造影劑腎病的研究及防治進(jìn)展

聶　佶綜述，張榮貴，張唯力審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿外科，重慶400010）

造影劑腎病的研究及防治進(jìn)展

聶佶綜述，張榮貴，張唯力審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿外科，重慶400010）

腎疾病/預(yù)防和控制；腎疾病/化學(xué)誘導(dǎo)；造影劑/副作用；造影劑腎病；綜述

近年來，造影劑越來越多地應(yīng)用于診療中，臨床上許多十分有價值的診療手段如增強(qiáng)CT掃描、增強(qiáng)X射線攝影、冠狀動脈造影及介入治療等都需要用到造影劑，但是使用造影劑也有一定風(fēng)險，其中最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一就是造影劑腎?。╟ontrast induced nephropathy，CIN），而且CIN已成為繼腎灌注不足和腎毒性藥物后導(dǎo)致醫(yī)院獲得性急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的第3種最常見原因，約占11.0%［1］。本文重點對CIN的危險因素、預(yù)防措施及當(dāng)前一些爭議的熱點進(jìn)行綜述。

1　CIN定義

CIN是指排除其他一切可能導(dǎo)致AKI的因素，在注射造影劑48～72 h內(nèi)血清肌酐（serum creatinine，Scr）升高超過0.5 mg/dL（44.21 μmol/L）或25%［2］。Scr通常在注射造影劑后2～3 d達(dá)到峰值，然后在2周內(nèi)逐漸恢復(fù)至基線值。然而少數(shù)患者會發(fā)展為急性腎功能衰竭，需要血液透析治療［3］。

2　發(fā)病機(jī)制

目前CIN的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，據(jù)最新研究報道，造影劑誘導(dǎo)腺苷、內(nèi)皮素等收縮血管物質(zhì)分泌增加，以及一氧化氮（nitric oxide，NO）、前列腺素等擴(kuò)張血管物質(zhì)分泌減少，導(dǎo)致腎髓質(zhì)缺血缺氧，加之造影劑對腎小管細(xì)胞的直接損傷，導(dǎo)致腎小管細(xì)胞空泡形成、線粒體功能受損甚至細(xì)胞凋亡，是CIN的主要發(fā)病機(jī)制［4-5］。另外，活性氧自由基在CIN的發(fā)生機(jī)制中也占有重要地位。

3　危險因素及判定指標(biāo)

臨床上需要用到造影劑的診療技術(shù)分為A、B 2類，A類通過靜脈注射造影劑，主要包括增強(qiáng)CT掃描、增強(qiáng)X射線攝影；B類通過動脈注射造影劑，主要包括冠狀動脈造影及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療。A類操作對循環(huán)系統(tǒng)影響相對較小，B類操作除了造影劑會對相應(yīng)血管產(chǎn)生強(qiáng)刺激外，還有粥樣硬化斑塊脫落形成血栓的危險，導(dǎo)致循環(huán)系統(tǒng)血流動力學(xué)的改變。所以，B類操作后發(fā)生CIN的概率明顯高于A類操作。2011年歐洲泌尿放射協(xié)會造影劑安全委員會指出，經(jīng)動脈注射造影劑的CIN發(fā)病率顯著高于經(jīng)靜脈注射?？梢岳斫鉃锽類操作自帶危險因素且對于不同基礎(chǔ)情況的患者其危險性也不一樣（對于心血管疾病及慢性腎病患者危險性較高）。因此，對于這2類操作的實驗及臨床研究結(jié)果不能互相適用，應(yīng)有各自的危險評分標(biāo)準(zhǔn)，否則會給臨床醫(yī)生的診斷帶來困惑，甚至導(dǎo)致本可以避免的不良后果。

對CIN的研究通常以Scr作為腎功能的判定指標(biāo)，但是Scr單獨作為評判腎功能的指標(biāo)特異性低，而且有一定的滯后性。日常飲食、肌肉活動、生理變化等因素都能影響Scr值，而且許多研究對象都是腎功能正?；蛴休p度腎功能不全病史的患者，該類人群均有一定腎功能儲備，發(fā)生AKI后Scr值的改變相對遲鈍［6］。因此，Scr不是一個理想的生物學(xué)指標(biāo)，更優(yōu)良的指標(biāo)有待發(fā)現(xiàn)。目前研究較多的有胱抑素C、白介素18（interleukin-18，IL-18）、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白、腎損傷分子1、纖維蛋白原等。但均處于研究階段，其效果有待更多實驗數(shù)據(jù)證實。

慢性腎疾病（chronic kidney disease，CKD）是CIN最重要的危險因素，也是CIN的獨立因素，尤其是當(dāng)患者腎小球濾過率低于30 mL/min時，使用造影劑要特別謹(jǐn)慎。Rihal等［7］指出，CKD患者腎臟代謝功能較弱，CIN的發(fā)病率會隨患者Scr的升高而升高。據(jù)統(tǒng)計，CIN在健康人群中的發(fā)病率約為1.0%，當(dāng)Scr＞2 mg/mL時，其發(fā)病率可超過20.0%［8］。Thomsen等［9］對301例擬接受增強(qiáng)CT掃描患者的研究發(fā)現(xiàn)，CIN的總發(fā)生率為2.3%，其中腎小球濾過率大于40mL/min患者的發(fā)病率僅為0.6%，＜30 mL/min患者的發(fā)病率高達(dá)7.8%。此外，Scr＞1.5 mg/dL （133 μmol/L）、糖尿病、高血壓、敗血癥、心血管疾病、高齡（＞75歲）、腫瘤、器官移植、高尿酸血癥、腎毒性藥物等也是重要危險因素。

