中國HIV感染者/AIDS患者服用抗病毒治療藥物后耐藥性的系統(tǒng)綜述

梁 欣，彭曉霞（首都醫(yī)科大學(xué)，北京 100069）

中國HIV感染者/AIDS患者服用抗病毒治療藥物后耐藥性的系統(tǒng)綜述

梁 欣，彭曉霞
（首都醫(yī)科大學(xué)，北京 100069）

目的 了解接受抗病毒治療（ART）后，人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者/艾滋病（AIDS）患者耐藥性。方法 檢索中國知網(wǎng)，萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)和PubMed數(shù)據(jù)庫，收集中國HIV感染者/AIDS患者ART后耐藥性相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 最終納入15篇文獻(xiàn)（1篇英文和14篇中文），其中3篇質(zhì)量評(píng)分6分，4篇為7分，8篇為8分。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Q=45.98，P＜0.001），存在異質(zhì)性，所以采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示中國HIV感染者/AIDS患者ART后總耐藥率為4%（4%～5%）。Begg's檢驗(yàn)P= 0.012，說明存在發(fā)表偏倚。通過敏感度分析刪除文獻(xiàn)后，合并效應(yīng)量仍為4%（4%～5%）。結(jié)論 中國HIV感染者/AIDS患者經(jīng)ART后總耐藥率不高。

人類免疫缺陷病毒；獲得性免疫缺陷綜合征；艾滋??；抗病毒治療；抗藥性，微生物；耐藥性

［Chin J Infect Control，2016，15（4）：254—257，261］

艾滋病抗病毒治療（antiretroviral therapy，ART）降低了人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者/艾滋病（acquired immunodefi-ciency syndrome，AIDS）患者的發(fā)病率及死亡率［1］，但隨之產(chǎn)生的病毒耐藥性，已成為抗病毒治療失敗的主要原因［2］。減少耐藥的發(fā)生，可以提高患者ART依從性，有助于更好地抑制病毒復(fù)制，提高免疫功能，延緩病程發(fā)展，以及降低死亡風(fēng)險(xiǎn)［3—4］。我國免費(fèi)抗病毒治療已在全國范圍內(nèi)廣泛開展，患者能選擇的藥物種類有限，因此，了解我國患者耐藥性情況對(duì)提高抗病毒治療效果具有重要意義。國內(nèi)針對(duì)ART后的HIV感染者/AIDS患者的耐藥性研究較多，本研究旨在收集此類研究的文獻(xiàn)，并進(jìn)行Meta分析，系統(tǒng)評(píng)估中國總耐藥性發(fā)生率。

1　資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索和數(shù)據(jù)提取 檢索CNKI數(shù)據(jù)庫，萬方數(shù)據(jù)庫，PUBMED數(shù)據(jù)庫，在CNKI數(shù)據(jù)庫，萬方數(shù)據(jù)庫中以“SU=（HIV+AIDS+艾滋病+獲得性免疫綜合征）＊（高效抗反轉(zhuǎn)錄+抗病毒+治療+服藥）and TI=（藥物阻抗+耐藥性+病毒抑制失敗）”為檢索式進(jìn)行檢索；在PubMed數(shù)據(jù)庫中以“（“drug resistance”or“virus suppression”）and（“highly ac-tive antiretroviral therapy”or“ART”）and（“HIV”or “AIDS”）AND“China””為檢索式進(jìn)行檢索。文獻(xiàn)檢索時(shí)間范圍為2004年1月1日—2015年6月1日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對(duì)象為抗病毒治療后的HIV感染者/AIDS患者；（2）抗病毒治療≥6個(gè)月；（3）病毒載量≥1 000 copies/mL，或檢出對(duì)核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI），非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI）和蛋白酶抑制劑（PI）中任何一種均耐藥的耐藥性基因。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）文章數(shù)據(jù)不完整或出現(xiàn)矛盾；（2）未描述耐藥性的判斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）樣本例數(shù)＜30或未報(bào)告樣本量；（4）研究對(duì)象非中國的研究；（5）只關(guān)注某一特殊群體。

1.3質(zhì)量評(píng)價(jià) 應(yīng)用Loney等［5］提出的疾病患病率或發(fā)病率研究質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)入選文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，總分8分，分?jǐn)?shù)越高，文獻(xiàn)質(zhì)量越好。

