部分消退型先天性血管瘤的臨床病理分析

華晨 金云波 陳輝 馬剛 仇雅璟 楊希 龔霞 周恒花 林曉曦

·論著·

部分消退型先天性血管瘤的臨床病理分析

華晨 金云波 陳輝 馬剛 仇雅璟 楊希 龔霞 周恒花 林曉曦

目的 探討部分消退型先天性血管瘤（Partially involuting congenital hemangioma，PICH）的臨床特點(diǎn)及病理特征。方法 回顧7例PICH患者的臨床及病理資料，分析其特點(diǎn)及與其他先天性血管瘤的異同。結(jié)果 本組中男性2例，女性5例。病灶位于肢體5例，位于軀干2例。病灶半球形，質(zhì)地偏硬，周圍有淡色暈環(huán)。病灶最大直徑均大于5 cm。出生后即開始消退，消退時間最短7周，最長48周，平均28周。消退后殘留瘤體表面可見擴(kuò)張紫紅色毛細(xì)血管，周圍有淡色暈環(huán)。多普勒超聲檢查，瘤體為皮下低回聲軟組織團(tuán)塊，血供豐富，動脈高流速，低阻抗。MRI檢查發(fā)現(xiàn)腫塊均位于皮下淺筋膜層，邊界清楚、信號均勻，T1W呈低信號，T2W高信號，增強(qiáng)后腫塊明顯均勻強(qiáng)化。HE染色，鏡下可見真皮及真皮下層增生小血管，形成大小不等小葉狀結(jié)構(gòu)，或無明顯小葉結(jié)構(gòu)，小葉內(nèi)充滿大小不等的薄壁血管。小葉內(nèi)部分區(qū)域，血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，胞核大小不一、濃染，核/漿比增大，但無明顯異型性，有絲分裂像少見。所有標(biāo)本中，均可見部分內(nèi)皮細(xì)胞胞核凸向管腔，形成特殊的“釘突樣”細(xì)胞。免疫組化，全部標(biāo)本CD34、CD31均為陽性表達(dá)，GLUT1均為陰性表達(dá)。結(jié)論 PICH的臨床表現(xiàn)介于RICH和NICH之間，PICH的病理表現(xiàn)與其他先天性血管既有交叉又有區(qū)別。消退穩(wěn)定后，PICH更接近于不消退型先天性血管瘤。深入研究PICH或有助于揭示先天性血管瘤的發(fā)病機(jī)制。

部分消退型先天性血管瘤 快速消退型先天性血管瘤 不消退型先天性血管瘤

先天性血管瘤在母體子宮內(nèi)即已發(fā)生，出生后無增殖期，其臨床表現(xiàn)及病理特點(diǎn)與嬰幼兒血管瘤（Infantile hemangioma，IH）迥異。2006年，國際脈管性疾病研究學(xué)會（ISSVA）正式將先天性血管瘤加入血管瘤分類中，包括兩個亞型：快速消退型先天性血管瘤 （Rapidly involuting congenital hemangioma，RICH）和不消退型先天性血管瘤 （Non-involuting congenital hemangioma，NICH）。2014年，ISSVA將部分消退型先天性血管瘤（Partially involuting congenital hemangioma，PICH）納入先天性血管瘤亞類之中。PICH在3種先天性血管瘤中最為少見，了解其臨床、病理特征有助于準(zhǔn)確診斷及相關(guān)基礎(chǔ)、臨床研究的開展?；诖?，我們在報(bào)道了首例PICH病例［1］后，通過回顧病史、對比照片、病理檢查，新診斷了6例PICH病例。結(jié)合前期報(bào)道，對這7例PICH的臨床病理特點(diǎn)進(jìn)行分析，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性收集2014年6月至2016年2月在我科血管瘤和血管畸形專科門診就診，且最終被診斷為PICH的患者資料，包括：出生年月、性別、產(chǎn)檢情況、孕產(chǎn)史、病史。實(shí)驗(yàn)室檢查主要包括血常規(guī)及凝血類，影像學(xué)檢查包括多普勒超聲、MRI。對于診斷有疑問患者均進(jìn)行活檢。

