對(duì)氟苯甲醛的合成研究

茍蓓蕾, 傅　穎，田新新，劉曉彬，沈　彤

(蘭州交通大學(xué)，甘肅　蘭州　730070)

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對(duì)氟苯甲醛的合成研究

茍蓓蕾, 傅穎，田新新，劉曉彬，沈彤

(蘭州交通大學(xué)，甘肅蘭州730070)

以對(duì)氟氯化芐與烏洛托品為原料，在醋酸和醋酸鋅的存在下，利用sommelet反應(yīng)，“一鍋法”合成了對(duì)氟苯甲醛，并通過(guò)1HNMR和HPLC對(duì)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)和純度進(jìn)行了確定，對(duì)烏洛托品用量，催化劑醋酸鋅用量，醋酸用量，反應(yīng)時(shí)間等反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選優(yōu)化，結(jié)果顯示：n(對(duì)氟氯化芐):n(乙酸):n(烏洛托品)=1:2.5:1.6，催化劑為對(duì)氟氯化芐的0.05 eq，溫度為80 ℃，反應(yīng)時(shí)間為3 h時(shí)，得到產(chǎn)物的最高收率達(dá)到96%，純度可達(dá)94%以上。

4-氟苯甲醛；4-氟氯化芐；烏洛托品；醋酸鋅

對(duì)氟苯甲醛是一種重要的精細(xì)化工中間體，被用作合成多種農(nóng)藥[1-4]、醫(yī)藥[5-7]、防霉劑、表面活性劑、聚合物單體的主要原料。如在醫(yī)藥中用于合成解熱鎮(zhèn)痛消炎藥、降血壓藥、抗癌藥、肌肉放松藥，在農(nóng)藥上用來(lái)合成氟氯苯菊酯和氟氯氰菊酯等擬除蟲(chóng)菊酯[4]，合成中間體聚合物單體對(duì)氟苯乙烯以及苯氧基對(duì)氟苯甲醛，其中對(duì)氟苯乙烯在液晶材料、制造記錄材料、熱塑性樹(shù)脂的涂層等方面都有廣泛應(yīng)用。其合成途徑主要是對(duì)氯甲苯先用氟化鉀氟化，得到對(duì)氟甲苯，再進(jìn)行甲基氯化得到4-氟亞芐二氯，最后水解合成對(duì)氟苯甲醛[8-9]?；蛘邔?duì)氯苯甲醛用氟化鉀氟化，直接合成對(duì)氟苯甲醛[10-11]。以對(duì)氯甲苯為原料明顯合成過(guò)程步驟太多，比較麻煩，而且氟化后得到的對(duì)氟甲苯在氯化時(shí)很容易產(chǎn)生一氯、二氯、三氯的混合物，所以必須控制氯化的深度來(lái)調(diào)節(jié)二氯化物的比例，而且分離較困難，以對(duì)氯苯甲醛為原料用氟化鉀進(jìn)行氟化，反應(yīng)溫度要求比較高，而醛基在高溫下易被氧化，不穩(wěn)定，產(chǎn)物比較復(fù)雜[12]。

我們發(fā)現(xiàn)sommelet反應(yīng)它是活潑的芐基型鹵代烴與六亞甲基四胺(烏洛托品)在水介質(zhì)中作用，發(fā)生親電取代反應(yīng)，由季銨鹽轉(zhuǎn)變?yōu)榉既┑倪^(guò)程。傅穎等[13]通過(guò)此反應(yīng)以對(duì)氯氯化芐為原料，在催化劑乙酸鋅存在下和烏洛托品反應(yīng)，得到對(duì)氯苯甲醛，并且篩選了最優(yōu)反應(yīng)條件?；趥鹘y(tǒng)的制備方法的繁瑣麻煩，本文欲以對(duì)氟氯化芐為原料，通過(guò)“一鍋法”對(duì)sommelet反應(yīng)制備對(duì)氟苯甲醛進(jìn)行研究，通過(guò)對(duì)反應(yīng)時(shí)間，物料配比等的篩選得到最高收率的反應(yīng)條件。

1　實(shí)　驗(yàn)

1.1主要試劑

六次甲基四胺(99%)，濟(jì)南鑫盈化工有限公司；4-氟氯化芐(98%)，上海泰陽(yáng)化工有限公司；乙酸鋅(99%)，深圳市吉田化工有限公司；醋酸(99.6)，常州長(zhǎng)益化工有限公司。

