聚乙二醇干擾素聯(lián)合核苷藥對慢性乙肝伴肝硬化患者免疫功能的影響

倪霜玲，劉爐香，王樹民，陳麗芬，羅漣

(1.麗水市人民醫(yī)院 感染科，浙江 麗水 323000；2.杭州西溪醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，浙江 杭州 310023)

聚乙二醇干擾素聯(lián)合核苷藥對慢性乙肝伴肝硬化患者免疫功能的影響

倪霜玲1Δ，劉爐香1，王樹民1，陳麗芬1，羅漣2

(1.麗水市人民醫(yī)院 感染科，浙江 麗水 323000；2.杭州西溪醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，浙江 杭州 310023)

目的探討聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)α-2a聯(lián)合核苷藥對慢性乙肝伴肝硬化患者免疫功能的影響。方法選取2013年8月～2016年3月麗水市人民醫(yī)院收治的慢性乙肝伴肝硬化患者84例，按隨機(jī)數(shù)字表法分對照組和研究組，各42例。對照組給予阿德福韋酯(10 mg/d)治療，研究組在對照組基礎(chǔ)上給予(PEG-IFN)α-2a(180 μg/w)，2組均治療48 w，采血測定2組肝功能、肝纖維化、炎癥因子指標(biāo)及免疫功能指標(biāo)，同時對比臨床療效及不良反應(yīng)情況。結(jié)果與治療前比較，2組治療后總膽紅素(total bilirubin，Tbil)、直接膽紅素(bilirubin direct，Dbil)、間接膽紅素(Indirect bilirubin，Ibil)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate amino transferase，AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(Alanine aminotransferase，ALT)含量降低，清蛋白及球蛋白比例(Albumin and globulin ratio，A/G)含量升高，透明質(zhì)酸(Hyaluronic acid，HA)、層黏蛋白(laminin，LN)、Ⅲ型前膠原(ⅢType of collagen ，PC-Ⅲ)、Ⅳ型膠原(Type IV collagen，Ⅳ-C)含量降低，白介素6(Interleukin6，IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factorα，TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factorβ，TGF-β)含量降低，CD3+、CD4+和IgG、IgM含量升高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對照組比較，研究組治療后Tbil、Dbil、Ibil和AST、ALT含量較低，A/G含量較高，HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C含量較低，IL-6、TNF-α、TGF-β含量較低，CD3+、CD4+和IgG、IgM含量較高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對照組有效率71.43%與研究組有效率90.48%數(shù)據(jù)對比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論(PEG-IFN)α-2a聯(lián)合核苷藥對慢性乙肝伴肝硬化患者療效確切，提高免疫功能，改善肝功能和纖維化指標(biāo)。

