呋塞米聯(lián)合小劑量多巴胺治療失代償性心力衰竭的Meta分析

王愛華，廖榮宏，王　靜

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院心內(nèi)科　402160)

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·循證醫(yī)學(xué)·

呋塞米聯(lián)合小劑量多巴胺治療失代償性心力衰竭的Meta分析

王愛華，廖榮宏△，王靜

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院心內(nèi)科402160)

目的采用Meta分析評(píng)價(jià)呋塞米聯(lián)合小劑量多巴胺與單用呋塞米治療失代償性心力衰竭的療效。方法計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、OVID、Medline、Embase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP)、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2015年1月；手工檢索相關(guān)雜志紙質(zhì)版。對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果共納入7篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。Meta分析結(jié)果顯示與單用呋塞米組比較，聯(lián)合治療組在全因死亡率、心力衰竭再住院率、尿量、血清肌酐變化方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，在血清鉀及腎功能惡化方面，聯(lián)合治療組與單用呋塞米組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論呋塞米聯(lián)合小劑量多巴胺治療失代償性心力衰竭的療效并不優(yōu)于單用呋塞米。

呋塞米；多巴胺；失代償性心力衰竭；Meta評(píng)價(jià)

MedicalUniversity,Chongqing402160,China)

心力衰竭是由多種心血管疾病發(fā)展而來(lái)，隨著年齡的增長(zhǎng)，其發(fā)病率和病死率逐漸增加，在美國(guó)每年有110萬(wàn)多的患者因失代償性心力衰竭而住院，也成為年齡大于65歲患者住院的主要原因[1]。小劑量多巴胺常用于失代償性心力衰竭中利尿劑抵抗的治療，但其在治療過(guò)程中的利尿作用及對(duì)腎功能的影響一直存在爭(zhēng)議。本研究通過(guò)對(duì)呋塞米聯(lián)合小劑量多巴胺與單用呋塞米治療失代償性心力衰竭的臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，明確在呋塞米的基礎(chǔ)上加用小劑量多巴胺是否可以提高療效，為臨床選擇有液體潴留的心力衰竭治療方案提供依據(jù)。

1　資料與方法

1.1檢索策略計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、OVID、Medline、Embase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP)、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2015年1月。中文檢索詞為呋塞米、多巴胺、利尿劑、失代償性心力衰竭等。英文檢索詞為furosemide、dopamine、diuretics、decompensated heart failure等。手工檢索部分中文心血管疾病雜志，并在臨床研究論文或綜述的參考文獻(xiàn)中追蹤查閱相關(guān)文獻(xiàn)。需要時(shí)向研究者索取相關(guān)文獻(xiàn)或數(shù)據(jù)資料。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)呋塞米聯(lián)合小劑量多巴胺(聯(lián)合治療組)與單用呋塞米(呋塞米組)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)，無(wú)論是否隱藏分配方案和采用盲法，無(wú)論是否公開發(fā)表。研究對(duì)象通過(guò)臨床癥狀、影像學(xué)檢查以及實(shí)驗(yàn)室檢查診斷為失代償性心力衰竭患者。聯(lián)合治療組予以小劑量多巴胺(≤5 μg·kg-1·min-1)聯(lián)合呋塞米(≤20 mg/h)；呋塞米組予以呋塞米(≤20 mg/h)，所有藥物均采用靜脈給藥，同時(shí)兩組患者均予以標(biāo)準(zhǔn)化的強(qiáng)心、吸氧、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)等基礎(chǔ)治療。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)非RCTs、無(wú)對(duì)照的臨床試驗(yàn)、自身交叉對(duì)照試驗(yàn)；(2)血清肌酐大于200 μmol/L或者腎小球?yàn)V過(guò)率小于30 mL·min-1·1.73 m-2，收縮壓小于90 mm Hg；(3)無(wú)法獲得原文或準(zhǔn)確提取數(shù)據(jù)的研究；(4)除多巴胺、呋塞米外還合用了其他利尿藥物。