1.2 方法

結(jié)合病史、照片、體檢，分析患者的臨床特點(diǎn)，特別是血管瘤消退情況。主要包括：是否消退，開始消退時間，消退周期。比較、分析、歸納實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查特點(diǎn)。所有標(biāo)本均進(jìn)行HE常規(guī)染色及免疫組化檢查，免疫組化指標(biāo)包括：CD31、CD34、D2-40、GLUT-1、Ki67和SMA等。

2 結(jié)果

7 例病例最終被診斷為PICH。其中，男性2例，女性5例，均為足月產(chǎn)。病灶位于肢體5例，其中下肢4例，上肢1例；位于軀干2例。2例患者在初診時即診斷為PICH。5例患者初診時診斷為先天性血管瘤，其中2例被診斷為RICH，2例初診類型不明確，經(jīng)隨訪后最終診斷為PICH；1例患者初診時被診斷為NICH，經(jīng)補(bǔ)充出生時病灶照片后修正診斷為PICH。

所有病灶均表現(xiàn)為出生時體表軟組織包塊，半球形，質(zhì)地較硬。主要分為兩類：一類為張力較高的暗紫紅色包塊，表面少量毛細(xì)血管擴(kuò)張，周圍見淡色暈環(huán)，共4例。另一類為張力一般的淡藍(lán)紫色包塊，表面見粗大擴(kuò)張毛細(xì)血管，周圍見淡色暈環(huán)，共3例。病灶最大直徑均大于5 cm。病灶均從出生后即開始消退，消退時間最短7周，最長48周（平均28周）。消退后殘留瘤體表面可見擴(kuò)張的紫紅色毛細(xì)血管，周圍有淡色暈環(huán)（圖1）。

實(shí)驗(yàn)室檢查，全部病例未發(fā)現(xiàn)血小板降低，凝血功能無異常。6例患者進(jìn)行多普勒超聲檢查，瘤體為皮下低回聲軟組織團(tuán)塊，血供豐富，瘤體內(nèi)探及多條血管，可被壓縮，探及動、靜脈譜，動脈譜為主。峰值流速最低18 cm/sec，最高63 cm/sec（平均36 cm/sec）；阻力指數(shù)最低0.46，最高0.69（平均0.58）。全部病例均行MRI檢查，發(fā)現(xiàn)腫塊均位于皮下淺筋膜層內(nèi)，邊界清楚、信號均勻，T1W呈低信號，T2W高信號，增強(qiáng)后腫塊明顯均勻強(qiáng)化（圖2）。

6 例病例進(jìn)行活檢。HE染色，鏡下可見真皮及真皮下層增生的小血管形成大小不等小葉狀結(jié)構(gòu)（5例），或無明顯小葉結(jié)構(gòu)（1例）。小葉內(nèi)充滿大小不等的薄壁血管，管徑略大于正常毛細(xì)血管。小葉中央可見薄壁引流血管，在某些標(biāo)本中，小葉結(jié)構(gòu)存在不同程度退化，殘留較多纖維成分及粗大引流血管。小葉被粗大的纖維束分隔，間隔內(nèi)可見粗大迂曲的薄壁引流靜脈。小葉內(nèi)部分區(qū)域，血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，細(xì)胞核大小不一，核/漿比增大，胞核濃染，但無明顯異型性，有絲分裂像少見。所有標(biāo)本中，均見部分內(nèi)皮細(xì)胞胞核凸向管腔，形成特殊的“釘突樣”細(xì)胞。免疫組化，全部標(biāo)本CD34、CD31均為陽性，GLUT1均為陰性。Ki67在所查的4例病例中2例弱陽性，2例陰性。D2-40在5例患者中3例部分陽性，2例陰性。3例病例查WT-1均為陽性（圖3-5）。