不同危險因素危險程度不同，臨床上同一患者機(jī)體中常同時存在多種危險因素，情況更加復(fù)雜。因此，對各種危險因素需要進(jìn)行科學(xué)評分，以便臨床醫(yī)生根據(jù)評分結(jié)果決定診療方法及干預(yù)措施。國外有學(xué)者根據(jù)患者的危險因素及CIN發(fā)病情況制訂了相應(yīng)CIN風(fēng)險評分表［10-11］，見表1、2。

表1　CIN相關(guān)危險因素及其評分

表2　CIN危險因素評分及其發(fā)病率

近年來，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑對CIN發(fā)生的影響爭論不斷，各種實驗研究結(jié)果也不盡相同［12-14］，因為這2種藥物非常普遍地應(yīng)用于經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)患者，所以需要更多的大型隨機(jī)對照試驗來明確其在CIN發(fā)生、發(fā)展中所扮演的角色。

4　造影劑

傳統(tǒng)分類方法按滲透度將造影劑分為高滲、低滲、等滲3類。不同造影劑的滲透度和黏度不一樣，這對CIN的發(fā)生、發(fā)展至關(guān)重要。低滲和等滲造影劑相對于高滲造影劑對腎臟的危害小［15］。在低滲造影劑中，碘海醇和碘克酸比其他低滲造影劑對腎臟危害更大，更易發(fā)生CIN［16-17］。等滲造影劑碘克沙醇在應(yīng)用上稍有爭議。Gül等［18］對275例接受冠狀動脈造影檢查患者的研究提示，碘克沙醇相對于低滲造影劑對CIN的預(yù)防無明顯差異。一些隨機(jī)對照試驗結(jié)果顯示，碘克沙醇較低滲造影劑并未降低CIN發(fā)病率［16，19］；但是，大多數(shù)研究結(jié)果顯示，碘克沙醇較低滲造影劑能夠有效降低CIN的發(fā)病率，尤其是對于CKD、糖尿病合并腎病患者和動脈注射造影劑的患者［19-20］。雖然等滲造影劑的滲透度較低滲造影劑低，但是黏度較大，這可能是影響安全性的重要因素。目前關(guān)于滲透度和黏度在CIN發(fā)生過程中的重要程度尚不明確，各種指南一致建議使用等滲或低滲造影劑（除碘海醇和碘克酸外），不建議使用高滲造影劑。如果患者本身患有CKD或糖尿病合并腎病，應(yīng)優(yōu)先選擇碘克沙醇。

造影劑的用量與CIN的發(fā)生也有著密切聯(lián)系［21］。一項最新的大型薈萃分析顯示，對于接受冠狀動脈造影檢查的患者，造影劑用量平均每降低45 mL，CIN的發(fā)生率降低15%［22］。Marenzi等［23］認(rèn)為，一次性使用造影劑超過300 mL是CIN的獨立危險因素。另外，頻繁接受注射造影劑也會增加CIN的危險性，建議72 h內(nèi)避免再次注射造影劑。

5　防治措施

造影劑的黏度、滲透度、使用頻率都會對CIN的發(fā)生率及嚴(yán)重程度產(chǎn)生重要影響，CIN可延長患者的住院時間，增加醫(yī)療費用，且可增加醫(yī)院內(nèi)死亡率及遠(yuǎn)期死亡率，加速CKD的發(fā)展，目前尚沒有特效治療方法。所以，應(yīng)提前采取預(yù)防措施，將CIN發(fā)病率盡量控制到最低。

5.1非藥物預(yù)防造影劑使用前應(yīng)提前預(yù)熱至37℃并使用最小有效劑量，并使用等滲造影劑和除碘克酸和碘海醇外的低滲造影劑。對于CKD和糖尿病合并腎病患者需動脈注射造影劑，建議碘克沙醇優(yōu)于低滲造影劑，72 h內(nèi)避免重復(fù)注射造影劑。

有研究顯示，遠(yuǎn)程缺血預(yù)適應(yīng)（remote ischemic preconditioning，RIPC）可有效降低高危患者的CIN發(fā)生率［24］。其訓(xùn)練方法是應(yīng)用RIPC訓(xùn)練儀對上肢加壓持續(xù)5 min，然后放氣休息5 min，連續(xù)5個循環(huán)。通常加壓值為訓(xùn)練者實際血壓加40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。其機(jī)制與誘發(fā)機(jī)體釋放各種對抗缺血缺氧酶和生理因子進(jìn)入生理循環(huán)有關(guān)。缺血預(yù)適應(yīng)操作簡單且安全，但目前對該方面的研究較少，需要更多實驗及臨床研究證實其效果。

