3種化療方案在低危滋養(yǎng)細胞腫瘤化療中的療效分析*

李　霞，王建霞，李昭昭，夏　鳴，王新玲△

(1.新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院婦外四科，烏魯木齊 830011；2.重慶醫(yī)科大學第一臨床學院2012級　400046)

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論著·臨床研究

3種化療方案在低危滋養(yǎng)細胞腫瘤化療中的療效分析*

李霞1，王建霞1，李昭昭1，夏鳴2，王新玲1△

(1.新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院婦外四科，烏魯木齊 830011；2.重慶醫(yī)科大學第一臨床學院2012級400046)

目的探討3種化療方案治療低危惡性滋養(yǎng)細胞腫瘤的臨床效果。方法對2010年1月至2014年1月收入新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院的初治低危惡性滋養(yǎng)細胞腫瘤患者87例進行回顧性研究，按不同治療方案分為3組，即5-氟尿嘧啶(5-FU)組、甲氧蝶呤(MTX)組、足葉乙甙(VP-16)+MTX+放絨菌素-D(Art-D)組(EMA組)，統(tǒng)計治療療程、人絨毛膜促性腺激素(HCG)轉陰率、治愈率及化療不良反應，并進行比較。結果5-Fu組治愈率為51.85%，MTX組為61.50%，EAM組為85.70%，3組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。在3組完成治療的患者中，HCG轉陰的療程數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。化療不良反應5-Fu組最重，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論EMA聯(lián)合化療方案治愈率高，療程時間短，化療不良反應輕，患者依從性高，推薦EMA聯(lián)合方案用于低危滋養(yǎng)細胞腫瘤化療。

妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤；5-氟尿嘧啶；甲氨蝶呤；足葉乙甙；更生霉素；藥物治療

妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤(gestational trophoblastic tumor,GTT)是一種少見與妊娠相關的胎盤滋養(yǎng)細胞的婦科惡性腫瘤，破壞性強，以臨床診斷為主，病理診斷為輔[1-2]，通過陰道B超的應用及敏感人絨毛膜促性腺激素(HCG)的檢測得到早期診斷[3]，使其成為能通過化療治愈的實體腫瘤之一。WHO評分標準(2000年)將GTT分為低危型(≤6分)和高危型(≥7分)，并給予其分層治療。目前低危GTT規(guī)范化治療[4]推薦單藥化療為主的治療方案[5]：5-氟尿嘧啶(5-Fu)單藥、甲氨蝶呤(MTX)單藥、放線菌素-D (Art-D)單藥、足葉乙甙(VP-16)+MTX+Art-D(EMA)聯(lián)合方案等，但迄今尚缺乏公認的理想的一線化療方案。國外首選的一線化療藥物有MTX、Aet-D[6-7]。國內首選除MTX和Act-D外，還有5-Fu[8]。目前國際上應用比較普遍的3種化療方案是：(1)每周低劑量MTX肌內注射；(2)間隔2周的Act-D脈沖給藥；(3)幾種單藥MTX±亞葉酸鈣(CF)[9]。本文對新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院2010～2014年收治的87例低危GTT患者的化療方案進行回顧性分析，對3種化療方案進行臨床評價，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2010年1月至2014年1月該院收治的87例低危初治GTT患者的臨床資料，分為5-FU治療27例(5-Fu組)，EMA治療34例(EMA組)，MTX治療26例(MTX組)。其中預后評分小于4分的患者有39例(44.8%)；評分4～6分的患者有48例(55.2%)。各組的臨床特征見表1。統(tǒng)計下列資料：年齡、孕產(chǎn)史、末次妊娠性質；腫瘤性質、臨床分期；化療前HCG水平。入組患者均為初次來該院診斷治療的患者，排除外院治療中途轉入該院的患者、合并其他腫瘤、有化療絕對禁忌證或危險評分大于等于8分的患者。

1.2方法

1.2.1低危GTT診斷標準根據(jù)FIGO 2002年公布的在美國華盛頓修改的新的FIGO分期，包括GTT解剖分期和預后評分標準進行分期和評分，低于或等于6分者為低危組。

1.2.2具體化療方案5-FU組：5-FU 28～30 mg·kg-1·d-1靜脈滴注，連續(xù)8～10 d，間隔2周；MTX組： MTX 0.4 mg·kg-1·d-1肌內注射，連續(xù)5 d，間隔2周；EMA組：第1日VP-16 100 mg/m2靜脈滴注，間隔2周，Act-D 0.5 mg靜脈滴注，MTX 100 mg/m2靜脈滴注，MTX 200 mg/m2靜脈滴注，間隔12 h；第2日 VP-16 100 mg/m2靜脈滴注，Act-D 0.5 mg靜脈滴注， CF 15 mg肌內注射，肌內注射MTX后24 h給藥，每隔12 h 1次，共2次；第3日 CF 15 mg 肌內注射，每隔12 h 1次，共2次，間隔2周。