(PEG-IFN)α-2a；核苷藥；慢性乙肝伴肝硬化；免疫功能

乙型肝炎是最常見的病毒性肝炎，尤其是乙肝伴隨肝硬化患者，由于免疫功能低下，失代償期伴隨多種并發(fā)癥，導(dǎo)致死亡率增高[1]。臨床對于慢性乙肝合并肝硬化患者的治療在于抑制乙肝病毒復(fù)制進(jìn)程。核苷類抗病毒藥物能夠顯著的抑制炎癥反應(yīng)，改善肝功能，阻斷纖維化進(jìn)程，從而改善肝失代償期的臨床癥狀，已成為乙型肝炎合肝硬化首要治療藥物[2]。近年來臨床對于核苷(酸)類抗病毒藥物治療乙肝肝硬化的效果充分肯定，然而阿德福韋酯等抗病毒藥物治療后，10%～15%會產(chǎn)生耐藥性，治療效果方面具有局限性，且聯(lián)合治療后仍不可避免出現(xiàn)多基因位點(diǎn)耐藥[3]。隨著研究技術(shù)的不斷進(jìn)步，(PEG-IFN)α-2a類藥物能夠免疫調(diào)節(jié)，從而直接阻斷乙肝病毒的復(fù)制，具有HBV-DNA抑制率持久和使用方便的特點(diǎn)，在聯(lián)合核苷藥治療慢性乙肝伴肝硬化方面具有重要意義。近年來麗水市人民醫(yī)院采用(PEG-IFN)α-2a聯(lián)合核苷藥治療慢性乙肝伴肝硬化患者，取得了一定的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年8月～2016年3月麗水市人民醫(yī)院收治的慢性乙肝伴肝硬化患者84例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和研究組，各42例。對照組男性22例，女性20例；年齡38～66歲，平均(47.91±8.75)歲；病程5月～9年，平均(3.49±1.31)年；Child-Pugh評分標(biāo)準(zhǔn)：A級患者9例，B級16例，C級17例。研究組男性23例，女性19例，年齡39～67歲，平均(48.75±8.42)歲；病程5月～8年，平均(3.35±1.26)年；Child-Pugh評分標(biāo)準(zhǔn)：A級患者10例，B級15例，C級17例。2組間性別、年齡、病程及Child-Pugh評分等一般資料數(shù)據(jù)對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本試驗(yàn)經(jīng)患者知情且簽署藥物知情同意書，并經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照《慢性乙型肝炎防治指南2010》關(guān)于慢性乙肝伴肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②符合肝硬化和分期標(biāo)準(zhǔn)，首次行抗病毒治療；③意識清楚，無智力和表達(dá)障礙，遵醫(yī)囑按時服藥者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>67歲或<38歲；②合并心、腦、腎等器質(zhì)性疾病或肝硬化合肝癌者；③對(PEG-IFN)α-2a、阿德福韋酯等研究藥物禁忌或過敏者；④合并免疫系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；⑤合并神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)，智力缺損難以配合治療者；⑥既往6個月內(nèi)曾采用免疫調(diào)節(jié)劑或其他藥物治療者；⑦依從性差、臨床資料不全及拒絕參與本次研究者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：治療期間停用其他治療方案，參照乙型肝炎耐藥討論會專家制定的《核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎伴肝硬化患者的耐藥及其管理》[5]及慢性乙型肝炎核苷(酸)類藥物經(jīng)治患者抗病毒治療專家委員會制定的《慢性乙型肝炎核苷(酸)類藥物經(jīng)治患者抗病毒治療專家共識》[7]的標(biāo)準(zhǔn)，予以護(hù)肝、降酶、利膽等對癥內(nèi)科治療，低蛋白血癥予以外源性白蛋白治療；血紅蛋白(Hb)<60 g/L時予以輸血治療。對照組給予口服阿德福韋酯(辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080034)10 mg治療，1次/天；研究組在對照組基礎(chǔ)上給予皮下注射180 μg(PEG-IFN)α-2a(F.Hoffmann-La Roche Ltd.，進(jìn)口藥品注冊證號S20120047)治療，1次/周，2組均治療48 w。治療期間補(bǔ)充蛋白質(zhì)及維生素，定期常規(guī)檢測，評估精神狀態(tài)，若出現(xiàn)抑郁或自殺傾向者予以停藥。

1.2.2 血液學(xué)指標(biāo)測定：主要包括肝功能、肝纖維化、炎癥因子指標(biāo)及免疫功能指標(biāo)4方面，由我院培訓(xùn)的專業(yè)人員于治療前和治療48 w后采非抗凝肘部靜脈血約5 mL，離心機(jī)下3 000 r/min離心15 min，收集上層血清或血漿，于-20 ℃冰箱凍存?zhèn)溆谩?/p>

① 肝功能指標(biāo)測定：包括總膽紅素(Tbil)、直接膽紅素(Dbil)和間接膽紅素(Ibil)，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和清蛋白及球蛋白比例(A/G)等指標(biāo)，以上指標(biāo)均采用美國雅培公司生產(chǎn)的全自動C8000生化儀進(jìn)行測定。

② 肝纖維化指標(biāo)測定：包括透明質(zhì)酸(HA)、層黏蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)等指標(biāo)，以上指標(biāo)均采用放射免疫法進(jìn)行測定，試劑盒由上海海軍醫(yī)學(xué)研究所提供，完全參照試劑盒要求進(jìn)行。

③ 炎癥因子指標(biāo)測定：包括白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)等指標(biāo)，以上指標(biāo)均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(Elisa)法進(jìn)行檢測，酶標(biāo)儀由上海永創(chuàng)醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的SM600酶標(biāo)儀，IL-6試劑盒由上海森雄科技生物有限公司提供，TNF-α和TGF-β1試劑盒由湛江博康海洋生物有限公司提供，完全參照試劑盒要求進(jìn)行。

④ 免疫功能指標(biāo)測定：包括細(xì)胞免疫，外周血T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+等)，體液免疫，血清免疫球蛋白(IgG、IgM)等指標(biāo)，均采用散射比濁法進(jìn)行檢測，完全參照試劑盒要求進(jìn)行。

1.2.3 臨床療效分析：記錄實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)狀況，參照裘強(qiáng)等[6]評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)如下：顯效為治療后HBVDNA小于103copy/ml，ALT小于40 IU/L，陽性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；有效為治療后HBVDNA小于105copy/ml，ALT小于40IU/L；無效為治療后ALT和HBVDNA未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.2.4 安全性分析：觀察并記錄不良反應(yīng)狀況，包括疲乏無力、惡心嘔吐、慢性腹瀉等。

