國內(nèi)首例妊娠期腎上腺皮質(zhì)癌病例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

梁　越,王冉冉,張靜華,劉　暢,單忠艷,滕曉春

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科,內(nèi)分泌研究所,遼寧省內(nèi)分泌疾病重點實驗室,沈陽110001)

國內(nèi)首例妊娠期腎上腺皮質(zhì)癌病例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

梁越,王冉冉,張靜華,劉暢,單忠艷,滕曉春

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科,內(nèi)分泌研究所,遼寧省內(nèi)分泌疾病重點實驗室,沈陽110001)

在國內(nèi)首次報道1例妊娠期腎上腺皮質(zhì)癌患者,并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí),分析妊娠期腎上腺皮質(zhì)癌的臨床特點、診斷、治療以及預(yù)后情況.

妊娠期;腎上腺皮質(zhì)癌;臨床特征

網(wǎng)絡(luò)出版地址

腎上腺皮質(zhì)癌是發(fā)生于腎上腺皮質(zhì)的惡性腫瘤[1,2],其發(fā)病率約為0.7/100萬人～2.0/100萬人[3],遠(yuǎn)低于腎上腺良性腫瘤.腎上腺皮質(zhì)癌惡性程度高,侵襲性強(qiáng),預(yù)后差,患者生存時間從確診之日起僅有4～30個月[4],5年總體生存率<30%[5,6].妊娠期腎上腺皮質(zhì)癌發(fā)病率更低,目前僅有個例報道,截至2010年全世界僅有20余例報道[7].本研究在國內(nèi)首次報道了1例罕見的妊娠期腎上腺皮質(zhì)癌患者.

1　病例資料

患者女,31歲,產(chǎn)后2個月,以雙下肢浮腫伴乏力半個月為主訴入院.患者自訴孕6個月開始身上起痤瘡、乏力、體質(zhì)量增加不明顯,未在意.孕足月順產(chǎn)一男嬰.半個月前出現(xiàn)雙踝部浮腫,逐漸往上蔓延,呈深指壓性浮腫,伴周身乏力,易疲倦,走路無力.入院查體:面部毳毛偏多,顏面、前胸、后背、四肢可見大量痤瘡,全身皮膚黏膜無黃染,無皮膚菲薄,無出血點及瘀斑.雙肺呼吸音清,未及干濕啰音,心率90次/min,律齊,各瓣膜未及病理性雜音.血壓160/110 mmHg.肝大,肝區(qū)無壓痛、反跳痛.腎區(qū)、輸尿管區(qū)無叩擊痛,雙下肢重度凹陷性浮腫.

生化檢查結(jié)果如下(括號內(nèi)均為參考值范圍).血常規(guī):白細(xì)胞計數(shù)10.62X109/L[(3.50～ 9.50)X109/L],粒細(xì)胞比率89.5%(40.0%～75.0%),嗜酸性粒細(xì)胞比率0.0%(0.4%～8.0%),血紅蛋白濃度149 g/L(115～150 g/L),血小板計數(shù)146X109/L[(100～ 300)X 109/L].血鈉128.4 mmo1/L(135.0～145.0 mmo1/L),血鈣1.92 mmo1/L(2.17～2.57 mmo1/L),氯化物90.5 mmo1/L(99.0～110.0 mmo1/L),血鉀4.3 mmo1/ L(3.5～5.5 mmo1/L).肝功:谷丙轉(zhuǎn)氨酶35 U/L(7～ 40 U/L),堿性磷酸酶107 U/L(35～100 U/L),γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶110 U/L(7～45 U/L),谷草轉(zhuǎn)氨酶133 U/ L(13～35 U/L),白蛋白25.0 g/L(40.0～55.0 g/L),血清總膽紅素17.0 μmo1/L(3.4～20.5 μmo1/L).凝血:血漿凝血酶原時間19.2 s(11.0～14.3 s),血漿纖維蛋白原1.27 g/L(2.00～4.00 g/L),血漿活化部分凝血活酶時間31.3 s(32.0～43.0 s).肝炎六項(-).腫瘤系列:CA19-9 51.16 U/mL(0.00～27.00 U/mL),CA12-5 69.49 U/mL(0.00～35.00 U/mL),甲胎蛋白6.93 ng/mL (0.00～7.00 ng/mL).甲狀腺功能系列:血清游離三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)<1.54 pmo1/ L(2.63～5.70 pmo1/L),血清游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)<5.15 pmo1/L(9.01～19.05 pmo1/L),促甲狀腺激素(thyroid stimu1ating hormone,TSH)0.07 m IU/L(0.35～4.94 m IU/L),甲狀腺過氧化物酶抗體0.26 IU/mL(0.00～5.61 IU/mL),人抗甲狀腺球蛋白抗體0.66 IU/m L(0.00～4.11 IU/m L),糖化血紅蛋白正常,血漿D-二聚體1.69 μg/mL(0.00～0.50 μg/mL),血清雌二醇207.0 pmo1/L(73.4～206.0 pmo1/L),血清睪酮29.90 nmo1/L(9.08～55.23 nmo1/L),血清雄烯二酮>35.00 nmo1/L(1.05～11.52 nmo1/L),血清脫氫表雄酮及硫酸酯>27.10 μmo1/L(0.95～11.67 μmo1/L),血清游離睪酮448.96 nmo1/L(0.77～33.30 nmo1/L),血清孕酮26.10 nmo1/L(0.86～2.90 nmo1/L),血清促黃體生成素0.3 m IU/mL(1.1～11.6 m IU/mL),卵泡生成激素<0.1 m IU/m L(2.8～11.3 m IU/m L).Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列1 182 pg/mL(<584 pg/mL),血清骨鈣素4.2 ng/mL(11.0～46.0 ng/mL),血清總Ⅰ型膠原氨基端延長肽48.7 ng/mL(20.0～80.0 ng/mL),25-羥基維生素D3<3.00 ng/mL(11.10～42.90 ng/mL),血清甲狀旁腺激素24.98 pmo1/L(0.66～12.00 pmo1/L),血清促糖皮質(zhì)激素釋放激素和糖皮質(zhì)激素在當(dāng)日8:00時分別為1.79 pg/mL(7.20～63.30 pg/mL)和1 750.00 nmo1/L(171～536 nmo1/L),在當(dāng)日15:00時分別為2.27 pg/mL和1 750.00 nmo1/L,在次日0:00時分別為3.31 pg/mL和1 750.00 nmo1/L.小、大劑量地塞米松實驗均未被抑制.