1.3觀察指標(biāo)結(jié)局指標(biāo)：(1)尿量；(2)全因死亡率；(3)心力衰竭再住院率；(4)血清肌酐；(5)血清鉀；(6)腎功能惡化率。

1.4原始文獻(xiàn)的篩選方法首先由2名研究人員獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，篩選出與本系統(tǒng)評(píng)價(jià)相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，然后仔細(xì)閱讀初選定文獻(xiàn)的全文，篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。篩選過(guò)程中，如意見不一致，雙方討論解決，必要時(shí)請(qǐng)第3方(項(xiàng)目負(fù)責(zé)人)仲裁。

1.5質(zhì)量評(píng)價(jià)納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表內(nèi)容包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、入選者的盲法、結(jié)果評(píng)估的盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整、選擇性報(bào)告、其他偏倚共7項(xiàng)，每項(xiàng)1分，總分7分，最高7分，最低1分，其中總分為1～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料選擇加權(quán)均數(shù)差值(WMD)，計(jì)數(shù)資料選擇比值比(OR)為合并統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均以95%CI表示。采用P、I2衡量相同研究的統(tǒng)計(jì)量是否存在異質(zhì)性。若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P>0.05或I2<50%時(shí)，認(rèn)為各研究結(jié)果之間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P<0.05或者I2>50%，分析原因，進(jìn)行亞組分析或敏感性分析，若無(wú)法進(jìn)行Meta分析，則進(jìn)行描述性分析。

2　結(jié)　　果

2.1納入研究的特點(diǎn)初檢獲得相關(guān)文獻(xiàn)1 832篇。去除重復(fù)文獻(xiàn)后為876篇，閱讀標(biāo)題及摘要后18篇進(jìn)入全文篩選。同一研究重復(fù)發(fā)表2篇，全文數(shù)據(jù)不全5篇，缺少對(duì)照組文獻(xiàn)4篇，最終納入研究文獻(xiàn)7篇，包括中文3篇、英文4篇。各個(gè)研究基線情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1，納入研究的基本情況見表1。

圖1　　文獻(xiàn)篩選流程圖

納入文獻(xiàn)樣本(n)聯(lián)合治療組呋塞米組隨訪時(shí)間(d)干預(yù)措施聯(lián)合治療組(多巴胺/呋塞米)呋塞米組觀察指標(biāo)Gad等[2]1997年7634μg·kg-1·min-1/5mg·kg-1·d-110mg·kg-1·d-1①②④⑤⑥Giamouzis等[3]2010年3030605μg·kg-1·min-1/40mg·d-1160mg/d①②③④⑤⑥Shah等1[4]2014年a3030302.5μg·kg-1·min-1/100mg·d-1100mg/d分2次彈丸式注射②③④⑤Shah等2[4]2014年a3030302.5μg·kg-1·min-1/100mg·d-1100mg/d持續(xù)靜脈滴注②③④⑤Triposkiadis等1[5]2014年a5655605μg·kg-1·min-1/40mg·d-140mg/d①②③④⑤⑥Triposkiadis等2[5]2014年a5650605μg·kg-1·min-1/40mg·d-1160mg/d①②③④⑤⑥胡立群等[6]2010年12812742～3μg·kg-1·min-1/20～40mg·d-120～40mg/d②⑥都斌[7]2013年626270.5μg·kg-1·min-1/20～40mg·d-120～40mg/d②⑥吳學(xué)周[8]2015年464671μg·kg-1·min-1/20～40mg·d-120～40mg/d②⑥