2 結(jié)果

2.1 2組間肝功能指標(biāo)比較 與治療前比較，2組治療后Tbil、Dbil、Ibil和AST、ALT含量降低，A/G含量升高(P<0.05)；與對照組比較，研究組治療后Tbil、Dbil、Ibil和AST、ALT含量較低，A/G含量較高(P<0.05)。見表1。

表1 2組間肝功能指標(biāo)測定狀況比較

*P<0.05，與治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.2 2組間肝纖維化水平比較 與治療前比較，2組治療后HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C含量降低(P<0.05)；與對照組比較，研究組治療后HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C含量較低(P<0.05)。見表2。

表2 2組肝纖維化水平比較Tab.2 Comparison of liver fibrosis level between two groups (±s)

*P<0.05，與治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.3 2組間炎癥因子指標(biāo)比較 與治療前比較，2組治療后IL-6、TNF-α、TGF-β含量降低(P<0.05)；與對照組比較，研究組治療后IL-6、TNF-α、TGF-β含量較低(P<0.05)。見表3。

表3 2組炎癥因子指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of inflammatory factors between two groups (±s)

*P<0.05，與治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.4 2組間免疫功能指標(biāo)比較 與治療前比較，2組治療后CD3+、CD4+和IgG、IgM含量升高(P<0.05)；與對照組比較，研究組治療后CD3+、CD4+和IgG、IgM含量較高(P<0.05)。見表4。

表4 2組免疫功能指標(biāo)測定狀況比較Tab.4 Comparison of immune function indicators in two groups (±s)

*P<0.05，與治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.5 2組間臨床療效狀況比較 研究組總有效率90.48%與對照組總有效率71.43%比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 2組臨床療效狀況比較[n(%)]Tab.5 Comparison of clinical efficacy between two groups[n(%)]

#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.6 不良反應(yīng)情況分析 所有患者均獲得隨訪，無病例脫落現(xiàn)象，服藥期間未出現(xiàn)皮疹、腎功能損害等不良反應(yīng)，對照組疲乏無力3例，惡心嘔吐2例，慢性腹瀉1例；研究組疲乏無力2例，惡心嘔吐5例，2組不良反應(yīng)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

隨著醫(yī)藥技術(shù)的不斷進(jìn)步，對乙型肝炎行抗病毒治療成為臨床治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，抗病毒治療中核苷類藥物為主要用藥，尤其是對于乙肝合并肝硬化患者。目前臨床常用的核苷類抗病毒藥物有阿德福韋酯等4種，大樣本資料均證實(shí)阿德福韋酯對失代償期乙肝肝硬化的治療效果顯著，然而聯(lián)合多種核苷類藥物往往會導(dǎo)致臨床多種NAs耐藥性變異株的出現(xiàn)[7]。因此采取有效的治療措施針對核苷(酸)類藥物耐藥對患者的長期治療及預(yù)后意義重大。研究發(fā)現(xiàn)，干擾素具有調(diào)節(jié)免疫功能及抗病毒的雙重功能，臨床耐藥率低[8]。據(jù)大樣本循證醫(yī)學(xué)證實(shí)(PEG-IFN)α-2a聯(lián)合核苷藥治療乙肝并肝硬化后，不良反應(yīng)發(fā)生率和耐藥性較低[9]。乙型肝炎合并肝硬化病變機(jī)制十分復(fù)雜，機(jī)體免疫功能紊亂能夠發(fā)揮重要的作用[10]，因此探討乙型肝炎合并肝硬化治療后的免疫功能具有重要意義。然而臨床關(guān)于(PEG-IFN)α-2a聯(lián)合核苷藥對慢性乙肝伴肝硬化患者免疫功能影響的報(bào)道較少。

乙肝合并肝硬化一旦進(jìn)入失代償期，病情變化變得十分復(fù)雜，如果短時間內(nèi)不能控制病毒復(fù)制進(jìn)程,肝功能和肝組織會產(chǎn)生嚴(yán)重?fù)p害。早期改善肝功能和肝纖維化指標(biāo)對于慢性乙肝伴肝硬化患者的病情具有顯著的改善作用[11-12]。核苷類抗病毒藥物能夠抑制HBV聚合酶反轉(zhuǎn)錄酶的活性，在治療乙肝合并肝硬化方面已具有充足的理論基礎(chǔ)[13]。安紅杰等[14]研究發(fā)現(xiàn)對HBeAg陽性的高病毒載量慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇干擾素α-2a合阿德福韋酯治療方案具有經(jīng)濟(jì)、有效的特點(diǎn)。對本次研究結(jié)果進(jìn)行分析，經(jīng)(PEG-IFN)α-2a聯(lián)合阿德福韋酯治療后肝功能和肝纖維化功能得到顯著改善，說明2者合用能恢復(fù)并保護(hù)肝臟功能，阻斷乙肝合肝硬化纖維化進(jìn)展的過程。