1.4數(shù)據(jù)收集 建立文獻(xiàn)信息資料提取數(shù)據(jù)庫，資料提取內(nèi)容主要包括題名、作者、發(fā)表年份、耐藥性的定義、研究對(duì)象的特點(diǎn)、樣本量、抗病毒治療后總耐藥的例數(shù)。根據(jù)提取的主要信息總結(jié)歸納文獻(xiàn)內(nèi)容，進(jìn)行定性描述。

1.5統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用R軟件（R—3.21）進(jìn)行Meta分析。對(duì)數(shù)據(jù)資料進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（Q檢驗(yàn)），并計(jì)算I2測(cè)量異質(zhì)性大小。存在異質(zhì)性時(shí)使用隨機(jī)效應(yīng)模型，不存在異質(zhì)性時(shí)使用固定效應(yīng)模型。采用漏斗圖，判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2　結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn) 搜索中文文獻(xiàn)280篇，英文文獻(xiàn)16篇，共296篇。其中CNKI中文全文數(shù)據(jù)庫184篇，萬方中文全文數(shù)據(jù)庫96篇，pubmed 16篇；刪除重復(fù)78篇，閱讀題目和摘要?jiǎng)h除不相關(guān)文獻(xiàn)30篇，綜述或述評(píng)類文獻(xiàn)34篇，初步篩選出文獻(xiàn)154篇，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)共排除139篇，其中納入標(biāo)準(zhǔn)一排除32篇、納入標(biāo)準(zhǔn)二排除25篇、納入標(biāo)準(zhǔn)三排除33篇、排除標(biāo)準(zhǔn)三排除5篇、排除標(biāo)準(zhǔn)四排除4篇、排除標(biāo)準(zhǔn)五排除40篇，最終納入15篇文獻(xiàn)。

2.2納入文獻(xiàn)基本情況 15篇納入文獻(xiàn)中，3篇質(zhì)量評(píng)分6分，4篇為7分，8篇為8分。研究對(duì)象人群均為正在接受ART的HIV感染者/AIDS患者。耐藥性定義，3篇文章病毒載量≥1 000 copies/mL；其余都為病毒載量≥1 000 copies/mL，并檢出對(duì)核苷類反轉(zhuǎn)錄酶，非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶抑制劑都耐藥的基因。

2.3定量分析 對(duì)15篇文獻(xiàn)［6—20］進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Q=45.98，P＜0.0001），存在異質(zhì)性，但I(xiàn)2=69.6%，異質(zhì)性可以接受，所以采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，中國HIV感染者/AIDS患者ART后總耐藥率為4%（4%～5%）。見圖1。

圖1　我國HIV感染者/AIDS患者ART后耐藥性Meta分析森林圖Figure 1 Forest plots of Meta-analysis on drug resistance in Chinese HIV infected/AIDS patients after ART

2.4發(fā)表偏倚和敏感度分析 采用漏斗圖觀察各研究是否存在偏移，漏斗圖點(diǎn)陣呈倒三角形，有4個(gè)點(diǎn)超出三角形之外，進(jìn)行begg's檢驗(yàn)，（t= —2.905，P=0.012），說明存在發(fā)表偏倚。見圖2。刪除文獻(xiàn)（王晶2014和鄭錦雷2011）后，I2變?yōu)?5.4%，異質(zhì)性略微降低，通過敏感度分析刪除研究后，合并效應(yīng)量仍為4%（4%～5%），見圖3。

圖2　我國HIV感染者/AIDS患者ART后耐藥性文獻(xiàn)發(fā)表偏倚漏斗圖Figure 2 Funnel plot of publication bias of articles about drug resistance in Chinese HIV infected/AIDS patients after ART

圖3　我國HIV感染者/AIDS患者ART后耐藥性文獻(xiàn)敏感分析后的森林圖Figure 3 Forest plot of sensitive analysis on articles about drug resistance in Chinese HIV infected/AIDS patients after ART

2.5定性分析結(jié)果 15篇文獻(xiàn)中判斷是否耐藥的標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，但基本符合耐藥性定義的標(biāo)準(zhǔn)。1篇文章只有核苷類反轉(zhuǎn)錄酶，非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑同時(shí)耐藥的例數(shù)。

3　討論

系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，中國HIV感染者/AIDS患者ART后總耐藥率為4%，低于國內(nèi)河南，江蘇，浙江等地的調(diào)查結(jié)果（7.7%～30.3%）［2123］，以及世界衛(wèi)生組織報(bào)道的中低收入國家總耐藥率（6.8%）。