1.2主要儀器

AvanceⅡ400MHz核磁共振波譜儀，瑞士Bruker公司；85-2型恒溫磁力攪拌器，上海司樂(lè)儀器廠(chǎng)；X-5型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀，上海經(jīng)緯度儀器有限公司；電子天平，上海精密科學(xué)儀器有限公司；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，上海生化儀器廠(chǎng)；循環(huán)水式真空泵，鄭州長(zhǎng)城科工。

1.3合成路線(xiàn)

在乙酸和催化劑乙酸鋅存在下，對(duì)氟氯化芐和六次甲基四胺加熱回流反應(yīng)，得到對(duì)氟苯甲醛。反應(yīng)式如下：

1.4實(shí)驗(yàn)步驟

向三口燒瓶中加入磁子，原料對(duì)氟氯化芐，乙酸鋅和水，裝上恒壓滴液漏斗和回流冷凝管，安裝好反應(yīng)裝置攪拌，緩慢滴加六次甲基四胺，滴加完畢，加熱回流反應(yīng)2 h，最后加入醋酸，再反應(yīng)1 h，用TLC板檢測(cè)反應(yīng)是否完全，反應(yīng)完全關(guān)掉加熱，待溫度降至室溫，加入氯化銨淬滅，再用分液漏斗進(jìn)行萃取，加入有機(jī)溶劑乙酸乙酯分層，保留有機(jī)相，再水洗，鹽洗，重復(fù)三遍，然后真空抽濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮蒸干溶劑，通過(guò)柱層層析分離方法拿到對(duì)氟苯甲醛，再計(jì)算產(chǎn)率。

2　結(jié)果與討論

為了得到更高產(chǎn)率的對(duì)氟氯化芐，對(duì)制備對(duì)氟苯甲醛的各原料用量、反應(yīng)時(shí)間以及催化劑用量進(jìn)行了篩選。

2.1乙酸鋅用量和溫度對(duì)產(chǎn)率的影響

在其他條件不變的情況下，乙酸鋅作為催化劑，其用量不同，反應(yīng)產(chǎn)率不同，而溫度對(duì)產(chǎn)率影響也很大，考察溫度和乙酸鋅用量對(duì)產(chǎn)率的影響如表1所示。

表1　溫度和乙酸鋅用量對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響

由表1可以看出，當(dāng)乙酸鋅用量為對(duì)氟氯化芐的0.03 eq時(shí)，討論了溫度對(duì)反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)當(dāng)溫度只有60 ℃時(shí)，由于溫度低，反應(yīng)速率較慢，所以產(chǎn)率較低，隨著溫度的升高，反應(yīng)速率加快，產(chǎn)率提高，到80 ℃時(shí)產(chǎn)率達(dá)到83%，隨著溫度的繼續(xù)上升，產(chǎn)率變化不大，所以考慮到能耗問(wèn)題，選擇溫度為80 ℃為最合適的溫度。

選擇溫度為80 ℃，催化劑乙酸鋅用量為原料對(duì)氟氯化芐的0.03 eq時(shí)，產(chǎn)率不高，隨著用量增加，產(chǎn)率增加，當(dāng)用量為0.05 eq時(shí)，產(chǎn)率達(dá)到最高為96%，繼續(xù)增加乙酸鋅用量，產(chǎn)率反而減小，主要因?yàn)榇呋瘎┝吭蕉?，副反?yīng)就越多，產(chǎn)物越復(fù)雜，目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率會(huì)降低，所以選擇催化劑用量為對(duì)氟氯化芐的0.05 eq。

2.2烏洛托品用量對(duì)產(chǎn)率的影響

在其他反應(yīng)條件不變的情況下，烏洛托品的用量不同，反應(yīng)產(chǎn)率不同。產(chǎn)率計(jì)算公式：對(duì)氟苯甲醛的產(chǎn)率=旋轉(zhuǎn)蒸干提純的產(chǎn)物的物質(zhì)的量/對(duì)氟苯甲醛的理論物質(zhì)的量。結(jié)果如表2所示。