圖1 PICH病例Fig.1 Case of PICH

圖2 PICH的多普勒超聲及MRI表現(xiàn)Fig.2 Doppler ultrasound and MRI findings in PICH

圖3 PICH小葉結(jié)構(gòu)Fig.3 The architecture of PICH

圖4 PICH內(nèi)皮細(xì)胞組織學(xué)觀察Fig.4 Histological observation of the endothelial cells of PICH

圖5 免疫組化Fig.5 Immunohistochemical staining

3 討論

對先天性血管瘤的認(rèn)識是一個不斷深入、細(xì)化的過程。1960年，Bowers等［2］的經(jīng)典文獻(xiàn)報(bào)道了169例未經(jīng)治療的嬰幼兒血管瘤病例的自然病程，其中有1例特殊病例：出生時背部巨大血管瘤的患兒，未經(jīng)任何治療，出生后4個月時瘤體幾乎完全消退，消退速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于同期其他病例。1995年，Martinez-Perez等［3］報(bào)道了5例出生時即存在的血管瘤，外觀和臨床表現(xiàn)均與“草莓樣”血管瘤不同：快速消退，幾乎在1年內(nèi)完全消退；全部位于下肢；瘤體整體突出體表，表面有毛細(xì)血管增生，周圍有淺色暈環(huán)。1996年，Boon等［4］正式將這一類特殊的血管瘤命名為“先天性血管瘤”，并報(bào)道了31例病例，總結(jié)其臨床特點(diǎn)為：均在出生后14個月完成自發(fā)消退，其中有12例在7個月前即完全消退。然而，并非所有先天性血管瘤均發(fā)生消退。2001年，Enjolras等［5］報(bào)道并命名不消退型先天性血管瘤 （NICH），53例病例在出生后瘤體并不消退，隨著身體等比例生長，有少數(shù)病例甚至出現(xiàn)輕度增大。2003年，Bernguer等［6］報(bào)道了29例發(fā)生快速消退的先天性血管瘤病例，并正式將其命名為快速消退型先天性血管瘤 （RICH）。這組RICH病例中有1例更特殊的病例：病灶位于大腿，出生后1年內(nèi)消退50%，由于不明原因自行停止消退?；純涸?8個月時接受手術(shù)，瘤體的組織病理學(xué)特點(diǎn)與NICH極為相似。Mulliken等［7］注意到這一現(xiàn)象，于1年后報(bào)道了10例類似臨床表現(xiàn)的病例，認(rèn)為這些病例是更為特殊的由RICH向NICH轉(zhuǎn)化的中間態(tài)。此后，Acebo等［8］又報(bào)道了1例類似病例。2014年，ISSVA將這種臨床表現(xiàn)不同于RICH和NICH的先天性血管瘤命名為部分消退型先天性血管瘤（PICH），并正式納入先天性血管瘤分類。

3 種先天性血管瘤的臨床特點(diǎn)既有聯(lián)系又有區(qū)別。均發(fā)生于胎兒時期，先天性血管瘤無類似IH的增殖及消退過程。RICH在出生后快速消退，速度遠(yuǎn)快于IH，幾乎所有病例在6～14個月完全消退。與之截然相反，NICH出生后病灶穩(wěn)定，隨身體等比例生長，不發(fā)生消退。PICH的命名最精煉地概況了其臨床特點(diǎn)：出生后開始類似RICH的快速消退，而后消退停止，保持類似NICH的外觀及臨床特點(diǎn)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，從臨床表現(xiàn)即可診斷這3類先天性血管瘤。

