雷帕霉素在卡波西樣血管內皮瘤及叢狀血管瘤治療中的應用

應涵汝 楊希 馬剛 陳輝 林曉曦

·論著·

雷帕霉素在卡波西樣血管內皮瘤及叢狀血管瘤治療中的應用

應涵汝 楊希 馬剛 陳輝 林曉曦

目的 探討應用雷帕霉素治療卡波西樣血管內皮瘤（Kaposiform hemangio-endothelioma，KHE）及叢狀血管瘤（tufted angioma，TA）的有效性和安全性。方法 2014年8月至2015年5月，共5例KHE及TA患兒納入研究，病變累及頸部、軀干及四肢。4例曾經傳統(tǒng)藥物治療或其他治療方法無效。雷帕霉素單個療程為3個月，具體治療方案為：每天口服0.1 mg/Kg。在服藥期間及停藥后，觀察隨訪患兒一般情況、可能的副作用，以及病灶改變和血小板情況。結果 雷帕霉素治療后，5例患兒均出現了明顯的病灶顏色減退，瘤體縮小，質地變軟等消退跡象，血小板計數穩(wěn)定在正常范圍內。藥物使用過程中，僅出現輕度的副反應。停藥3個月后，所有患兒均未出現癥狀反復。結論 雷帕霉素單藥口服治療KHE及TA能獲得較好的療效，短期服用安全性尚可。

卡波西樣血管內皮瘤 叢狀血管瘤 卡梅現象 雷帕霉素

卡波西樣血管內皮瘤 （Kaposiform hemangioendothelioma，KHE）及叢狀血管瘤（tufted angioma，TA）是較為少見的具有局部侵襲性的內皮源性交界性腫瘤，ISSVA將KHE和TA均歸為血管腫瘤（Vascular tumor）中的一種特殊類型［1］。部分KHE和TA由于體積較大或增長速度較快，臨床呈現嚴重的血小板減少、繼發(fā)性纖維蛋白原和凝血因子消耗等表現，稱為卡梅現象 （Kasabach-Merritt phenomenon，KMP）。根據流行病學調查顯示，病灶面積大于5 cm2或病灶侵襲至深筋膜下的患者更易導致卡梅現象［2］。由于病情發(fā)展較快，在各中心報道中甚至出現10%～30%的死亡率［2-3］。激素及長春新堿沖擊治療等并不能完全控制病情［3］，并且存在停藥后病情反跳、嚴重的副作用、藥物使用無法回升血小板等問題。因此，本中心嘗試應用雷帕霉素這一新型mTOR抑制劑治療發(fā)生卡梅現象的KHE或TA患者，報道如

1 臨床資料與方法

1.1 臨床資料

2014年8月至2015年5月，共收集我科血管瘤與血管畸形診療中心確診的KHE及TA患兒5例。診斷依據為KHE典型臨床表現，影像學表現，手術活檢和病理及免疫組化檢測。患兒首發(fā)癥狀中典型表現為頜面部或軀干、四肢部位單發(fā)的皮膚或皮下紫紅或暗紅色質韌腫塊，皮溫高。影像學檢查為核磁共振平掃及增強，典型特征：瘤體常累及多組織層面，呈彌散增強向下浸潤的軟組織腫塊，與肌肉組織等強，無明顯界限。有時可見皮下組織線。進、出腫瘤表淺血管均擴張，有時可見流空影，提示有快速血流。病理檢查通過HE染色和內皮細胞免疫組化染色的典型特征進行病理診斷（圖1）。所有患兒初診時均查血常規(guī)及既往情況，以明確伴或不伴有Kasabach-Merritt現象。所有患兒的雷帕霉素治療方案均通過本院倫理委員會同意。

1.2 一般資料

5 例患兒中，男3例，女2例，均在出生時或出生后數月內出現病灶，就診時年齡1.5～31月齡；所有病灶均為單發(fā)；位于頭頸部2例，軀干部1例，上肢2例。就診近期瘤體快速增生2例，緩慢進展2例，穩(wěn)定1例（表1）。

1.3 治療方法

雷帕霉素口服治療時間為2015年7月至2015 年12月。具體治療方案為：雷帕霉素口服0.1 mg/Kg，每日一次或分為每日兩次每次半量使用?？紤]嬰幼兒對雷帕霉素的耐受程度，3個月為單個療程。用藥期間及前后觀察患兒瘤體變化、血小板計數、肝腎功能及其他相關可能副作用。