本研究存在一定的發(fā)表偏倚，可能原因?yàn)榧{入的文獻(xiàn)覆蓋河南、山西、安徽、湖北、山東、吉林、廣西、湖南、云南和北京10個(gè)地區(qū)的抗病毒治療患者，耐藥率存在地區(qū)差異性；而且15篇文獻(xiàn)中的研究對(duì)象抗病毒治療時(shí)間不一致，因?yàn)殡S著抗病毒治療時(shí)間的延長，病毒被抑制的病例比例也會(huì)發(fā)生變化。其他一些發(fā)展中國家的研究結(jié)果顯示，抗病毒治療6個(gè)月，病毒載量下降至200～500 copies/mL的比率為72%～90%［24—26］，治療12個(gè)月時(shí)病毒被抑制的患者比率為50%～86%［27］。研究［28］認(rèn)為，治療時(shí)間越長患者耐藥性降低，與橫斷面調(diào)查無法分析患者的死亡或失訪有關(guān)。

中國HIV感染者/AIDS患者ART后耐藥的影響因素分析：不同性別、文化程度、民族、職業(yè)均與耐藥無關(guān)；不同抗病毒治療時(shí)間患者耐藥發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.153，P=0.023），抗病毒治療時(shí)間長患者耐藥率高［6］。未婚與已婚患者耐藥發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.74，P ＜0.05）；年齡30歲左右是耐藥的風(fēng)險(xiǎn)因素；經(jīng)既往有償采供血途徑感染是耐藥的風(fēng)險(xiǎn)因素（HR= 2.3，95%CI：1.77～3.05）；初始治療CD4+T細(xì)胞過低是耐藥的風(fēng)險(xiǎn)因素（HR=2.3，95%CI：1.47～3.50）［16］，但亦有文獻(xiàn)［13］報(bào)道，不同基線CD4+T細(xì)胞數(shù)的患者HIV耐藥發(fā)生率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)靜脈吸毒感染HIV的患者耐藥發(fā)生率高于性途徑感染，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.898，P＜0.005）；抗菌藥物治療依從性差是耐藥的風(fēng)險(xiǎn)因素［10］。用藥方案與耐藥發(fā)生率無關(guān)［11］。

本研究不足之處是未考慮未經(jīng)抗病毒治療原發(fā)性耐藥的情況，但匡季秋［16］的研究顯示，我國未經(jīng)抗病毒治療的HIV/AIDS患者人群中HIV-1原發(fā)性耐藥的發(fā)生比率處于較低水平，僅為1.3%。

綜上所述，中國HIV感染者/AIDS病人ART后總耐藥率為4%（95%CI 4%，5%）。影響耐藥性的因素有未婚、年齡在30歲以下、經(jīng)既往有償采供血途徑和經(jīng)靜脈吸毒感染、初始治療CD4+T細(xì)胞過低、抗菌藥物治療依從性差、參加抗病毒治療和治療時(shí)間長。

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（本文編輯：左雙燕）

Systematical review of drug resistance in Chinese HIV/AIDS patients after antiretroviral therapy

LIANG Xin，PENG Xiao-xia（Capital Medical University，Beijing100069，China）

Objective To understand drug resistance in patients with human immunodeficiency virus infection and acquired immunodeficiency syndrome（HIV/AIDS）after antiretroviral therapy（ART）.Methods Articles about drug resistance in HIV/AIDS patients after ART were retrieved from Wangfang data，China National Knowledge Infrastructure（CNKI），and PubMed.Meta analysis were performed.Results 15 articles（1 English and 14 Chinese）were extracted，quality score of 3，4，and 8 articles was 6，7，and 8 respectively.Heterogeneity of the included stud-ies showed the difference was significant（Q=45.98，P＜0.001），there was heterogeneity，random-effects models was conducted for Meta analysis，which revealed that the overall drug resistance rate in HIV/AIDS patients in China was 4%（4%—5%）；Begg's test showed that P=0.012，there was publication bias.After articles were excluded through sensitivity analysis，the combined effect was still 4%（4%—5%）.Conclusion The overall drug resistance rate in Chinese HIV/AIDS patients after ART is not high.

human immunodeficiency virus；acquired immunodeficiency syndrome；antiviral therapy；antiretrovi-ral therapy；drug resistance，microbial；drug resistance

R512.91

A

1671—9638（2016）04—0254—05

10.3969/j.issn.1671-9638.2016.04.009

2015—07—25

梁欣（1982—），女（漢族），山西省新絳縣人，主治醫(yī)師，主要從事性病艾滋病研究。

梁欣 E-mail：doris＿liang@126.com