a:根據(jù)呋塞米不同劑量及給藥方式分兩組報(bào)道；①：尿量；②：全因死亡率；③：心力衰竭再住院率；④：血清肌酐；⑤：血清鉀；⑥：腎功能惡化率。

2.2納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)納入的7篇文獻(xiàn)均提及“隨機(jī)分配”，其中3篇文獻(xiàn)[2,5,8]描述隨機(jī)分配方法所有文獻(xiàn)均未描述分配隱藏方案。1篇文獻(xiàn)[6]未采用入選者盲法，但提及結(jié)果評(píng)估盲法，其他6篇文獻(xiàn)均未提及雙盲具體方法，所有研究均完整報(bào)告結(jié)果數(shù)據(jù)包括退出與失訪原因，無(wú)選擇性報(bào)告及其他偏倚。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1尿量3個(gè)研究[2-3,5]報(bào)道了尿量值，其中Triposkiadis等[5]是根據(jù)對(duì)照組呋塞米不同劑量分兩組報(bào)道，且包括8 h、24 h尿量；Giamouzis等[3]只報(bào)道8 h尿量；Gad等[2]只報(bào)道24 h尿量；各研究結(jié)果間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(8 h尿量:P=0.89,I2=0%;24 h尿量:P=0.23,I2=31%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，在增加尿量方面，聯(lián)合治療組與呋塞米組在8 h尿量及24 h尿量均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8 h尿量為WMD:34.78,95%CI(-241.43,310.98),P=0.81(圖2);24 h尿量為WMD:141.64,95%CI(-195.02,478.29),P=0.41]，見圖2。

2.3.2全因死亡率7個(gè)研究[2-8]報(bào)道了全因死亡率，其中Shah等[4]和Triposkiadis等[5]是根據(jù)呋塞米組不同劑量及給藥方式分兩組報(bào)道，各研究結(jié)果間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.73,I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，在全因死亡率方面，兩組結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR:0.68,95%CI(0.34,1.34),P=0.26]。

2.3.3心力衰竭再住院率3個(gè)研究[3-5]報(bào)道了心力衰竭再住院率，各研究結(jié)果間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.96,I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，在心力衰竭再住院率方面，兩組結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR:1.27,95%CI(0.77,2.09),P=0.34]。

2.3.4血清肌酐有4個(gè)研究[2-5]報(bào)道了血清肌酐值，各研究結(jié)果間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.71,I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組血清肌酐值變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD:-0.09,95%CI(-0.19,0.01),P=0.09]。

圖2　　聯(lián)合治療組與呋塞米組8 h尿量的Meta分析

圖3　　聯(lián)合治療組與呋塞米組血清鉀變化的Meta分析

圖4　　聯(lián)合治療組與呋塞米組腎功能惡化率的Meta分析

2.3.5血清鉀有4個(gè)研究[2-5]報(bào)道了血清鉀變化，各研究結(jié)果間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.49,I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，在血清鉀變化方面，聯(lián)合治療組與呋塞米組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD:0.13,95%CI(0.01,0.24),P=0.04]，見圖3。

2.3.6腎功能惡化率有6個(gè)研究[2-3,5-8]報(bào)道了腎功能惡化率，各研究結(jié)果間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.42,I2=1%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組腎功能惡化率低于呋塞米組[OR:0.36,95%CI(0.23,0.55),P<0.01]，見圖4。

3　討　　論

心力衰竭主要特點(diǎn)是體液潴留,導(dǎo)致肺淤血和外周水腫,造成呼吸困難和乏力,限制了運(yùn)動(dòng)耐量。對(duì)于有液體潴留的心力衰竭患者，利尿劑是充分控制和有效消除液體潴留的基石[9]；但是，增加利尿劑的劑量會(huì)同時(shí)增加低血壓、腎功能不全和電解質(zhì)紊亂的風(fēng)險(xiǎn)[10]。同時(shí)，部分患者在增大利尿劑的劑量時(shí)仍不能改善液體潴留癥狀，即出現(xiàn)利尿劑抵抗。2014年中國(guó)心力衰竭指南[11]提出，出現(xiàn)利尿劑抵抗時(shí)可增加小劑量多巴胺改善利尿效果和腎功能(Ⅱb類，B級(jí))；但隨著一些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在改善尿量及腎功能方面得出陰性結(jié)果[5,12]，聯(lián)合小劑量多巴胺在心力衰竭中的作用即受到越來(lái)越多的爭(zhēng)議[13]。

