiàn)癥狀之一。國外一項(xiàng)關(guān)于子癇前期患者的甲狀腺激素水平的研究中指出子癇前期患者TT4、FT4、FT3均降低，而TSH水平則升高［11］。

本研究中早P期接受治療組妊娠期高血壓疾病發(fā)生率與對(duì)照組無差異（P＞0.05），而P中晚期接受治療組妊娠期高血壓疾病發(fā)生率高于對(duì)照組及P早期接受治療組（P＜0.05），說明對(duì)于患有甲減的P婦在P前或早P期給予L-T4治療可以降低妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率，改善母嬰妊娠結(jié)局，反之如果妊娠期甲減如果沒有得到及時(shí)、有效的治療，P婦已出現(xiàn)血脂代謝紊亂、肝腎功能損害，可能會(huì)誘發(fā)妊娠期高血壓疾病或促使病情進(jìn)一步加重。3.3妊娠期甲減與早產(chǎn)、胎兒生長受限的關(guān)系

患有甲狀腺功能減退癥的P婦基礎(chǔ)代謝率低，因此生理活動(dòng)處于低水平，攝入量偏少導(dǎo)致營養(yǎng)狀況不佳，胎兒生長發(fā)育所需要的營養(yǎng)物質(zhì)得不到滿足，易造成胎兒生長受限、早產(chǎn)多種不良結(jié)局［12］。Allan等［10］研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)P婦血清促甲狀腺激素水平＞6m IU/L，發(fā)生胎兒生長受限、死胎的幾率升高。Leung等［9］研究發(fā)現(xiàn)妊娠合并甲減的P婦分娩低體重兒的幾率較正常P婦升高。而Abalovich等［13］回顧性研究了150例P婦，發(fā)現(xiàn)無論P(yáng)婦P前甲狀腺功能是否正常，及時(shí)、適量地對(duì)妊娠期甲減P婦進(jìn)行藥物治療能降低自然流產(chǎn)、早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，改善妊娠結(jié)局。本研究提示未治療組早產(chǎn)及胎兒生長受限（FGR）的發(fā)生率明顯高于正常對(duì)照組及早P期接受治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。本研究中未治療組發(fā)生早產(chǎn)3例，發(fā)生FGR 3例，此6位P婦P前及P早期均未行甲功檢查，至本院就診時(shí)均已至P晚期甚至臨近分娩，甲功明顯異常，TSH值均＞10m IU/L，此時(shí)母體因長期甲狀腺激素分泌不足，已對(duì)胎兒造成一定不良影響，此時(shí)治療已為時(shí)晚矣。

3.4妊娠期甲減的治療與療效

妊娠期甲減首選的治療藥物是左旋甲狀腺素（LT4），治療目標(biāo)是在整個(gè)妊娠過程中及時(shí)、足量補(bǔ)充外源性甲狀腺素，以保證妊娠早、中期母體對(duì)胎兒甲狀腺激素的供應(yīng)，尤其在P早期盡快達(dá)標(biāo)。李淑英等［14］的研究提示，妊娠期甲減未治療組P婦發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤早剝、貧血、產(chǎn)后出血發(fā)生率高于正常妊娠組，但是經(jīng)過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)有效的外源性補(bǔ)充甲狀腺激素能夠改善妊娠結(jié)局。梁超承等［15］發(fā)現(xiàn)對(duì)妊娠期亞臨床甲減患者進(jìn)行干預(yù)，隨P周變化調(diào)整甲狀腺激素劑量，可提高胎兒優(yōu)生率。國內(nèi)一項(xiàng)研究［16］發(fā)現(xiàn)患SCHP婦及時(shí)補(bǔ)充左甲狀腺素，對(duì)降低流產(chǎn)率有效，早發(fā)現(xiàn)，早治療P期甲狀腺功能減退可有效改善圍生期結(jié)局。本研究中試驗(yàn)組1P婦P早期篩查出患有妊娠期甲減，經(jīng)治療后甲功約90%均達(dá)標(biāo)，與正常對(duì)照組P婦比較除流產(chǎn)率發(fā)生較高外，其余各種妊娠期并發(fā)癥發(fā)生率與對(duì)照組比較無明顯差異。而試驗(yàn)組3P婦首次就診時(shí)間已是P晚期或臨近分娩，錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)，或者經(jīng)治療甲功尚未達(dá)標(biāo)已分娩，其早產(chǎn)、胎盤早剝、FGR發(fā)生率明顯高于P早期接受正規(guī)治療組。因此，一定程度上說明及時(shí)、足量的藥物治療妊娠期甲減可以有效改善母兒的妊娠結(jié)局，且越早干預(yù)治療效果越好。

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Study of the gestational hypothyroidism on pregnancy outcome

TAN Juan1ZHANG Jinglu1GU Ying1XIA Fei2

1.Department of Reproductive Genetic，Lianyungang Maternal and Child Health Hospital in Jiangsu Province，Lianyungang222001，China；2.Reproductive Center，the FirstAffiliated Hospitalof Suzhou University，Suzhou215006，China

R714.2

B

1673-9701（2016）20-0044-04

江蘇省蘇州市衛(wèi)生局科技項(xiàng)目（LCZX201302）▲

2016-06-27）