表2　烏洛托品用量對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響

當(dāng)烏洛托品用量少于原料對(duì)氟氯化芐時(shí)，由于原料未反應(yīng)完全，產(chǎn)率較低，只有67%，隨著烏洛托品用量的不斷增加，產(chǎn)率增加，而當(dāng)其用量增加到原料的1.6倍量時(shí)，達(dá)到理想產(chǎn)率，再增加用量，產(chǎn)率變化不大，主要由于六亞甲基四胺一部分發(fā)生質(zhì)子化，斷裂成為亞胺離子，和芳烴發(fā)生親電取代反應(yīng)，另一部分質(zhì)子化，斷裂成為亞胺離子，發(fā)生分子內(nèi)氧化作用?？紤]到節(jié)約藥品，選擇1.6倍量為烏洛托品的最佳用量。

2.3乙酸用量對(duì)產(chǎn)率的影響

乙酸在反應(yīng)中非常重要，不僅促進(jìn)烏洛托品產(chǎn)生亞胺離子，而且水解亞芐基亞胺離子，形成醛。所以在其他條件不變的情況下，考察醋酸用量對(duì)反應(yīng)的影響如表3所示。

表3　乙酸用量對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響

由表3可以看出，當(dāng)乙酸用量增加時(shí)，產(chǎn)率也在明顯增高，由于乙酸的重要作用，所以必須過(guò)量，當(dāng)用量達(dá)到原料對(duì)氟苯甲醛的2.5倍量時(shí)，產(chǎn)率達(dá)到94%，繼續(xù)增加用量，產(chǎn)率反而下降了，主要由于隨著醋酸量的增加，從化學(xué)平衡的角度，不利于反應(yīng)向右方向也就是正相進(jìn)行，產(chǎn)物產(chǎn)率會(huì)下降。乙酸量越大，反應(yīng)越稀釋?zhuān)磻?yīng)速率也會(huì)減慢，所以選擇乙酸用量為2.5倍量。

2.4反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響

在其他反應(yīng)條件不變的情況下，考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響。分別設(shè)時(shí)間為1 h、1.5 h、 2.5 h、3 h、6 h，對(duì)對(duì)氟苯甲醛的產(chǎn)率進(jìn)行計(jì)算，如表4所示。

表4　反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響

由表4可以看出，反應(yīng)時(shí)間為1 h時(shí)，產(chǎn)率只有65%，可能是反應(yīng)不夠完全，隨著時(shí)間的增加，產(chǎn)率也有所提高，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為3 h時(shí)，產(chǎn)率為96%，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，產(chǎn)率基本保持不變，考慮到合成效率和資源節(jié)約，所以選擇3 h為最優(yōu)反應(yīng)時(shí)間。

3　結(jié)　論

本實(shí)驗(yàn)利用sommelet反應(yīng)來(lái)合成對(duì)氟苯甲醛，并且為了得到高產(chǎn)率產(chǎn)物對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，得到了最優(yōu)反應(yīng)條件：n(對(duì)氟氯化芐) :n(乙酸):n(烏洛托品)=1:2.5:1.6，催

化劑為對(duì)氟氯化芐的0.05 eq，反應(yīng)時(shí)間為3 h，溫度為80 ℃，此反應(yīng)條件溫和，不需氮?dú)獗Ｗo(hù)進(jìn)行，與傳統(tǒng)制備方法相比，反應(yīng)步驟簡(jiǎn)單，時(shí)間短，效率高， 而且“一鍋法”反應(yīng)，操作方便簡(jiǎn)單，有很好的官能團(tuán)選擇性，工業(yè)利用價(jià)值大，為對(duì)氟苯甲醛的合成提供了一種新的合成方法。

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Study on Synthesis of P-fluorobenzaldehyde

GOUBei-lei，F(xiàn)UYing，TIANXin-xin，LIUXiao-bin，SHENTong

(Lanzhou Jiaotong University, Gansu Lanzhou 730070, China)

With 4-fluoro-benzyl chloride and hexamine as raw materials in the presence of acetic acid and zinc acetate, 4-fluorobenzaldehyde was synthesized by “one-pot” sommelet reaction and the structure and purity of product were determined by1HNMR and HPLC. The amount of methenamine, the amount of catalyst zinc acetate, the amount of acetic acid, reaction time and other reaction conditions were optimized. Results showed that n(4-fluorobenzyl chloride):n(acetic acid):n(methenamine)=1:2.5:1.6, catalyst was 0.05 eq of 4-fluorobenzyl chloride, reaction temperature was 80 ℃, reaction time was 3 h. The maximum yield of product was up to 92%, purity was more than 94%.

4-fluorobenzaldehyde; 4-fluorobenzyl chloride; methenamine; zinc acetate

O625.44

A

1001-9677(2016)012-0097-03