但是，在出生時準(zhǔn)確鑒別診斷PICH、RICH、NICH是困難的。因?yàn)槿咄庥^相似，瘤體為突出皮面的腫塊，單發(fā)，青色、淡紅色或紫色，表面皮膚分布擴(kuò)張的紫紅色的毛細(xì)血管，周圍可見暈環(huán)，瘤體皮溫較高。先天性血管瘤的體積一般大于IH，NICH的平均直徑為5 cm［5］，RICH的平均直徑為6 cm［6］。本組病例病灶均大于5 cm。IH女性多發(fā)，RICH和NICH發(fā)病率沒有性別差異。已報(bào)道的PICH或符合PICH特點(diǎn)的病例共男性11例，女性7例，我們這組病例中女性占多數(shù)，但因總體例數(shù)較少，尚不能明確發(fā)病的性別差異。3種先天性血管瘤均為單發(fā)，而IH可表現(xiàn)為多發(fā)病灶。RICH、NICH的病灶分布多見于頭面部及肢體，與IH類似。已報(bào)道的PICH病例中，病灶位于肢體10例，腹壁5例，頭面部3例［7，9］。結(jié)合本組病例中肢體5例、軀干2例，似乎PICH好發(fā)于肢體，頭面部少見。從消退過程來看，本組病例均在1年內(nèi)完成消退過程，平均消退時間為28周，與RICH的消退時間類似。多普勒超聲檢查，PICH、NICH、RICH均表現(xiàn)低回聲軟組織團(tuán)塊，分葉狀結(jié)構(gòu)不明顯，在病灶內(nèi)可探及貫穿病灶的引流血管，病灶的血流動力學(xué)特點(diǎn)為高流速、低阻抗。RICH、NICH中還可見鈣化、血栓，而IH中則罕見［10］，PICH中未見報(bào)道。超聲檢查，在IH中可見分葉狀結(jié)構(gòu)，粗大血管多位于纖維間隔內(nèi)而不見于小葉中。MRI檢查，PICH、RICH及NICH為均質(zhì)的低回聲或等回聲包塊，增強(qiáng)后明顯強(qiáng)化，其中PICH、NICH強(qiáng)化均勻，RICH可能因?yàn)椴≡钪醒氩糠窒硕霈F(xiàn)不均勻強(qiáng)化。另外，部分RICH病例可見血管流空信號［11-12］，PICH及NICH則少見。DSA造影，部分RICH病例可出現(xiàn)靜脈提前顯影，類似動靜脈畸形［6］，而PICH及NICH則無此表現(xiàn)。臨床報(bào)道RICH可出現(xiàn)低血小板血癥及心功能不全等系統(tǒng)性并發(fā)癥［13］，而在其他先天性血管瘤中未見報(bào)道。

3 種先天性血管瘤與IH的組織學(xué)特點(diǎn)同中有異，異中有同。主要表現(xiàn)在：①小葉狀結(jié)構(gòu)。先天性血管瘤和IH均可觀察到小葉結(jié)構(gòu)。NICH小葉結(jié)構(gòu)相對較大，被纖維組織分隔，有粗大薄壁回流靜脈［14］。RICH小葉結(jié)構(gòu)大小不等，相對較小。PICH的小葉結(jié)構(gòu)不規(guī)則，更偏向于NICH，在部分病例中小葉結(jié)構(gòu)有明顯退化。IH增殖期由大量腫脹內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成小葉，缺少纖維間隔。PICH、RICH、NICH均有小葉中心的引流血管，IH無小葉中心引流血管。NICH的引流血管粗大，可迂曲呈星狀，PICH的小葉中央引流血管次之，星狀結(jié)構(gòu)少見。小葉周圍纖維組織在RICH中最明顯，PICH和NICH中次之，IH中最少。部分RICH中小葉中央消退快于周邊，殘留消退后的纖維組織和引流血管，這種現(xiàn)象在PICH中可見，而IH中無此現(xiàn)象。②內(nèi)皮細(xì)胞。3種先天性血管瘤及IH均存在內(nèi)皮細(xì)胞增殖。內(nèi)皮細(xì)胞增殖在IH中最明顯，而NICH中最不明顯。NICH和PICH可見特征性的釘突樣內(nèi)皮細(xì)胞［15］，在RICH和IH中卻罕見。③免疫組化。3種先天性血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞GLUT1染色均為陰性，而IH則為陽性，這是鑒別先天性血管瘤和IH的可靠指標(biāo)［16］。總之，PICH病灶穩(wěn)定后的組織學(xué)特點(diǎn)完全類似NICH，根據(jù)特征性的病程特點(diǎn)結(jié)合影像學(xué)檢查可以準(zhǔn)確地診斷PICH，當(dāng)診斷不明確或需要除外惡性軟組織腫瘤時，必須進(jìn)行病理活檢。