IL-6、TNF-α等促炎性因子能夠增加炎癥損傷，促進(jìn)血液凝固，引起肝組織的微循環(huán)障礙，進(jìn)一步損傷肝組織。隨著血清含量的上升，肝組織損傷程度加重[15]。TGF-β1具有促進(jìn)膠原與基質(zhì)形成的作用，同時是組織生長、炎癥修復(fù)的重要細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子，與肝硬化病情惡性進(jìn)展具有一定的相關(guān)性[16]。核苷類藥物抗病毒藥物在治療過程中聯(lián)合(PEG-IFN)α-2a能很好的抑制炎癥變化，阻斷病情進(jìn)展。對本次研究結(jié)果進(jìn)行分析，相對于阿德福韋酯單一用藥治療，采用(PEG-IFN)α-2a聯(lián)合阿德福韋酯治療后IL-6、TNF-α、TGF-β含量顯著降低，說明2者合用對乙肝肝硬化炎癥反應(yīng)具有很好的抑制作用，同時也促進(jìn)肝功能恢復(fù)。

目前，對于乙肝合并肝硬化的免疫功能治療越來越受到重視。文獻(xiàn)報(bào)道乙型肝炎合肝硬化時CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞和血清IgG、IgA水平降低，因此改善乙型肝炎肝硬化患者細(xì)胞免疫和體液免疫具有重要意義[17]。據(jù)報(bào)道(PEG-IFN)α-2a聯(lián)合阿德福韋酯對于慢性乙肝伴肝硬化免疫功能具有一定改善作用[18]。對本次研究結(jié)果進(jìn)行分析，相對于阿德福韋酯單一用藥治療，采用(PEG-IFN)α-2a聯(lián)合阿德福韋酯治療后細(xì)胞免疫和體液免疫得到顯著改善，說明2者可以提高慢性乙肝伴肝硬化患者免疫功能，促進(jìn)病情恢復(fù)及預(yù)后。

本次研究發(fā)現(xiàn)(PEG-IFN)α-2a聯(lián)合核苷藥對慢性乙肝伴肝硬化患者療效確切，提高免疫功能，改善肝功能和纖維化指標(biāo)，安全性高。然而由于時間有限，樣本數(shù)較小，對于(PEG-IFN)α-2a合核苷藥對慢性乙肝伴肝硬化免疫功能的影響需要進(jìn)一步探索。

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(編校：苗加會)

Effectof(PEG-IFN)α-2acombinedwithnucleosideanaloguesonimmunologicfunctioninpatientswithchronichepatitisBcirrhosis

NI Shuang-ling1Δ, LIU Lu-xiang1, WANG Shu-min1, CHEN Li-fen1, LUO Lian2
(1.Department of Infectious Diseases, Lishui People ’s Hospital, Lishui 323000, China; 2.Department of Neurology,Hangzhou Xixi Hospital, Hangzhou 310023, China)

ObjectiveTo investigate the effect of (PEG-IFN)α-2a combined with nucleoside analogues on immunologic function in patients with chronic hepatitis B cirrhosis.Methods84 patients with chronic hepatitis B with cirrhosis form August 2013 to March 2016 in lishui people’s hospital were selected and randomly divided into 2 groups, 42 cases each.Control group

adefovir dipivoxil (10 mg/d), the experiment group received (PEG-IFN) and alpha-2a (180 g/week) on the basis of control group,and patients were treated for 48 weeks, blood determination of liver function, liver fibrosis, inflammation index and immune function index, and the clinical effect and complications were compared after the treatment.ResultsCompared with before treatment,levels of Tbil, Dbil, Ibil and AST,ALT in 2 groups decreased after treatment,levels of A/G increased, levels of HA, LN and PC-Ⅲ, Ⅳ-C decreased, levels of IL-6, TNF-α,TGF-β decreased,levels of CD3+,CD4+and IgG and IgM increased(P<0.05).Compared with the control group, levels of Tbil, Dbil, Ibil and AST and ALT in the experiment group were lower,levels of A/G were higher, levels of HA, LN and PC-Ⅲ, Ⅳ-C were lower, levels of CD3+, CD4+and IgG and IgM were higher(P<0.05), the effective rate of control group(71.43%) was lower than the experiment group(90.48%), the difference was statistically significant(P<0.05).Conclusion(PEG-IFN)α-2a combined with nucleoside analogues in the treatment of Chronic hepatitis B with cirrhosis was effective, and it can improve the immune function,improve liver function and fibrosis index.

(PEG-IFN)α-2a; nucleoside analogues; chronic hepatitis B with cirrhosis of the liver; immune function

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.10.037

倪霜玲，通信作者，女，碩士在讀，主治醫(yī)師，研究方向：病毒性肝炎，E-mail：nishuangling110@126.com。

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