本研究采用Meta評(píng)價(jià)的方法比較呋塞米聯(lián)合小劑量多巴胺與單用呋塞米在治療失代償性心力衰竭的全因死亡率、心力衰竭在住院率、尿量以及對(duì)腎功能等的影響。結(jié)果表明，聯(lián)合小劑量多巴胺并沒有明顯改善心力衰竭患者的預(yù)后，未明顯增加尿量，血清肌酐的變化與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，只是在腎功能惡化及電解質(zhì)紊亂方面，聯(lián)合小劑量多巴胺優(yōu)于單用呋塞米，且分析發(fā)現(xiàn)，只有在呋塞米組為大劑量呋塞米(20 mg/h)時(shí)，這些優(yōu)點(diǎn)才得以體現(xiàn)[3,5]。

本研究與Friedrich等[14]報(bào)道的關(guān)于小劑量多巴胺在急性腎衰竭和高危腎衰竭患者中療效的Meta分析相符：多巴胺無(wú)腎臟保護(hù)作。但Friedrich的研究發(fā)現(xiàn)小劑量多巴胺可增加24 h尿量，本研究卻在8、24 h尿量均得出陰性結(jié)果，可能原因如下：(1)本文所納入患者均為失代償性心力衰竭，且多為老年患者，其中大部分患者已長(zhǎng)期使用利尿劑，部分患者已對(duì)利尿劑抵抗，此時(shí)腎血管調(diào)節(jié)和血管擴(kuò)張作用已達(dá)最大限度，已不能對(duì)擴(kuò)張血管的藥物有反應(yīng)[15]；(2)心力衰竭患者同時(shí)存在腎素-血管緊張素-醛固酮的分泌增加，雖然多巴胺D1受體促進(jìn)尿鈉排泄，但同時(shí)血管緊張素Ⅱ刺激AT1受體抑制尿鈉的排泄，因而D1受體利鈉、利尿作用可能被AT1受體抑制作用所減弱。

所以，呋塞米聯(lián)合小劑量多巴胺治療失代償性心力衰竭與單用呋塞米相比，并不能改善心力衰竭患者的近期預(yù)后，同時(shí)未能明顯改善心力衰竭患者的利尿效果及腎功能。由于納入RCTs的試驗(yàn)周期較短，缺乏遠(yuǎn)期結(jié)局指標(biāo)如心血管不良事件的觀測(cè)，本結(jié)論還需要納入更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)作進(jìn)一步驗(yàn)證。

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A Meta analysis on effect of furosemide combined with low-dose dopamine in treating decompensated heart failure

WangAihua,LiaoRonghong△,WangJing

(DepartmentofCardiovascularMedicine,AffiliatedYongchuanHospital,Chongqing

ObjectiveTo systematically evaluate the efficacies of furosemide combined with low-dose dopamine and furosemide monotherapy in the treatment of decompensated heart failure．MethodsThe literature was retrieved in Cochrane Library，PubMed，OVID，MEDLINE，EMBASE，CBM，CNKI，VIP and Wanfang database by computer from their establishment to January 2015．The relevant magazines were retrieved manually．The quality of the included literature was assessed and Meta-analysis was performed with RevMan 5.3 software.ResultsSeven randomized controlled trials(RCTs) were included．The meta analysis results showed that there were no statistically significant differences in the all-cause mortality,readmission rate,heart failure,urine volume and serum creatinine change between the two groups(P>0.05);but in terms of worsening renal function and serum kalium change,there was statistical differences between the two groups(P<0.05).ConclusionThe efficacy of furosemide combined with low-dose dopamine is not superior to single use of furosemide in treating decompensated heart failure.

furosemide;dopamine;decompensated heart failure;Meta-analysis

王愛華(1988-)，在讀碩士，主要從事心血管內(nèi)科心力衰竭的治療研究?！?/p>

，E-mail:553277211@qq.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.14.020

R541

A

1671-8348(2016)14-1934-03

2015-11-12

2016-01-16)