2 結果

2.1 口服雷帕霉素治療效果

5 例KHE或TA患兒對雷帕霉素均有較好反應。所有參與治療的患兒口服雷帕霉素后1個月隨訪時，均發(fā)現病灶部位厚度變薄，顏色減淡，質地變軟，或病灶部位腫脹減輕等局部改觀；在3個月療程結束后，所有患兒均復查核磁共振以明確深部病灶的改觀情況。病例1（圖2）在服用雷帕霉素前曾多次因血小板降低用氫化可的松+長春新堿方案進行沖擊治療無法穩(wěn)定病情，在服用雷帕霉素后血小板趨于穩(wěn)定，病灶顏色也明顯消退，質地變軟，皮溫趨于正常；病例2（圖3）為患病早期手術后殘留病灶進展的患兒，因病灶累及肌肉全層及骨皮質，患兒前臂外旋障礙，進行雷帕霉素治療后，患兒前臂運動功能略有恢復。所有患兒在停用雷帕霉素3個月內未見病灶情況有明顯反復和血小板再次降低的情況。

2.2 副作用

所有口服雷帕霉素的患兒中，因藥物使用而引起的副作用與既往報道基本一致。主要的副作用包括肝酶升高，口腔潰瘍，脫發(fā)，食欲減退，出汗增多等。部分患兒家長訴患兒免疫力下降，但用藥期間并無嚴重感染跡象。肝酶升高水平均在可控范圍內，未隨服藥時間延長而有加重跡象，并且在停藥后1個月即恢復至正常水平（表2）。

表1 患兒基本情況及既往治療概覽Table1 Demographics，diagnoses and previous treatments of patients

圖1 病例5，病理活檢確診為KHEFig.1 Patient 5，pathological diagnosis as KHE

圖2 病例1，患兒出生時即發(fā)現左下腹部青紫色腫塊Fig.2 Patient 1，born with blue purple lump at left lower abdominal region

圖3 病例2Fig.3 Patient 2

表2 患兒雷帕霉素治療效果及副作用Table2 Treatment response and side effects of rapamycin in patients with KHE or TA

3 討論

Zukerberg等［4］首先根據病理特征將其描述為“嬰幼兒時期的卡波西樣血管內皮瘤”后，對KHE、TA及與其相關的卡梅現象的理解和治療的認知也在逐漸加深。KHE和TA為罕見的血管源性腫瘤，其發(fā)病率低于百萬分之一［2］。作為交界性腫瘤，其病灶特征包括局部皮膚呈紅或棕色改變，隨后快速生長，表現為淤斑性、粉紅或青紫的膨出腫塊口。顏色呈離心性變化，越往邊緣越淡；部分患者病灶表現為皮革樣硬結節(jié)化，部分患者伴有疼痛或局部出汗增多。由于發(fā)病率極低，發(fā)病時期及快速增殖階段常處于嬰幼兒時期，因此在臨床上常被誤診為嬰幼兒血管瘤或葡萄酒色斑等其他體表血管性疾病。根據以上臨床特征性變化，結合影像學檢查、病理表現及特征性標記物Glut-1、D2-40或其他淋巴管相關標記的表達，即可進行鑒別診斷。

由于KHE和TA為罕見疾病，目前尚未有前瞻性或對照隊列研究，缺乏針對某種治療方法療效的系統(tǒng)性評價。因此，尚未在治療方法上取得共識。目前，小樣本病例報道有效的治療方法包括全身激素應用，長春新堿，干擾素α，動脈栓塞，病灶局部壓迫，激光，放療等［5］。盡管報道的治療方法很多，但各研究間的有效率并不統(tǒng)一，如普萘洛爾等已被證明無明顯治療作用。此外，由于KHE和TA具有侵襲性的特點，加之病灶的范圍、所處部位，常無法進行手術等創(chuàng)傷性治療。2011年，國際關節(jié)炎和肌肉骨骼、皮膚及疾病研究所和罕見病研究辦公室召集學術討論，認為無論是否伴有卡梅現象，均將全身激素應用推薦為KHE和TA的一線治療方案［6］。但本中心觀察及既往病例所見認為，激素治療盡管在短期內可部分控制病情發(fā)展，但長期療效并不穩(wěn)定［3］，且伴有長期服用后耐藥，撤藥后病情迅速變化，長期服用激素后生長發(fā)育停滯，抵抗力低下等常見激素應用的并發(fā)癥，因此需要尋求更有效、更具針對性的治療方法。

