88例中青年胸腺瘤伴重癥肌無力患者的臨床分析*

王利歡，王　衛(wèi)，余　琦，李文珊，李月敏，李　寧

(1．河北北方學院研究生部，河北張家口 075000；2．解放軍第309醫(yī)院放療科，北京 100091；3．解放軍第309醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100091；4．解放軍第309醫(yī)院病理科，北京 100091)

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論著·臨床研究

88例中青年胸腺瘤伴重癥肌無力患者的臨床分析*

王利歡1，2，王衛(wèi)3，余琦4，李文珊4，李月敏2△，李寧4

(1．河北北方學院研究生部，河北張家口 075000；2．解放軍第309醫(yī)院放療科，北京 100091；3．解放軍第309醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100091；4．解放軍第309醫(yī)院病理科，北京 100091)

目的探討中青年胸腺瘤伴重癥肌無力患者的臨床病理特點及預后。方法回顧性分析解放軍第309醫(yī)院收治的88例經(jīng)病理證實的50歲以下中青年胸腺瘤伴MG患者的臨床病理資料。結(jié)果88例患者中，腫瘤大小多在5 cm以下者，占70.5%，WHO分型以B2型為主，占46.7%，Masaoka分期以Ⅰ、Ⅱ期為主，占77.3%，MG分型以Ⅱb型最多，占63.7%。3年和5年總體生存率分別為97.2%和87.5%。WHO分型中A、AB、B1、B2型與B3型患者的3年生存率分別為98.2%和94.1%(P=0.419)，5年生存率分別為88.0%和83.3%(P=1.000)。Masaoka分期中Ⅰ、Ⅱ期患者與Ⅲ、Ⅳ期患者的3年生存率分別為98.1%和94.7%(P=0.461)，5年生存率分別為96.2%和60.0%(P=0.015)。結(jié)論中青年胸腺瘤伴MG患者與其他年齡患者相比，其臨床病理特點無特殊，生存率較高，Masaoka分期與預后有關。

重癥肌無力；胸腺腫瘤；腫瘤復發(fā)，局部；年齡；臨床病理特點

胸腺瘤是起源于胸腺上皮細胞的最常見縱隔腫瘤，約占成人前上縱隔腫瘤的50%[1]。流行病學研究發(fā)現(xiàn)，胸腺瘤與重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)發(fā)病密切相關，臨床上30%～50%的胸腺瘤合并MG[2-4]。與單純的胸腺瘤患者相比，合并MG的胸腺瘤患者的發(fā)病年齡更趨向于年輕化，以50歲以下為主，40～50歲為高發(fā)期[4-5]。本研究對不同年齡組的胸腺瘤伴MG患者的臨床病理特點及預后進行研究，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料收集2008～2014年解放軍第309醫(yī)院收治的胸腺瘤伴MG患者。其中，男51例(58.0%)，女37例(42.0%)，發(fā)病年齡21～49歲，中位年齡41歲。納入標準：(1)年齡小于50歲(不包括50歲)；(2)經(jīng)術前胸部CT檢查及術后病理證實為胸腺瘤，不包括胸腺癌；(3)行新斯的明試驗和神經(jīng)重復電刺激檢查，以協(xié)助MG診斷；(4)有完整的臨床病理資料和隨訪資料；(5)治療前均無其他惡性腫瘤史。

1.2方法胸腺瘤病理分型依據(jù)2004年最新WHO組織學分型分為A型、AB型、B1型、B2型和B3型[6]，手術分期參照Masaoka分期分為Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期[7]；MG分型按Osserman臨床分型分為Ⅰ型、Ⅰa型、Ⅱb型、Ⅲ型和Ⅳ型[8]；MG危象診斷標準：MG患者肌無力癥狀惡化，因呼吸機和(或)吞咽肌嚴重無力，出現(xiàn)呼吸衰竭，需要依賴機械通氣維持呼吸功能。所有患者均給予手術治療。術前均通過藥物控制MG癥狀，包括口服溴吡斯的明(上海三維長江生化制藥廠，H31020867)，部分患者加用丙種球蛋白、激素、免疫抑制劑，個別患者術前給予血漿置換控制MG。(1)手術治療：所有患者均在氣管插管全身麻醉下行正中胸骨劈開切口，手術盡可能徹底切除胸腺瘤、胸腺、周圍脂肪組織，以及腫瘤累及的部分其他組織。(2)放射治療：放療患者均行三維適形或調(diào)強放療，CT定位后標記，6 MV高能X射線照射，完整切除患者放療劑量為50 Gy，部分切除后殘留(包括肉眼殘留和鏡下殘留)患者為 60 Gy。生存時間按月記錄，以病理確診到患者死亡或最后隨訪日期為止。

