三黃化瘀湯對(duì)早期糖尿病腎病患者血清C反應(yīng)蛋白、血漿纖溶酶原激活物抑制因子-1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1的影響

彭玲　張　浩　牛效清　呂正鑫.佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)：腎內(nèi)科，黑龍江佳木斯54003；.黑龍江省佳木斯市中醫(yī)：內(nèi)分泌科，黑龍江佳木斯54003

三黃化瘀湯對(duì)早期糖尿病腎病患者血清C反應(yīng)蛋白、血漿纖溶酶原激活物抑制因子-1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1的影響

彭玲1張浩1牛效清1呂正鑫2
1.佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)：腎內(nèi)科，黑龍江佳木斯154003；
2.黑龍江省佳木斯市中醫(yī)：內(nèi)分泌科，黑龍江佳木斯154003

目的觀察三黃化瘀湯對(duì)早期糖尿病腎病患者血清C-反應(yīng)蛋白（CRP）、血漿纖溶酶原激活物抑制因子-1（PAI-1）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）的影響。方法選取2014年6月～2015年10月佳木斯市中醫(yī)：糖尿病科和佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)：腎內(nèi)科收治的2型早期糖尿病腎病患者70例，將其隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組，各35例。對(duì)照組給予纈沙坦單一治療，研究組給予三黃化瘀湯與纈沙坦聯(lián)合治療，療程均為4周。觀察兩組治療前后的中醫(yī)證候積分、24 h尿蛋白、空腹血糖（FPG）、血清肌酐（Scr）、CRP、PAI-1、TGF-β1的變化。結(jié)果兩組治療后中醫(yī)證候積分、24 h尿蛋白、FPG、Scr、CRP、PAI-1、TGF-β1均較治療前顯著降低，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），但研究組中醫(yī)證候積分、24 h尿蛋白、CRP、PAI-1、TGF-β1較對(duì)照組下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01），而兩組治療后FPG、Scr比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論三黃化瘀湯能夠下調(diào)患者血清CRP、PAI-1、TGF-β1的表達(dá)。

三黃化瘀湯；早期糖尿病腎??；C-反應(yīng)蛋白；血漿纖溶酶原激活物抑制因子-1；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1

[Abstract]Objective To investigate the inf1uence of Sanhuang Huayu Formu1a on p1asma concentrations of C-reaction protein(CRP),p1asminogen activator inhibitor-1(PAI-1),transforming growth factor-β1(TGF-β1)in patients with ear1y diabetic nephropathy.Methods From June 2014 to October 2015,in Jiamusi Traditiona1 Chinese Medicine Hospita1 and the First Affi1iated Hospita1 of Jiamusi University,70 cases of patients with ear1y diabetic nephropathy were random-1y divided into research group and contro1 group,35 cases invo1ved in each group.The contro1 group was given Va1sartan on1y andtheresearchgroupwasgivenSanhuangHuayuFormu1acombinedwithVa1sartan.Thecourseoftwogroupswas4weeks. The changes of traditiona1 Chinese medicine symptom tota1 score,24 hours urinary protein,fasting p1asma g1ucose(FPG), serum creatinine(Scr),CRP,PAI-1 and TGF-β1before and after treatment in two groups were observed.Results Leve1s of traditiona1 Chinese medicine symptom tota1 score,24 hours urinary protein,FPG,Scr,CRP,PAI-1 and TGF-β1after treatment in the two groups were significant1y 1ower than those before treatment,the differences were a11 statistica11y significant(P＜0.01).The reduction of the traditiona1 Chinese medicine symptom tota1 score,24 hours urinary protein,CRP,PAI-1 and TGF-β1after treatment in the research group were more significant than those in contro1 group,the differences were statistica11y significant(P＜0.05 or P＜0.01).The 1eve1s of FPG,Scr in two groups had no statistica11y significant differences(P＞0.05).Conclusion Sanhuang Huayu Formu1a can reduce p1asma concentrations of CRP,PAI-1,TGF-β1in patients with ear1y diabetic nephropathy.

[Key words]Sanhuang Huayu Formu1a;Ear1y diabetic nephropathy;C-reaction protein;P1asminogen activator inhibitor-1;Transforming growth factor-β1