通常情況下，PICH無需治療。早期快速消退時出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，如持久不愈合的潰瘍、血小板降低、視野阻擋、重要臟器功能障礙、高流量型心力衰竭癥時需及時治療，首選藥物治療，無效時考慮手術(shù)。PICH停止消退后，臨床表現(xiàn)如同NICH，一般不需治療。如因外觀及功能障礙需治療時，首選手術(shù)切除，完全切除后無復(fù)發(fā)報(bào)道。

PICH的發(fā)現(xiàn)，豐富了對先天性血管瘤的認(rèn)知，但其發(fā)病機(jī)制尚不明確。PICH似乎是介于RICH和NICH兩極之間的一種中間態(tài)。假設(shè)一：在某種因素下RICH停止消退，PICH只是RICH停止消退后的狀態(tài)，兩者從根本上具有相同的發(fā)生機(jī)制。甚至NICH也是RICH停止消退的一種后期狀態(tài)，只是NICH在子宮內(nèi)已經(jīng)完成了早期的快速消退。假設(shè)二：已知IH的發(fā)生機(jī)制可能與單個血管內(nèi)皮祖細(xì)胞突變有關(guān)，在先天性血管中是否也存在基因突變造成三種先天性血管瘤不同的臨床特點(diǎn)？我們期待更多新病例的報(bào)道及相關(guān)臨床、基礎(chǔ)研究的推進(jìn)。

［1］ 華晨，金云波，林曉曦，等.部分消退型先天性血管瘤一例［J］.中華整形外科雜志，2016，32（1）：82-83.

［2］ Bowers R，Graham E，Tomlinson K.The natural history of the strawberry nevus［J］.Arch Dermatol，1959，82（5）：667-680.

［3］ Martinez-Perez D，F(xiàn)ein NA，Boon LM，et al.Not all hemangiomas look like strawberries：uncommon presentations of the most common tumor of infancy［J］.Pediatr Dermatol，1995，12（1）：1-6.

［4］ Boon LM，Enjolras O，Mulliken JB.Congenital hemangioma：evidence of accelerated involution［J］.J Pediatr，1996，128（3）：329-335.

［5］ Enjolras O，Mulliken JB，Boon LM，et al.Noninvoluting congenital hemangioma：a rare cutaneous vascular anomaly［J］.Plast Reconstr Surg，2001，107（7）：1647-1654.

［6］ Berenguer B，Mulliken JB，Enjolras O，et al.Rapidly involuting congenital hemangioma：clinical and histopathologic features［J］.Pediatr Dev Pathol，2003，6（6）：495-510.

［7］ Mulliken JB，Enjolras O.Congenital hemangiomas and infantile hemangioma：missing links［J］.J Am Acad Dermatol，2004，50（6）：875-882.

［8］ Acebo E，Gardeazabal J，Gonzalezi-Hermosa R，et al.Congenital hemangioma：a report of evolution from rapidly involuting to noninvoluting congenital hemangioma with aberrant Mongolian spots［J］.Pediatr Dermatol，2009，26（2）：225-226.

［9］ Nasseri E，Piram M，McCuaig CC，et al.Partially involuting congenital hemangiomas：a report of 8 cases and review of the literature［J］.J Am Acad Dermatol，2014，70（1）：75-79.

［10］Rogers M，Lam A，F(xiàn)ischer G.Sonographic findings in a series of rapidly involuting congenital hemangiomas（RICH）［J］.Pediatr Dermatol，2002，19（1）：5-11.

［11］Gorincour G，Kokta V，Rypens F，et al.Imaging characteristics of two subtypes of congenital hemangiomas：rapidly involuting congenital hemangiomas and non-involuting congenital hemangiomas［J］.Pediatr Radiol，2005，35（12）：1178-1185.

［12］ 金云波，林曉曦，陳輝，等.快速消退型先天性血管瘤的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征研究［J］.中華小兒外科雜志，2009，30（6）：349-352.