5.2藥物預(yù)防使用造影劑前，腎毒性藥物如非甾體類抗炎藥、利尿劑、環(huán)氧化酶-2抑制劑、氨基糖苷類抗生素、環(huán)孢素A類必須停藥至少2周以上，對于糖尿病合并腎病患者應(yīng)停用二甲雙胍48 h，以防止CIN繼發(fā)性乳酸中毒。值得注意的是，對于腎功能正常的糖尿病患者，二甲雙胍不是CIN的危險因素。

5.2.1水化療法水化療法是目前公認(rèn)的防止CIN最有效的方法。相較于口服水化，靜脈水化更有效，也更好控制。等滲NaCl溶液（0.9%NaCl）優(yōu)于低滲NaCl溶液（0.45%NaCl）［25］。靜脈水化能夠擴(kuò)充血容量，增加腎臟灌注，糾正腎髓質(zhì)缺血缺氧；同時降低造影劑在血液中的濃度和黏度，減輕造影劑對腎小管上皮細(xì)胞的直接損傷［26］。目前多數(shù)指南建議在心功能允許的情況下，住院患者在接受造影前后12 h內(nèi)靜脈滴注等滲NaCl溶液1 mL/（kg·h）。

5.2.2堿化療法碳酸氫鈉溶液對CIN的預(yù)防是否優(yōu)于等滲NaCl溶液是當(dāng)前極具爭議的問題。理論上碳酸氫鈉溶液不僅能夠增加血容量，還能防止腎髓質(zhì)和腎小管酸化，中和氧自由基，比等滲NaCl溶液能更好預(yù)防CIN的發(fā)生。但各種實驗及臨床研究結(jié)果卻并未證實上述理論。Klima等［27］在一項隨機(jī)對照研究中發(fā)現(xiàn)，等滲NaCl溶液的效果優(yōu)于碳酸氫鈉溶液。Brar等［28］對2008年以前的相關(guān)重要文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，二者效果相仿。而Kunadian等［29］在一項薈萃分析中卻得出碳酸氫鈉溶液優(yōu)于等滲NaCl溶液，但是對死亡率沒有明顯影響。推測2種方法都有預(yù)防CIN的作用，根據(jù)患者自身狀況有各自更加適合的人群，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

5.2.3N-乙酰半胱氨酸（N-acetyl cysteine，NAC）NAC能夠清除活性氧自由基，減少谷胱甘肽的消耗，促進(jìn)血管擴(kuò)張。推薦提前1 d口服NAC，每次600 mg，每天2次，用于預(yù)防CIN。目前文獻(xiàn)報道的關(guān)于NAC對CIN的預(yù)防效果不盡相同。一些研究通過修改給藥劑量、給藥時間或改為靜脈給藥的各種試驗結(jié)果仍是相距甚遠(yuǎn)。Yeganehkhah等［30］研究發(fā)現(xiàn)，使用碳酸氫鈉溶液或生理鹽水聯(lián)合口服NAC較單純使用生理鹽水水化能夠更好地預(yù)防CIN的發(fā)生?？诜﨨AC成本低、風(fēng)險小，推薦與水化療法共同運用于CIN的預(yù)防。

5.2.4其他藥物將來對于不能耐受靜脈水化療法的CIN高危患者，藥物預(yù)防也許會是一種有效的方法。目前，一些能夠促進(jìn)血管擴(kuò)張、抑制血管收縮、降低氧自由基水平的藥物，如內(nèi)皮素拮抗劑、腺苷酸拮抗劑（茶堿）、心房鈉尿肽、多巴胺選擇性A1受體激動劑（非諾多泮）、鈣離子通道阻滯劑等對于預(yù)防CIN的功效及其不良反應(yīng)有待進(jìn)一步研究。

5.2.5透析對于腎衰竭患者，由于腎臟代謝率低，因而通過腎臟排泄造影劑很緩慢。一次血液透析可以幫助排出血液中60%～90%的造影劑［31］。但是血液透析可能會引起炎性反應(yīng)，從而導(dǎo)致腎功能受損，還有誘發(fā)低血壓的風(fēng)險［31-32］?？紤]到血液透析的危險性和高費用，建議Ⅳ級或Ⅴ級CKD患者考慮此方法［32］。

總之，CIN是導(dǎo)致醫(yī)院獲得性AKI的常見并發(fā)癥，可延長患者的住院時間，增加醫(yī)療費用，并增加醫(yī)院內(nèi)死亡率及遠(yuǎn)期死亡率，加速CKD的發(fā)展。因此，所有需要注射造影劑的患者都應(yīng)預(yù)先評估其發(fā)生CIN的風(fēng)險，將可干預(yù)的危險因素盡量控制到危險性最小，高危病患者盡量避免使用造影劑，使用造影劑的患者應(yīng)做好預(yù)防措施。

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讀者·作者·編者

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.13.023

A

1009-5519（2016）13-2020-04

（2015-12-23

2016-02-10）