表1　87例低危滋養(yǎng)細胞腫瘤患者的臨床特征

1.2.3療效判斷標準治療期間，每療程化療結束后1周以后每周復查血清HCG水平進行療效評價，當血清HCG連續(xù)3次轉陰，則認為血清學完全緩解(SCR)，再給予2個療程的鞏固化療，停藥隨訪；如果血清HCG連續(xù)2次下降小于50%或上升或影像學檢查提示腫瘤病灶不縮小甚至增大或出現(xiàn)新病灶，則認為無效或耐藥；如果SCR患者在停藥化療1個月后，再次出現(xiàn)血清HCG水平高于正常，且排除再次妊娠則為復發(fā)。

1.2.4觀察內容血HCG的變化；化療方案療程數(shù)、治愈率及化療不良反應；子宮原發(fā)灶及轉移情況。

1.2.5化療不良反應的評價5-FU組、MTX組每隔3 d檢查血常規(guī)了解骨髓抑制情況，3組均于開始化療前及療程結束后查血常規(guī)及肝腎功能，并進行化療不良反應評價，(1)骨髓抑制：白細胞減少、血小板減少等；(2)胃腸道反應：惡心、嘔吐、腹瀉等；(3)皮膚黏膜毒性反應：口腔潰瘍、黏膜變白等；(4)肝、腎功能毒性反應：轉氨酶升高、黃疸等。采用標準是WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準進行評價。

1.2.6隨訪所有患者均隨訪1～4年。通過門診病歷及電話，隨訪患者目前身體狀況、月經(jīng)狀況、末次就診的時間及末次子宮附件B超、血HCG等結果，并記錄。

1.3統(tǒng)計學處理采用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料用率表示，采用多個樣本的χ2檢驗，HCG轉陰療程數(shù)采用t檢驗。檢驗水準α=0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結　果

2.1各組患者療效比較5-Fu組因化療不良反應嚴重而改方案10例，因嚴重化療不良反應死亡2例：Ⅳ度骨髓抑制合并Ⅳ度黏膜反應及Ⅳ胃腸道反應，最后感染死亡，其中1例為RH陰性血。因無法耐受化療不良反應3程化療后未再就診2例，10例換方案中，3例換MTX方案，7例換EMA方案均治愈。化療終止發(fā)生率為48.15%(13/27)。MTX組7例因化療不良反應換EMA方案，3例出現(xiàn)耐受換EMA-CO方案?；熃K止發(fā)生率為38.46%(10/26)。EMA組34例初治患者中，5例耐藥換EMA-CO方案治愈，其余均順利完成化療方案。化療終止發(fā)生率為14.71%(5/34)。EMA組終止發(fā)生率低于前兩組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。EMA組治愈率高于其他兩組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

2.2HCG轉陰的療程數(shù)比較在3組完成治療的患者中，最長的療程為6個療程，平均療程均為3個療程，其中最短的療程是1個療程為5-Fu組。差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。完成治療的3組患者中HCG轉陰的療程數(shù)比較，見表3。

表2　3組患者療效比較

表3　完成治療的3組患者中HCG轉陰的療程數(shù)

2.3化療不良反應比較3組患者中黏膜反應5-Fu、MTX組較重，與EMA組兩兩比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001、P=0.003)，而5-Fu、MTX兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；骨髓抑制最重的是5-Fu組，與EMA組比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)，而與MTX組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.057)；胃腸道最重的為5-Fu組，與其他兩組兩兩比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)；而MTX、EMA聯(lián)合方案化療相比，骨髓抑制及胃腸道反應兩組相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。貧血及肝、腎功能的損害3組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。3種化療方案不良反應的比較，見表4。

表4　3組患者化療不良反應比較(n)

3　討　論

自50年代發(fā)現(xiàn)有效化療藥物，建立以化療為主、手術及放療為輔助治療的治療模式[10]，治愈率能達90%以上[11-12]。近期判斷主要靠血HCG測定、盆腔B超、X線、胸片等，了解原發(fā)及轉移病灶的治愈情況，評估化療方案效果；遠期療效需觀察3年以上無復發(fā)，為臨床治愈[13]。本研究MTX組完全緩解率61.50%，與文獻報導相似[14-15]。5-Fu組完全緩解率51.85%，比文獻[16]報道低，可能與病理分期及嚴重化療毒副作用影響所致。EMA組完全緩解率為85.70%，EMA組治愈率高于其他兩組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