1.3統(tǒng)計學處理采用 SPSS16.0 軟件行 Kaplan-Meier 法計算生存率并繪制生存曲線，計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗進行顯著性分析，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)　果

2.1臨床病理特點合并MG的中青年患者臨床表現(xiàn)主要為 MG 癥狀，如眼瞼下垂、視物成雙、咀嚼無力、吞咽困難、飲水嗆咳、言語不清、四肢無力等，少數(shù)患者還伴有胸悶、氣促等腫瘤壓迫癥狀。腫瘤最大直徑多小于5 cm，WHO病理分型以B2型最常見，Masaoka分期以Ⅰ、Ⅱ期為主。MG 癥狀多以眼肌麻痹為首發(fā)癥狀，但最終又多發(fā)展為全身型，占92.7%(51/55)，尤其是中度全身型，51例全身型患者中Ⅱa型占15.7%(8/51)，Ⅱb型占66.7%(34/51)，Ⅲ型占9.8%(5/51)，Ⅳ型占7.8%(4/51)。MG 危象術前 8 例，術后 10 例，給予丙種球蛋白、激素沖擊、血漿置換、氣管插管及呼吸機輔助呼吸治療后，4 例因 MG 危象死亡，其余均搶救成功。大多數(shù)患者獲得完整手術切除的機會，7 例部分切除患者術后為減少腫瘤復發(fā)概率均給予放療，見表1、2。

表1　88 例中青年胸腺瘤伴 MG 患者的臨床病理特點

續(xù)表1　88 例中青年胸腺瘤伴 MG 患者的臨床病理特點

表2　不同年齡段間胸腺瘤伴 MG 患者兩種分期例數(shù)(n)

2.2生存情況末次隨訪時間為 2014 年 10 月，平均隨訪 58.7 個月(2～211 個月)。失訪 2 例，隨訪率為 97.7%。生存時間按月計算?？傮w生存率為 95.5%，3 年生存率為 97.2%，5 年生存率為 87.5%(圖1)；WHO 分型中A、AB、B1、B2型與 B3 型患者 3 年生存率分別為 98.2% 和 94.1%(P=0.419)，5 年生存率分別為 88.0% 和 83.3%(P=1.000)；Masaoka 分期Ⅰ、Ⅱ期與Ⅲ、Ⅳ期患者 3年生存率分別為 98.1% 和 94.7%(P=0.461)，5 年生存率分別為96.2%和60.0%(P=0.015)。

2.3隨訪至末次隨訪為止死亡5例，失訪2例。4例死于術后并發(fā)的MG危象，1例死因不詳。

圖1　中青年胸腺瘤伴 MG 患者的總體生存曲線

3　討　論

胸腺瘤是前縱隔最常見的腫瘤，常伴副腫瘤綜合征，其中以MG最常見。正是因為這些具有明顯外在臨床表現(xiàn)的副腫瘤癥狀，才使得合并MG的胸腺瘤患者發(fā)病年齡早于單純的胸腺瘤患者。解放軍第309醫(yī)院2008年成立重癥肌無力中心以來收治了大量的MG伴胸腺瘤患者，近6年期間就高達126例，其中50歲以下的中青年患者有88例。在這88例患者中男女比例為1.38∶1.00，差異有顯著的統(tǒng)計學意義(P=0.035)。

中青年胸腺瘤伴MG患者常以眼肌麻痹為首發(fā)癥狀，但最終大多數(shù)患者又都發(fā)展成Ⅱb型。合并MG的胸腺瘤可以是WHO分型A、AB、B1～3中的任意類型，但以B2型最多。在Masaoka分期上，由于患者往往以明顯的MG癥狀就診，這就促使其手術分期常以較早的Ⅰ、Ⅱ期為主。且將中青年患者按年齡進一步細分后發(fā)現(xiàn)，無論是哪個年齡段，WHO分型也顯示以B2型最多的趨勢，Masaoka分期也顯示Ⅰ、Ⅱ期患者顯著高于Ⅲ、Ⅳ期患者，尤其以Ⅱ期患者為主。這些都與該院同期收治的38例50歲以上老年胸腺瘤伴MG患者具有相似特點，說明中青年胸腺瘤伴MG患者與老年患者在MG首發(fā)癥狀、肌無力類型、胸腺瘤WHO分型和Masaoka分期上均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

胸腺瘤伴MG患者腫瘤直徑顯著小于單純胸腺瘤。本組所有患者均行術前胸部CT檢查，腫瘤直徑多在5 cm以下，其中約有一半為3 cm以下。而單純的胸腺瘤患者腫瘤直徑多在5 cm以上，更有不乏10 cm以上者[9-10]。這可能是由于其合并的明顯MG癥狀使其容易早就診、早發(fā)現(xiàn)，因此臨床上所有MG患者均需行胸部CT掃描，以便發(fā)現(xiàn)是否合并胸腺增生或胸腺瘤，其他影像學檢查還包括MRI和PET-CT。