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，它的特征性臨床表現(xiàn)是尿白蛋白排泄率增高，已成為終末期腎臟疾病的主要病因[1]。若在DN的早期階段進(jìn)行診斷和治療，有可能逆轉(zhuǎn)腎功能的損害。目前臨床上治療早期DN的措施主要是控制血壓、血糖、血脂，低蛋白飲食和生活方式的改變[2]。近年來(lái)動(dòng)物和臨床研究證實(shí)凝血功能障礙和炎性反應(yīng)是糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的兩個(gè)重要方面。有關(guān)中藥在DN中的研究逐漸深入，中藥治療DN的可能機(jī)制包括清除氧自由基、抑制醛糖還原酶活性、下調(diào)DN細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)因子表達(dá)、改善間質(zhì)纖維化、阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、改善血液循環(huán)等[3]。因此，本課題組將傳統(tǒng)中醫(yī)理論與早期DN發(fā)病特點(diǎn)相結(jié)合，提出早期DN的病機(jī)：氣陰兩虛，燥熱夾瘀，擬用三黃化瘀血湯聯(lián)合纈沙坦治療2型糖尿病合并早期DN患者，來(lái)觀察其對(duì)早期DN患者血清C-反應(yīng)蛋白（CRP）、血漿纖溶酶原激活物抑制因子-1（PAI-1）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）的影響。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2014年6月～2015年10月佳木斯市中醫(yī)：糖尿病科和佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)：腎內(nèi)科收治的2型糖尿病合并早期DN患者70例。2型糖尿病診斷依據(jù)1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，DN診斷依據(jù)Mogensen分期標(biāo)準(zhǔn)[5]，早期DN（Ⅲ期）指糖尿病患者3個(gè)月內(nèi)連續(xù)2次尿檢尿白蛋白排泄率在20～200 μg/min（30～300 mg/24h），腎功能正常，并排除其他引起尿蛋白增加的因素。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照原衛(wèi)生部1989年制訂的《中醫(yī)證候規(guī)范》[6]，選擇的病例辨證為氣陰兩虛、燥熱夾瘀證，主要證候：神疲乏力，少氣懶言，咽干或口渴，五心煩熱或手足心熱，刺痛，舌暗或有瘀；次要證候：納少或腹脹，大便不爽，舌苔黃膩，脈沉澀。按患者就診的先后順序和分配卡上的隨機(jī)數(shù)將其分為研究組和對(duì)照組。研究組35例，男17例，女18例；平均年齡（57.05±7.48）歲；平均病程（9.61± 3.68）年；體重指數(shù)（24.92±3.14）kg/m2。對(duì)照組35例，男19例，女16例；平均年齡（56.40±9.86）歲；平均病程（9.24±3.71）年；體重指數(shù)（23.65±3.78）kg/m2。兩組患者在性別、年齡、病程、體重指數(shù)的比較上，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性?；颊呔炇鹬橥鈺?/p>

1.2方法

兩組均在常規(guī)口服降糖藥或皮下注射胰島素控制血糖、飲食控制、適量運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)治療上，使得空腹血糖（FPG）≤7.0 mmo1/L，餐后2 h血糖≤10.0 mmo1/L?？刂蒲獕哼x用纈沙坦（海南澳美華制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格80 mg），1次/d，1粒/次，根據(jù)血壓變化調(diào)整用量，使血壓＜130/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。研究組在上述常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用三黃化瘀湯（黃芩10 g、黃連10 g、制大黃5 g、三七10 g、地龍15 g）水煎服，1劑/d，分早晚2次口服。兩組患者療程均為4周。

1.3觀察指標(biāo)

主要指標(biāo)包括患者治療前后的CRP、PAI-1、TGF-β1；次要指標(biāo)包括24 h尿蛋白、FPG、血清肌酐（Scr）和中醫(yī)證候積分，中醫(yī)證候評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]，通過中醫(yī)證候積分的方式，分為4個(gè)等級(jí)、0分為無(wú)癥狀；1分為偶爾出現(xiàn)或程度輕；2分為經(jīng)常存在，程度中等；3分為持續(xù)存在，程度重。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較

兩組治療前中醫(yī)證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療后中醫(yī)證候積分均較治療前明顯降低，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；治療后研究組的證候積分較對(duì)照組降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1　兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，x±s）

2.2兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)比較

兩組治療前24 h尿蛋白、FPG、Scr、CRP、PAI-1、TGF-β1比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療后上述指標(biāo)均較治療前明顯降低，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。治療后，研究組24 h尿蛋白、CRP、PAI-1、TGF-β1水平較對(duì)照組下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）；兩組FPG、Scr比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

