以血糖升高作為首診癥狀的Klinefelter綜合征一例

李靜宜 宋瑋 聶毅 李紅梅

患者,男，49歲。因“發(fā)現(xiàn)血糖升高5年，雙下肢麻木1年”于2018年5月19日入院?；颊?年前體檢發(fā)現(xiàn)血糖升高，查空腹血糖16.9 mmol/L，明確診斷為糖尿病，口服二甲雙胍、阿卡波糖、瑞格列奈降糖，偶測空腹血糖9～10 mmol/L，餐后2小時血糖8～12 mmol/L。近1年出現(xiàn)雙下肢對稱性麻木，伴蟻?zhàn)吒?，視物模糊，出現(xiàn)泡沫尿伴夜尿增多，為進(jìn)一步調(diào)整血糖入住我院。既往史：患者14年前因職業(yè)轉(zhuǎn)變出現(xiàn)性功能減退，性生活頻率從10次/周減至3次/周，勃起時間自每次15～20分鐘減至每次5～10分鐘，未予以重視，之后性功能進(jìn)一步減退，9年前開始無性生活，無晨勃，陰毛、腋毛少量脫落，伴剃須次數(shù)減少，自半月剃須1次減至無需剃須?；颊呦档谝惶?、第一產(chǎn)，足月順產(chǎn)，出生時情況：身長、體重及阿氏評分不詳，外生殖器男性表型，無畸形，陰莖長度不詳。出生時無窒息史，母親孕產(chǎn)期未接觸特殊化學(xué)物品，分娩時母親29歲。母乳喂養(yǎng)至2歲，適時添加輔食，抬頭、坐、爬、站、走路、說話時間與同地區(qū)同齡兒無差異。8歲入學(xué)，學(xué)習(xí)成績一般，體力一般。12歲出現(xiàn)身高突增(2年內(nèi)身高由150 cm增至170 cm)后平均每年增高5 cm，16歲身高達(dá)180 cm。11歲出現(xiàn)腋毛、陰毛生長，12歲睪丸、陰囊增大，14歲出現(xiàn)晨勃、變聲及喉結(jié)。17歲體重達(dá)90 kg。29歲結(jié)婚，31歲育1女。無粉塵及特殊物質(zhì)接觸史。入院體格檢查：T 36.3 ℃,P 88次/分，R 20次/分，Bp 135/80 mmHg,身高176 cm，體重71 kg，BMI 22.9 kg/m2，腰圍92 cm，臀圍93 cm，指尖距177 cm，上部量87 cm，下部量89 cm。皮膚細(xì)膩，腋毛稀疏，面部無須，上頜牙齒已全部脫落，下頜僅殘余6顆牙齒，無腭弓高尖。粗測嗅覺無缺失。甲狀腺未觸及腫大，心、肺、腹體格檢查未見明顯異常。外生殖器男性表型，陰毛稀疏，陰莖牽長7.5 cm，左、右側(cè)睪丸容積均約2 ml，質(zhì)韌。無指短畸形，無通貫掌，雙側(cè)肱二、三頭肌腱反射減弱，雙側(cè)膝、跟腱反射未引出。輔助檢查：血、尿、大便常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺和腎上腺皮質(zhì)功能未見明顯異常；糖化血紅蛋白(HbA1c)9.2%(<6.5%，括號內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同)，空腹胰島素138.3 pmol/L(17.8～173.0 pmol/L)，C肽1.47 nmol/L(0.37～1.47 nmol/L),100 g饅頭餐后2 h胰島素426.6 pmol/L(90.0～1 730.0 pmol/L),C肽2.52 nmol/L(1.85～14.70 nmol/L)；總膽固醇(TC)5.36 mmol/L(≤5.18 mmol/L),甘油三酯(TG)2.16 mmol/L(≤1.70 mmol/L),低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)3.80 mmol/L(≤3.37 mmol/L),尿白蛋白3 008 mg/d(<30 mg/d)，尿總蛋白4 010 mg/d(<150 mg/d)；卵泡刺激素(FSH)43.56 IU/L(1.5～12.4 IU/L),黃體生成素(LH)36.48 IU/L(1.7～8.6 IU/L),泌乳素(PRL)190.3 mU/L(86.0～324.0 mU/L),雌二醇(E2)18.64 pmol/L(95.00～223.00 pmol/L),孕酮0.434 nmol/L(0.600～4.500 nmol/L),睪酮1.74 nmol/L(10.00～28.00 nmol/L),血鈣2.35 mmol/L(2.11～2.52 mmol/L),血磷1.27 mmol/L(0.85～1.51 mmol/L),25(OH)D36.9 μg/L(15.0～38.0 μg/L);頭顱核磁共振檢查結(jié)果示腦實(shí)質(zhì)多發(fā)缺血灶，腦白質(zhì)脫髓鞘，老年性腦改變；腹部超聲檢查結(jié)果示輕度脂肪肝，下肢血管和頸部血管超聲結(jié)果示動脈粥樣硬化伴多發(fā)斑塊形成；生殖器超聲示雙側(cè)睪丸萎縮，左側(cè)大小約2.1 cm×0.7 cm,右側(cè)大小約1.8 cm×0.8 cm；骨密度檢查結(jié)果示全髖部位與正常同性別年齡人群骨峰值標(biāo)準(zhǔn)差(T值)：﹣2.86;眼底檢查結(jié)果示非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變；雙下肢肌電圖檢查結(jié)果示神經(jīng)傳導(dǎo)的速度減慢，潛伏期延長；直立傾斜試驗(yàn)結(jié)果陽性；染色體測定為47，XXY。入院診斷：Klinefelter綜合征，繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，2型糖尿病，糖尿病周圍血管病變，糖尿病周圍神經(jīng)病變，糖尿病非增殖期視網(wǎng)膜病變，糖尿病腎病G1A3,高脂血癥。入院后給予二甲雙胍1 000 mg早、晚口服聯(lián)合西格列汀100 mg每日1次，并補(bǔ)充維生素D和鈣。治療2周后血糖水平逐漸改善，空腹血糖6.2 mmol/L,餐后2小時血糖8.3 mmol/L。治療1個月后，患者病情好轉(zhuǎn)要求出院，門診給予肌注十一酸睪酮(125 mg每月1次)治療，治療2個月后體力好轉(zhuǎn)，肌力增加，性欲無改善，血糖水平未見進(jìn)一步下降，降糖藥物劑量無變化。