影像學(xué)檢查:腎上腺增強(qiáng)CT示左側(cè)腎上腺區(qū)見巨大腫塊影,腫塊大小約11.2 cmX8.4 cm,邊緣呈分葉狀.增強(qiáng)后動脈期可見不均勻環(huán)形強(qiáng)化,下腔靜脈腔內(nèi)見充盈缺損.肝臟內(nèi)可見類似彌漫多發(fā)大小不一結(jié)節(jié)灶,增強(qiáng)后為不均勻強(qiáng)化(圖1).腸系膜略增厚,腹腔內(nèi)見少量液性密度影.肺增強(qiáng)CT示雙肺可見索條影及散在磨玻璃樣影,左肺下葉見微小結(jié)節(jié)影,雙側(cè)胸膜局限性增厚.盆腔增強(qiáng)CT示子宮、雙側(cè)附件區(qū)未見異常改變,盆腔積液.全身骨顯像示四肢長骨顯像劑吸收欠佳、顯影不良,顱骨多發(fā)顯像劑分布增濃區(qū),大小不等,形態(tài)不一,頸椎見顯像劑分布增濃區(qū).根據(jù)臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及影像學(xué)檢查,診斷為皮質(zhì)醇增多癥(腎上腺皮質(zhì)癌可能性大)、廣泛肝轉(zhuǎn)移、下腔靜脈內(nèi)栓子形成、骨轉(zhuǎn)移、肝功能受損、凝血功能障礙、低蛋白血癥、低纖維蛋白原血癥、繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥、低T3、低T4綜合征.鑒于患者為腎上腺皮質(zhì)癌晚期,已有全身轉(zhuǎn)移,患者家屬拒絕手術(shù)、化療、介入治療,治療予以補(bǔ)充白蛋白、血漿、氨基酸,對癥治療.1周后患者病情急劇惡化,生化指標(biāo)結(jié)果如下.肝功:白蛋白20.7 g/L,谷丙轉(zhuǎn)氨酶358 U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶3 066 U/L,總膽紅素122.6 μmo1/L,直接膽紅素107.2 μmo1/L(0～8.6 μmo1/L),凝血酶原時間49.6 s,凝血酶原時間活動度13%(80%～160%),纖維蛋白原含量1.0 g/L,血氨110.9 μmo1/L(9.0～33.0 μmo1/L),突發(fā)意識不清、深昏迷、血壓下降、心率加快、死亡.