3　討論

近年來(lái)許多研究表明由代謝、生化、血流動(dòng)力學(xué)異常等原因引起的炎性反應(yīng)在DN的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的促進(jìn)作用[8]。CRP可通過誘導(dǎo)腎小管間質(zhì)炎性反應(yīng)、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積以及腎小管萎縮來(lái)參與腎小管間質(zhì)纖維化的發(fā)展[9]。人體升高的CRP可作為低度炎性反應(yīng)的標(biāo)志，在糖尿病的尿白蛋白排泄過程中具有中心的作用[10]。有研究指出CRP與2型糖尿病伴微血管并發(fā)癥患者血清PAI-1顯著相關(guān)，并能增加2型糖尿病伴微血管并發(fā)癥患者形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)[11]。PAI-1主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成，是纖溶酶原激活物的生理性抑制劑，它的表達(dá)升高能夠降低機(jī)體的纖溶活性，抑制纖維蛋白及細(xì)胞外基質(zhì)的降解，導(dǎo)致組織的纖維化。PAI-1的表達(dá)增加能夠直接誘導(dǎo)腎臟足細(xì)胞損傷，導(dǎo)致尿蛋白排泄增加[12]。TGF-β1是目前被認(rèn)為最重要的促纖維化因子，對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化和凋亡都有調(diào)控作用[13]。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明TGF-β1可誘導(dǎo)PAI-1的mRNA和蛋白水平增加，進(jìn)而抑制纖溶酶原激活物活性，促進(jìn)腎臟細(xì)胞外基質(zhì)在腎小球沉積，加快腎小球纖維化的進(jìn)展[14]。因此，CRP、PAI-1、TGF-β1是介導(dǎo)DN腎臟纖維化的重要因素。目前ACEI或者ARB類藥物因其降低腎小球?yàn)V過率、改善腎臟血流、減少尿蛋白排出等藥理作用而成為臨床治療DN的常用藥物。纈沙坦治療DN小鼠的研究表明它能減少TGF-β1、PAI-1的蛋白和mRNA在腎臟的表達(dá)，減輕腎臟纖維化和足突損傷[15]。本研究結(jié)果表明纈沙坦能夠明顯降低早期DN患者的24 h尿蛋白、FPG、Scr和炎癥相關(guān)因子CRP、PAI-1、TGF-β1的含量，與其他沙坦類藥物在DN的臨床研究中的結(jié)果相符[16-19]。

表2　兩組治療前后24 h尿蛋白、FPG、Scr、CRP、PAI-1、TGF-β1水平比較（±s）

表2　兩組治療前后24 h尿蛋白、FPG、Scr、CRP、PAI-1、TGF-β1水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.01；與對(duì)照組比較，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01；FPG：空腹血糖；Scr：血清肌酐；CRP：C反應(yīng)蛋白；PAI-1：血漿纖溶酶原激活物抑制因子-1；TGF-β1：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1

組別24小時(shí)尿蛋白（mg）FPG（mmo1/L）Scr（μmo1/L）CRP（mg/L）PAI-1（ng/mL）TGF-β1（μg/L）對(duì)照組（n=35）治療前治療后研究組（n=35）治療前治療后172.91±23.96 114.92±14.35*9.39±1.02 6.35±0.57*89.96±5.96 85.65±7.37*5.19±0.53 4.01±0.32*34.66±4.05 29.29±2.24*50.71±10.02 45.65±8.74*176.39±23.73 107.96±11.47*▲9.29±1.23 6.61±0.54*91.81±6.16 85.78±6.57*5.16±0.48 3.07±0.27*▲▲34.53±3.23 25.48±2.84*▲▲49.48±11.07 40.67±8.25*▲

中醫(yī)認(rèn)為本病病機(jī)特點(diǎn)為本虛標(biāo)實(shí)。氣陰虧虛為本，常兼燥熱內(nèi)生，后期脾腎兩虛，氣血陰陽(yáng)俱損；標(biāo)實(shí)在于瘀血阻絡(luò)、水濕內(nèi)停、濁毒內(nèi)生，因此擬定了三黃化瘀湯，旨在益氣養(yǎng)陰、清熱潤(rùn)燥、活血化瘀、利水祛濁。方中黃芩、黃連二藥，有清熱燥濕、瀉火解毒的作用。制大黃瀉下作用減弱，清熱解毒、活血化瘀作用增強(qiáng)。三七既能補(bǔ)血又能活血。地龍具有息風(fēng)定驚、通利經(jīng)絡(luò)作用。有報(bào)道指出熱毒是影響糖尿病病情進(jìn)展的重要因素，而清熱解毒類中藥對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥炎性反應(yīng)和胰島素抵抗的改善、胰島保護(hù)、臨床癥狀改善與病程改變均有一定的作用[20]。本研究利用三黃（黃芩、黃連、制大黃）共用可清三焦之熱毒的特性，患者五心煩熱、口渴、腹脹、大便不爽、舌苔黃膩等表現(xiàn)明顯改善。血瘀證是糖尿病血管病變的重要中醫(yī)證型?，F(xiàn)代許多醫(yī)家基于前人的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)及自己的臨床體會(huì)，利用活血化瘀法治療糖尿病及其血管并發(fā)癥取得了良好療效?；钛鲱愔兴幘哂袛U(kuò)張血管、改善血流、調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制血小板活化、改善血液流變性等功能[21]。本方中三七與地龍共用既能活血化瘀，又能利用地龍作為蟲類藥物行走攻竄的特性，通經(jīng)達(dá)絡(luò)，疏逐搜剔?；颊叽掏?、舌有瘀點(diǎn)、脈澀等表現(xiàn)也明顯改善。經(jīng)過4周的治療，研究組和對(duì)照組患者臨床證候積分都明顯下降，患者癥狀明顯改善，且研究組癥狀改善更明顯，可見三黃化瘀湯與纈沙坦聯(lián)用可以治療氣陰兩虛兼燥熱夾瘀型早期DN患者，并有協(xié)調(diào)效應(yīng)。