討 論

Klinefelter綜合征又稱先天性曲細(xì)精管發(fā)育不全綜合征，是一種性染色體異常疾病，該病患者多有1條或幾條X染色體，是引起原發(fā)性睪丸功能減退的常見先天性疾病，在男性人群中的患病率為0.2%，最常見的核型是47,XXY[1-2]。該病患者睪酮水平降低，F(xiàn)SH及LH水平增高，臨床表現(xiàn)為女性性征突出，睪丸小，性功能低下及不育。Klinefelter綜合征患者糖尿病的患病率可達(dá)15%以上，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較正常人群明顯增高，平均發(fā)病年齡為30歲，且血糖不易控制[3]。Klinefelter綜合征引起糖尿病的機(jī)制尚未明確，既往認(rèn)為降低的睪酮水平通過炎癥因子和脂肪因子能導(dǎo)致胰島素水平上升[4]。國內(nèi)外多項(xiàng)研究推測Klinefelter綜合征存在皮下胰島素抵抗，延遲胰島素由皮下向血液的吸收過程，從而導(dǎo)致糖代謝紊亂[5]。此外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，糖代謝正常人群使用促性腺激素釋放激素(GnRH)治療后會導(dǎo)致糖代謝紊亂，因此GnRH水平異?？赡苁菍?dǎo)致糖代謝異常的另一重要原因[6]。本例本患者補(bǔ)充雄激素后糖代謝未見進(jìn)一步改善，進(jìn)一步說明睪酮水平降低不是引起糖代謝異常的唯一促動機(jī)制。腹型肥胖、高脂血癥、胰島素抵抗等多種因素可共同加重糖代謝異常。本例患者糖尿病病程短，合并糖尿病腎病G1A3、糖尿病周圍血管、糖尿病周圍神經(jīng)和糖尿病非增殖期視網(wǎng)膜病變，血管病變重，多次出現(xiàn)黑矇及意識喪失，長程視頻腦電圖檢查結(jié)果正常，腎臟病理檢查結(jié)果支持糖尿病腎病診斷。Klinefelter綜合征合并糖代謝異常有多重因素參與其中，其易發(fā)生糖尿病大血管和微血管并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，更需早期強(qiáng)化管理。

Klinefelter綜合征患者睪酮水平降低，促性腺激素水平升高，雄激素與骨代謝關(guān)系密切[7]。睪酮缺乏是導(dǎo)致男性骨質(zhì)疏松癥最主要的原因之一，體內(nèi)雄激素水平低下可引起破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，減少降鈣素的分泌，并使1,25(OH)2D3合成受損，導(dǎo)致骨密度降低。本患者為中年男性，Klinefelter綜合征未得到及時診斷和治療，骨密度逐漸降低。考慮為長期雄激素缺乏所致骨質(zhì)疏松。若早期發(fā)現(xiàn)并診斷Klinefelter綜合征，積極給予雄激素補(bǔ)充治療，輔助補(bǔ)充鈣劑及維生素D，對早期改善患者的預(yù)后至關(guān)重要。

Klinefelter綜合征患者通常為無精子癥、精子量極少或嚴(yán)重的少、弱、畸形精子癥表現(xiàn)，曾被認(rèn)為多是不育。但在少數(shù)病例中，其部分生精小管組織可見完整的生精過程及成熟精子。后來研究發(fā)現(xiàn)少部分患者可表現(xiàn)為隱匿精子癥或少精子癥，并有自然受孕產(chǎn)生子代的報(bào)道[8]。本例患者性功能逐漸減退，31歲育1女，曾考慮為嵌核型Klinefelter綜合征，但染色體測定為47，XXY，后續(xù)研究需患者完善親子鑒定等進(jìn)一步明確。

患者以血糖升高作為首診癥狀，經(jīng)仔細(xì)詢問病史、體格檢查及完善實(shí)驗(yàn)室檢查后診斷為Klinefelter綜合征和骨質(zhì)疏松，但患者自然受孕且產(chǎn)生子代，較為少見。Klinefelter綜合征與糖代謝密切相關(guān)。本例患者補(bǔ)充雄激素后肌力增加，但性欲和糖代謝無明顯改善，也有研究顯示類似結(jié)果[9]，具體原因還有待深入研究。此外本例患者病例資料還提示仔細(xì)詢問病史及系統(tǒng)的體格檢查對疾病的早期發(fā)現(xiàn)和治療至關(guān)重要。