圖1　患者腎上腺和肝臟增強(qiáng)CT

2　討論

腎上腺皮質(zhì)癌惡性程度高,侵襲性強(qiáng),復(fù)發(fā)率高且預(yù)后差,容易向肝臟、肺、后腹膜及淋巴轉(zhuǎn)移.該病發(fā)病年齡呈雙峰分布,第一個峰值為幼兒時期,第二個峰值在40～50歲之間[8,9].女性發(fā)病率高于男性,約為1.5∶1[10].多為單側(cè)腎臟受累,左側(cè)多于右側(cè),約占55%[11].腎上腺皮質(zhì)癌根據(jù)是否分泌過量腎上腺皮質(zhì)激素,分為功能性與無功能性腎上腺皮質(zhì)癌.50%～60%的患者為功能性腎上腺皮質(zhì)癌[12],其中混合分泌皮質(zhì)醇和雄激素的庫欣綜合征伴男性化最常見,約35%～40%,單純庫欣綜合征約30%,單純男性化(痤瘡、多毛、乳房萎縮、月經(jīng)異常和聲音低沉等)20%,女性化(睪丸萎縮、乳房增大等)約10%.由于該病進(jìn)展迅速,一些患者可能并沒有明顯的體質(zhì)量增加和向心性肥胖等,而以肌肉萎縮、嚴(yán)重高血壓、糖尿病為主要臨床表現(xiàn).腎上腺皮質(zhì)癌其他臨床特征包括腹部包塊、消瘦、虛弱、發(fā)熱、厭食、惡心和肌痛.因此,臨床上發(fā)現(xiàn)有難以解釋的腹痛、乏力、消瘦、低熱、慢性病久治不愈者,均應(yīng)注意鑒別和排除腎上腺皮質(zhì)癌的可能性.除了患者的臨床癥狀和體征外,內(nèi)分泌激素測定、影像學(xué)檢查是診斷腎上腺皮質(zhì)癌的關(guān)鍵.

妊娠期腎上腺皮質(zhì)癌更為罕見,發(fā)病率更低.截止2010年,全世界僅有20余例報道[7].最近一項對12例妊娠期腎上腺皮質(zhì)癌和98例非妊娠育齡婦女腎上腺皮質(zhì)癌的對比研究報道,絕大多數(shù)妊娠期腎上腺皮質(zhì)癌患者臨床癥狀不典型,主要表現(xiàn)為高血壓、糖尿病、乏力、抑郁、痤瘡、體質(zhì)量增加不明顯.與非妊娠育齡婦女腎上腺皮質(zhì)癌相比,妊娠期腎上腺皮質(zhì)癌的腫瘤體積更大.66%妊娠期腎上腺皮質(zhì)癌患者在診斷時往往已有局部或全身轉(zhuǎn)移,而66%的非妊娠育齡婦女腎上腺皮質(zhì)癌患者腫瘤限于腎上腺內(nèi),未有轉(zhuǎn)移.妊娠期腎上腺皮質(zhì)癌患者比非妊娠育齡腎上腺皮質(zhì)癌患者的生存率更低,妊娠期腎上腺皮質(zhì)癌患者1年存活率為50%,3年存活率為28%,5年為13%,而非妊娠育齡腎上腺皮質(zhì)癌患者5年生存率為35%.由此可見,妊娠可能是導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)癌病情惡化的危險因素.不僅如此,妊娠期腎上腺皮質(zhì)癌對后代危害大,66%妊娠期腎上腺皮質(zhì)癌患者出現(xiàn)早產(chǎn)、流產(chǎn)、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、死胎[4].外科手術(shù)切除腫瘤是治療妊娠期腎上腺皮質(zhì)癌的首選方案,術(shù)前2～3周應(yīng)用米托坦,術(shù)后米托坦繼續(xù)治療3個月.

文獻(xiàn)報道糖皮質(zhì)激素可以抑制性腺軸功能,抑制TSH和甲狀腺素分泌,導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀腺功能減低,本例患者血清TSH、FT3、FT4水平下降反映了這一點.甲狀腺功能正常的病態(tài)綜合征又名低T3綜合征或低T3、T4綜合征,是指許多患有非甲狀腺疾病的患者出現(xiàn)的甲狀腺功能指標(biāo)異常,如惡性腫瘤晚期、嚴(yán)重創(chuàng)傷、惡液質(zhì)狀態(tài)等.常常表現(xiàn)為血清中總T3及游離T3濃度下降,血清TSH水平正常.疾病危重時也可以出現(xiàn)血清T4下降.本課題組目前正在統(tǒng)計皮質(zhì)醇增多癥對甲狀腺軸的影響,初步研究顯示20%的皮質(zhì)醇增多癥患者會有血清TSH、FT3、FT4水平下降,但是不同病因?qū)е碌纳鲜鲋笜?biāo)下降水平不同.庫欣綜合征患者TSH的產(chǎn)生低于正常,但是T4的產(chǎn)生不受影響.腎上腺癌患者血清TSH、FT3、FT4水平受抑制程度較嚴(yán)重(待發(fā)表資料),其原因一方面是糖皮質(zhì)激素對甲狀腺軸的抑制作用,另一方面可能與這種患者本身存在甲狀腺功能正常的病態(tài)綜合征(低蛋白血癥、高消耗狀態(tài))可能有關(guān).