本研究通過實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)，4周的治療后，研究組患者24 h尿蛋白、血清CRP、PAI-1、TGF-β1較治療前顯著降低，且降低程度較對(duì)照組更明顯，這些結(jié)果提示了三黃化瘀湯聯(lián)合纈沙坦降尿蛋白作用更顯著，對(duì)相關(guān)的炎癥因子有抑制作用。治療后研究組和對(duì)照組的FPG、Scr較治療前均降低，但這兩個(gè)指標(biāo)在治療后的比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示三黃化瘀湯聯(lián)用纈沙坦與單用纈沙坦對(duì)早期DN患者FPG、腎功能的影響程度類似?，F(xiàn)代藥理研究證明黃芩具有抗氧化、抗腫瘤、抗炎等作用。黃連的主要活性成分為小檗堿，此外含有豐富的黃連堿、巴馬汀、表小檗堿和藥根堿等其他生物堿。王德珍[22]利用HepG2細(xì)胞和KK-Ay小鼠，初步評(píng)價(jià)了黃連中5種小檗堿類生物堿的體內(nèi)體外降糖和抗氧化作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5種小檗堿類生物堿在治療糖尿病方面的作用不同，小檗堿和黃連堿主要起降糖作用，表小檗堿重在改善糖尿病“三多一少”的癥狀，小檗堿和藥根堿主要是改善糖尿病小鼠高血脂癥，表小檗堿的抗氧化能力最強(qiáng)。有報(bào)道指出大黃有效成分大黃酸能改善胰島素抵抗，抑制DN腎臟肥大，延緩慢性腎衰竭的發(fā)生[23]。大黃酸和大黃素也能夠抑制人腎小管上皮細(xì)胞增殖，當(dāng)濃度為50 μg/mL時(shí)對(duì)TGF-β1活性具有一定的抑制作用[24]。三七活性成分三七總皂苷能夠通過調(diào)節(jié)DN小鼠腎臟nephrin、α3integrin，β1integrin來(lái)發(fā)揮保護(hù)足細(xì)胞的作用[25]。地龍的提取物具有纖溶、抗凝血、降壓的重要作用[26]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)指出地龍煎液能夠有效地降低STZ誘導(dǎo)的DN大鼠尿蛋白水平，減輕腎小球硬化和腎小管損害的程度[27]。以上研究均為本研究結(jié)果提供科學(xué)的理論依據(jù)。

本研究在有效控制血糖的基礎(chǔ)上研究三黃化瘀湯聯(lián)合纈沙坦對(duì)早期DN患者血清CRP、PAI-1、TGF-β1的影響，結(jié)果顯示其能顯著降低相關(guān)炎癥因子的表達(dá)，提示其可能通過下調(diào)炎癥因子的表達(dá)來(lái)發(fā)揮腎臟保護(hù)的功能。但是中藥復(fù)方制劑屬于多靶點(diǎn)藥物，與纈沙坦共同發(fā)揮協(xié)調(diào)作用的機(jī)制有待進(jìn)一步基礎(chǔ)和臨床研究證實(shí)。

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The influence of Sanhuang Huayu Formula on Plasma concentrations of CRP,PAI-1,TGF-β1in Patients with early diabetic nePhroPathy

PENG Ling1ZHANG Hao1NIU Xiaoqing1LU Zhengxin2
1.Department of Nephro1ogy,the First Affi1iated Hospita1 of Jiamusi University,Hei1ongjiang Province,Jiamusi 154003,China;2.Department of Endocrino1ogy,Jiamusi Traditiona1 Chinese Medicine Hospita1,Hei1ongjiang Province, Jiamusi154003,China

R587.2

A

1673-7210（2016）04（a）-0084-04

佳木斯大學(xué)研究生科技創(chuàng)新項(xiàng)目（LM2014_026）。

彭玲（1987.10-），女，佳木斯大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)：2013級(jí)腎內(nèi)科在讀碩士研究生。

牛效清（1967.3-），男，副教授，佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)：腎內(nèi)科副主任；研究方向：腎臟疾病中西醫(yī)結(jié)合診治。

（2015-12-14本文編輯：張瑜杰）