［13］ Enjolras O，Mulliken JB.The current management of vascular birthmarks［J］.Pediatr Dermatol，1993，10（4）：311-333.

［14］ North PE，Waner M，James CA，et al.Congenital nonprogressive hemangioma：a distinct clinicopathologic entity unlike infantile hemangioma［J］.Arch Dermatol，2001，137（12）：1607-1620.

［15］ 金云波，林曉曦，馬剛，等.不消退型先天性血管瘤的診斷和治療研究［J］.中華整形外科雜志，2009，25（3）：189-192.

［16］North PE，Waner M，Mizeracki A，et al.GLUT1：a newly discovered immunohistochemical marker for juvenile hemangiomas［J］.Hum Pathol，2000，31（1）：11-22.

Clinical and Histopathologic Features of Partially Involuting Congenital Hemangioma

HUA Chen1，JIN Yunbo1，CHEN Hui1，MA Gang1，QIU Yajing1，YANG Xi1，GONG Xia2，ZHOU Henghua3，LIN Xiaoxi1.1 Department of Plastic& Reconstructive Surgery；2 Department of Medical Ultrasonics；3 Department of Pathology，Shanghai Ninth People's Hospital，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200011，China.Corresponding author：LIN Xiaoxi
（E-mail：linxiaoxi@126.com）.

Objective To study the clinical characteristics and histopathologic features of partially involuting congenital hemangiomas（PICH）.Methods The clinical and histopathologic data of 7 RICH patients were reviewed retrospectively and compared to the non-involuting congenital hemangioma （NICH）and rapidly involuting congenital hemangioma（RICH）.Results Two male and five female healthy infants presented with a vascular tumor involving the extremity （n=5）and trunk （n=3）at birth.The mass was round to ovoid in shape，bossed and solid，pink to purple and surrounded by a pale halo.Size of tumor was over 5.0 cm in diameter（greatest dimension）in all patients.All had rapid involution during the first 7 to 48 weeks （mean 28 weeks）of life before stabilizing in size and appearance.The overlying skin was frequently punctuated by coarse telangiectasia and surrounded by a pale halo.Doppler ultrasound imaging demonstrated hypervascular subcutaneous lesions with low-resistance，high-velocity arterial flow.MRI：the T1-weighted magnetic image showed subcutaneous lesions with uniform signal intensity and the T2-weighted magnetic image showed homogeneously increased signal intensity.T1-weighted magnetic image after gadolinium revealed an intense and homogeneous enhancement with well-defined limits.HE staining：the architecture in most specimens was dominated by lobules of capillaries in the dermis and subcutis that were separated by dense fibrous tissue.The lobules were composed of thin-walled capillaries，usually with round lumina in various size.The endothelial cells were moderately plump and had a dark，round，protruding nucleus.The nucleus/cytoplasm ratio increased，but there was no obviously atypical and the mitoses was rarely seen.The"hobnailed"endothelial cells lined the smallintralobular vessels were observed in all specimens.Immunostaining for CD31 and CD34 demonstrated strong expression in lobular and extralobular endothelial cells.Endothelial cells were negative for GLUT-1 in all stained tissues.Conclusion PICH exhibits"transition"between the rare RICH and NICH.It has overlapping histologic features with the other two kinds of congenital hemangioma.In PICH，involution is aborted and the residual tumor is indistinguishable from NICH to some extent.The obvious differences in behavior served to differentiate PICH，RICH，NICH，and common infantile hemangioma.Further study on PICH will help to reveal the pathogenesis of congenital hemangioma.

Partially involuting congenital hemangioma；Rapidly involuting congenital hemangioma；Non-involuting congenital hemangioma

R732.2

A

1673－0364（2016）03－0227－05

10.3969/j.issn.1673-0364.2016.04.005

200011 上海市 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科（華晨，金云波，陳輝，馬剛，仇雅璟，楊希，林曉曦）；超聲科（龔霞）；病理科（周恒花）。

林曉曦（E-mail：linxiaoxi@126.com）。

（2016年3月27日；

2016年4月14日）