西羅莫司是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin，mTOR）的抑制劑，最早被應用于成人和兒童的腎移植排異反應。我們的研究結果表明，KHE及TA病灶中均含有淋巴內皮成分，其瘤體組織內可表達淋巴內皮細胞所產生的抗原D2-40［7］和Prox-1［8］。在淋巴管新生時，VEGF-C與其在淋巴內皮細胞上的受體VEGFR3結合，并向下通過胞內PI3K/AKT/mTOR信號通路進行傳導，并使內皮細胞進行遷移、增殖及管腔形成。雷帕霉素可通過抑制mTOR信號的下游傳導，從而抑制細胞的增殖、代謝、血管新生和淋巴管新生等，在傷口愈合［9］、胚胎發(fā)育［10］及腫瘤形成、轉移［11］這三種不同的模型中，均證明雷帕霉素的淋巴管新生抑制作用。這些藥物作用機制構成了雷帕霉素治療KHE及TA的理論基礎。2010年起，不斷有個案報道雷帕霉素可迅速控制KHE及其所伴隨的卡梅現象，平均藥物起效時間在1個月（5～25 d）內［12-13］。而報道的藥物副反應均較輕，包括短暫的轉氨酶升高、血脂增多、黏膜炎、卡介苗接種失敗、輕度血小板增多、中性粒細胞減少等［12-14］。鑒于雷帕霉素的治療效果和可控的副反應，因此值得進一步對其進行驗證，并開展更為深入地研究。

本組患兒在治療后均得到了良好的反應，無論是病灶外觀、影像學檢查所示瘤體深度及體積、患兒血小板穩(wěn)定情況，均有明顯改善。本組中有4例患兒既往曾經其他方法治療，包括手術、激素應用、激光、抗腫瘤藥物局部注射等，均不能控制病情發(fā)展或使病灶情況有所改觀。因此，這4例患兒最終的治療效果應該得益于雷帕霉素的應用。此外，1例患兒未進行任何治療，應用雷帕霉素3個月后病灶基本消退。全部患兒在停藥3個月后，病情穩(wěn)定無反復跡象，可見雷帕霉素單藥應用可得到較好的腫瘤控制效果。反觀副反應方面，所有患兒在藥物應用過程中均未發(fā)生嚴重的并發(fā)癥，輕至中度并發(fā)癥包括血小板增多、肝酶輕度升高、口腔潰瘍等，均未對患兒的生長發(fā)育造成較大影響，沒有1例患兒由于不良反應而終止用藥。

綜上所述，盡管本組樣本量較少。但KHE及TA的發(fā)病率較低，病情復雜，臨床確診較為困難，因此很難對雷帕霉素及傳統(tǒng)一線藥物例如激素等進行隨機對照研究。但本研究對于難治性KHE、TA和緩慢發(fā)展的KHE的單藥治療進行了探究，并證實了其令人欣喜的療效及安全性。今后，本中心將針對其發(fā)病機制進行探究，以明確雷帕霉素有效治療的分子機制。同時，本中心也將嘗試進行前瞻性的對照研究，并進行長期的隨訪，以進一步明確藥物治療的有效率及長期應用的安全性，使得更多復雜病例的病情能得到有效治療。

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The Application of Rapamycin in the Treatment of Kaposiform Hemangio-Endotheliomas and Tufted Angiomas

YING Hanru，YANG Xi，MA Gang，CHEN Hui，LIN Xiaoxi.Department of Plastic and Reconstruction Surgery，Shanghai Ninth People's Hospital，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200011，China.Corresponding author：LIN Xiaoxi
（E-mail：linxiaoxi@126.com）.

Objective To explore the efficiency and safety of rapamycin in the treatment of Kaposiform hemangioendothelioma and tufted angioma.Methods From August 2014 to May 2015，5 cases with KHE or TA were included.The locations of the lesions were involved in the neck，trunk and extremities.4 cases were irresponsive to the traditional therapy or other treatments.The treatment duration of rapamycin was 3 months.Initial dosing was 0.1mg/Kg body weight daily.During the treatment and after the end of the treatment，the general condition，possible side effects，lesion changes and PLT were observed.Results After rapamycin treatment，all the 5 patients got significant improvements，including the color，size and texture changes，and the PLT was increased to the normal level.During the treatment，there was only few minor side effects.3 months after the treatment，no recurrence was observed.Conclusion Rapamycin appears to be effective and fair safe to the KHE and TA treatment.

Kaposiform hemangioendothelioma；Tufted angioma；Kasabach-Merritt phenomenon；Rapamycin

·論著·

R732.2

A

1673－0364（2016）04－0232－05

10.3969/j.issn.1673-0364.2016.04.006

200011 上海市 上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院整復外科。

林曉曦（E-mail：linxiaoxi@126.com）。

（2016年3月23日；

2016年4月27日）