胸腺瘤是一種潛在的惡性腫瘤，合并MG的胸腺瘤一經(jīng)診斷應盡早手術，經(jīng)手術治療的合并MG的胸腺瘤患者均可獲得較高生存率。本研究88例中青年患者均行手術治療，無論是3年生存率還是5年生存率顯著高于其他文獻報道，均為50%～60%[2,11]。這可能要歸功于較早的Masaoka分期，以提高完整切除率，進而提高生存率。

考慮到B3型胸腺瘤為低度惡性腫瘤，本研究比較了A～B2型與B3型患者的生存率，結(jié)果顯示A～B2型與B3型患者相比，3年和5年生存率上僅有升高的趨勢，但均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。可能正是由于較高的完整手術切除率及術后放療作用，使得B3型胸腺瘤伴MG患者獲得與其他類型患者相似的較高生存率，這進一步證實了完整手術切除是胸腺瘤治療的金標準[12]，并且肯定了B3型患者術后放療的作用[13]。

大多數(shù)文獻報道一致認為Masaoka分期是胸腺瘤患者的積極預后因子[14-15]。本組資料也顯示無論是3年生存率還是5年生存率，較早的Ⅰ、Ⅱ期患者均高于Ⅲ、Ⅳ期患者，且5年生存率差異有統(tǒng)計學意義(P=0.015)，這與Gurmeet等[14]報道的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期患者的5年生存率分別為100%、91%、74%和25%，以及Kondo等[15]報道的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳa和Ⅳb期患者的5年生存率分別為100%、95%、89%、71%和53%相似，均證實胸腺瘤患者預后與Masaoka分期有關。

本研究結(jié)果表明，中青年胸腺瘤伴MG患者與其他年齡患者相比，在MG首發(fā)癥狀，肌無力類型、胸腺瘤WHO分型和Masaoka分期上均無明顯差異。中青年胸腺瘤伴MG患者一經(jīng)診斷應盡早手術，經(jīng)手術治療的患者可獲得較高的生存率，根據(jù)術中情況輔以術后放療。Masaoka分期是預后影響因素。

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Clinical analysis on 88 youth cases of thymoma complicating myasthenia gravis*

WangLihuan1，2，WangWei3,YuQi4,LiWenshan4,LiYuemin2△,LiNing4

(1.DepartmentofPostgraduates,HebeiNorthUniversity,Zhangjiakou,Hebei075000,China;2.DepartmentofRadiotherapy,No.309HospitalofPLA,Beijing100091,China；3.DepartmentofNeurology,309HospitalofPLA，Beijing100091,China；4.DepartmentofPathology,No.309HospitalofPLA，Beijing100091,China)

ObjectiveTo analyze the clinicopathological features and prognosis of thymoma complicating myasthenia gravis (MG) in youth.MethodsA total of 88 thymoma patients(below 50-years-old) complicating MG confirmed by cytological examination of hydrothorax were retrospectively analyzed.ResultsAmong 88 cases,tumor size below 5 cm accounted for 70.5%；in the WHO classification,the most frequent type was type B2 (46.7% );the major Masaoka stages were stage Ⅰ and Ⅱ(77.3%)；MG type was given priority to type Ⅱb (63.7%).the 3-year and 5-year overall survival rates were 97.2% and 87.5% respectively.3-year survival rate for the patients with type A,AB,B1,B2 and type B3 in WHO type were 98.2%and 94.1%(P=0.419),and 5-year survival rates were 88.0% and 83.3%(P=1.000).3-year survival rates for the patients with stage Ⅰ-Ⅱ and stage Ⅲ-Ⅳ in Masaoka clinical stages were 98.1% and 94.7%(P=0.461),5-year survival rates were 96.2% and 60.0%(P=0.015).ConclusionThere are no statistically significant difference in clinicopathological features among different age groups.All of them achieve higher survival rate.Masaoka stage might be associated with prognosis.

myasthenia gravis；thymus neoplasms；neoplasm recurrence,local;age;clinicopathological features

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.13.012

吳階平醫(yī)學基金資助項目(320.6750.14296)；北京市首都臨床特色應用研究項目(Z121107001012060)。作者簡介：王利歡(1988-)，在讀碩士，主要從事胸腺瘤的臨床與基礎研究?！?/p>

，E-mail:liyuemin224@sina.com。

R746.1

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1671-8348(2016)13-1764-03

2015-06-05

2016-01-06)