化療不良反應出現(xiàn)早晚及嚴重程度與個人體質、藥物劑量、給藥速度、用藥時間有關[17]。單藥化療初次治愈率可達100%，但失敗率為10%～30%，明顯增加治療時間及不良反應。5-Fu不僅治愈率相對較差，且化療不良反應重，重度骨髓抑制易并發(fā)敗血癥，感染性休克等，胃腸道反應使患者意志消沉、水電解質紊亂，處理不當并發(fā)偽膜性腸炎，重者死亡，每日化療時間超過12 h，外周血管損傷大，易引起感染和血栓，嚴重不良反應使部分患者被迫中斷、延遲或放棄治療，約一半患者因無法耐受更換方案；MTX相對安全，但治療效果較差，易引起腎小球及黏膜損害；5-FU療程需8～10 d，MTX需5 d，EMA需3 d。EMA方案藥物作用于細胞不同周期，提高療效，降低不良反應，而不延長治療時間。

本文對3種化療進行比較，EMA組治愈率85.70%，4個療程化療后90%患者血HCG轉陰，與其他兩種方案相似，化療不良反應低，嚴重不良反應少見，臨床易把控，化療前后及早給予預防性升高白細胞下一療程均能按時進行。5-FU組9例患者出現(xiàn)重度骨髓抑制，10例患者出現(xiàn)重度胃腸道反應，4例患者出現(xiàn)重度黏膜反應，療程不能按時進行。4例患者因重度骨髓抑制、黏膜反應進入重癥監(jiān)護病房，其中1例患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制、Ⅳ度黏膜反應及Ⅳ胃腸道反應，最后感染死亡；另2例出院后未再就診，醫(yī)生產(chǎn)生極大心理壓力。本研究3種方案完全緩解率均較報導低，可能與該院為腫瘤專科醫(yī)院，收治患者雖為低危患者，但可能在低危中評分較高有關，本研究4～6分者55.2%，與文獻發(fā)現(xiàn)預后評分是影響低危GTT患者化療有效率獨立因素一致[1，18]。

本研究EMA聯(lián)合化療方案治愈率高，化療不良反應有差異性減少，并易于處理，容易被醫(yī)師掌控，沒有因嚴重不良反應而致化療中斷或換方案，也降低了患者的輔助治療費用，提高了患者依從性，本研究認為EMA聯(lián)合化療方案較適合應用于低危GTT患者。

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Analysis on effects of three kinds of chemotherapeutic scheme in low-risk trophoblastic tumor chemotherapy*

LiXia1,WangJianxia1,LiZhaozhao1,XiaMing2,WangXinling1△

(1.FourthDepartmentofGynecologicSurgery,AffiliatedTumorHospital,XinjiangMedicalUniversity,Urumchi,Xinjiang830011,China,2;Grade2012,FirstClinicalCollege,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing400046,China)

ObjectiveTo investigate the clinical effects of three kinds of chemotherapeutic scheme in low-risk trophoblastic tumor.MethodsA total of 87 patients with low-risk malignant trophoblastic tumor and initial treatment in our hospital from January 2010 to January 2014 were retrospectively analyzed.The patients were divided into three groups(5-FU group,MTX group,EMA group) according to different therapeutic scheme for conducting the statistics on the treatment course,HCG negative-conversion rate,cure rate and chemotherapeutic adverse reactions and the comparison was performed.ResultsThe cure rates were 51.85% for the 5-Fu group,61.50% for the MTX group and 85.70% for the EMA group,the difference was statistically significant(P<0.05).Among the cases completing the chemotherapy,the number of chemotherapeutic courses for HCG negative conversion had no statistical difference among 3 groups.In the comparison of chemotherapeutic adverse reactions,the adverse reactions in the 5-Fu group were most severe,the difference was statistically significant (P<0.05).ConclusionThe EMA combined chemotherapeutic scheme has higher cure rate,short treatment course,slight chemotherapeutic adverse reactions and higher patient′s compliance,so which is recommended to use in the chemotherapy of low-risk trophoblastic tumor.

gestational trophoblastic neoplasms;5-fluorouracil;methotrexate;etoposide;dactinomycin;chemotherapy

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.13.015

新疆維吾爾自治區(qū)自然科學基金資助項目(2013211A071)。作者簡介，李霞(1977-)，碩士，主治醫(yī)師，主要從事婦科腫瘤方面的研究?！?/p>

Tel：13579913622；E-mail wangxinling0516@126.com。

R737.3

A

1671-8348(2016)13-1773-03

2015-11-24

2016-01-16)