一般來說,皮質(zhì)醇增多癥往往伴隨血鈉升高,血鉀下降,這與糖皮質(zhì)激素的保鈉排鉀作用相關(guān).文獻(xiàn)報道腎上腺皮質(zhì)癌患者較腎上腺皮質(zhì)腺瘤患者血清鉀下降更明顯.本例患者血鈉降低可能與其高消耗、長期進(jìn)食差有關(guān).但該患者血清鉀正常的原因尚不明確.入院后我們對患者血鉀反復(fù)復(fù)查,但結(jié)果均在正常范圍.本例患者腎功能正常,未有螺內(nèi)酯(安體舒通)使用史等導(dǎo)致高鉀的原因.我們考慮其血鉀低是否與束狀帶腫瘤體積較大,導(dǎo)致球狀帶受壓,進(jìn)而導(dǎo)致球狀帶分泌的醛固酮激素分泌減少有關(guān),但遺憾的是該患者未能施行醛固酮立臥位實驗.

文獻(xiàn)報道皮質(zhì)醇增多癥往往導(dǎo)致性腺軸的抑制,在腎上腺皮質(zhì)癌患者中表現(xiàn)尤為明顯,表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)等.本例患者血清促黃體生成素和卵泡生成激素水平顯著下降,也證實了這一結(jié)論.腎上腺皮質(zhì)、雄激素合成的主要部位是網(wǎng)狀帶,膽固醇在CYP11A1作用下合成孕烯醇酮和孕酮,孕烯醇酮在CYP17作用下合成脫氫表雄酮,之后轉(zhuǎn)化為雄烯二酮.孕酮在CYP17催化下合成雄烯二酮.在腎上腺皮質(zhì)和周圍組織(如脂肪組織),脫氫表雄酮和雄烯二酮合成睪酮和雌激素.腎上腺皮質(zhì)癌往往伴有雄激素分泌增多,其機(jī)制不明,這與該患者血清雄烯二酮、血清脫氫表雄酮及硫酸酯、游離睪酮、孕酮水平升高一致.

該患者CA199和CA125均呈現(xiàn)2倍升高. CA199是消化道惡性腫瘤標(biāo)志物,其升高可能與該患者腎上腺癌肝轉(zhuǎn)移有關(guān).CA125是上皮性卵巢癌的標(biāo)志物,但在非惡性腫瘤如子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎、卵巢囊腫、胰腺炎、肝炎、肝硬化等也有不同程度升高.該患者盆腔增強(qiáng)CT示:子宮、雙側(cè)附件區(qū)未見異常改變,盆腔積液.考慮患者未發(fā)生腎上腺癌卵巢轉(zhuǎn)移.本例患者甲胎蛋白6.93 ng/mL (0.00～7.00 ng/mL),文獻(xiàn)報道甲胎蛋白可以在大約80%的肝癌患者血清中升高,約20%的晚期肝癌患者直至病故前甲胎蛋白仍不超過10 ng/mL.因此該患者甲胎蛋白正常不能除外肝轉(zhuǎn)移.由于妊娠期腎上腺癌患病率極低,關(guān)于妊娠期腎上腺癌的血清腫瘤系列水平未見描述.

患者Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列和血清甲狀旁腺激素升高,血清骨鈣素、25-羥基維生素D3水平降低,提示該患者骨轉(zhuǎn)換率加快,骨形成減少,骨吸收增加.其原因可能與兩方面有關(guān),一是皮質(zhì)醇增多癥導(dǎo)致骨代謝障礙,二是該患者存在骨轉(zhuǎn)移,Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列可以提示惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的程度.

本研究首次在國內(nèi)報道了1例罕見的妊娠期腎上腺皮質(zhì)癌,遺憾的是由于該患者狀態(tài)衰竭,未能進(jìn)行手術(shù)治療和病理分析,但是該患者的臨床癥狀、內(nèi)分泌激素測定、影像學(xué)檢查結(jié)果足以證明腎上腺皮質(zhì)癌的診斷.相比于國外報道的妊娠期腎上腺皮質(zhì)癌患者而言,本例患者病情惡化更為迅速,從有不典型癥狀到死亡僅5個月.本研究提示:妊娠婦女出現(xiàn)大量痤瘡并且體質(zhì)量增加不明顯時,一定要注意鑒別和排除腎上腺皮質(zhì)癌的可能性,以便及時診斷和積極治療.

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(編輯陳姜)

Adrenal Cortical Carcinoma in Pregnancy:First Domestic Caseand Literature Review

R736.6

A

0258-4646(2016)03-0278-04

10.12007/j.issn.0258-4646.2016.03.021

遼寧省科學(xué)事業(yè)公益研究基金(2014001001);衛(wèi)生部臨床重點?？祈椖?/p>

梁越(1991-),女,碩士研究生.

滕曉春,E-mai1:tengxiaochun@126.com

2015-09-10

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