匹多莫德輔助治療小兒變應(yīng)性鼻炎伴變應(yīng)性哮喘的臨床療效

徐軍，李志飛，呂一枝

(寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 小兒內(nèi)科，浙江 寧波 315020)

匹多莫德輔助治療小兒變應(yīng)性鼻炎伴變應(yīng)性哮喘的臨床療效

徐軍Δ，李志飛，呂一枝

(寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 小兒內(nèi)科，浙江 寧波 315020)

目的觀察匹多莫德輔助舌下免疫療法治療小兒變應(yīng)性鼻炎伴哮喘的療效，為今后臨床更有效治療該疾病提供參考和借鑒。方法前瞻性選取寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院小兒內(nèi)科2013年1月～2015年1月期間確診的60例小兒變應(yīng)性鼻炎伴哮喘患兒，隨機(jī)數(shù)字表法為對(duì)照組和治療組，每組30例。對(duì)照組采用常規(guī)治療+舌下免疫治療，治療組采用常規(guī)治療+舌下免疫治療+匹多莫德，觀察2組患兒病情改善、免疫功能、炎癥因子水平、肺功能改善情況以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果2組患兒治療后鼻炎和哮喘病情均明顯減輕，且治療組改善情況較對(duì)照組更為顯著(P<0.05)，均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)；治療組患兒免疫功能(IgM、IgG、IgA、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)，炎癥因子水平包括C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)白細(xì)胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)，肺功能包括一秒鐘用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)、最大呼氣峰流速(peak expiratory flow rate,PEF)、用力呼氣25%流速(25% of peak expiratory flow rate，PEF25)、用力呼氣50%流速(PEF50)、用力呼氣75%流速(PEF75)改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論匹多莫德聯(lián)合舌下免疫治療小兒變應(yīng)性鼻炎伴哮喘可明顯提高患兒免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肺功能改善，達(dá)到改善臨床癥狀的治療期望，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

匹多莫德；小兒；變應(yīng)性鼻炎；變應(yīng)性哮喘；舌下免疫治療；療效

變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis,AR)和哮喘均為變態(tài)反應(yīng)性疾病，在流行病學(xué)和病理免疫機(jī)制等方面均存在交叉，甚至認(rèn)為是由變應(yīng)原誘發(fā)的同種疾病[1]，臨床將其稱為全呼吸道炎癥高反應(yīng)綜合征。變應(yīng)性鼻炎發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，約20%～40%AR患者合并支氣管哮喘，58%～93%哮喘患者伴AR[2]，嚴(yán)重影響患兒身心健康和生長(zhǎng)發(fā)育，已經(jīng)成為全球高度關(guān)注的健康問(wèn)題之一。

目前，臨床上主要治療方案為對(duì)癥治療，但療效個(gè)體差異性大，且易復(fù)發(fā)[3]。2010年美國(guó)變應(yīng)性鼻炎診療指南(American guidelines for the diagnosis and treatment of allergic rhinitis，ARIA)指南提出變應(yīng)性鼻炎合并哮喘建議采用舌下或皮下免疫治療控制哮喘癥狀[4]。但因小兒患者免疫系統(tǒng)尚未完全成熟，故在治療過(guò)程中要重視免疫功能的調(diào)節(jié)，匹多莫德是一種新型的人工合成高純度二肽，具有口服生物活性的廣譜免疫促進(jìn)劑，具有抗毒性、抗感染性、抗氧化性、抗刺激性等特征，不僅能促進(jìn)非特異性免疫反應(yīng)，還能促進(jìn)特異性免疫反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮強(qiáng)效的抗菌和抗病毒作用[5-6]。本研究對(duì)比分析免疫療效和免疫療法聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療小兒變應(yīng)性鼻炎伴哮喘的療效，取得顯著效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性選取寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院小兒內(nèi)科2013年1月～2015年1月期間60例確診為變應(yīng)性鼻炎伴哮喘患兒為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和治療組，每組30例。對(duì)照組中男18例、女12例，年齡5～14歲，平均年齡(8.65±1.28)歲；變應(yīng)性鼻炎病程6月～5年，平均病程(2.58±1.05)年；變應(yīng)性鼻炎癥狀持續(xù)時(shí)間：間歇性22例、持續(xù)性8例，鼻炎嚴(yán)重程度：輕度11例、中度15例、重度4例；哮喘病程3月～4年，平均病程(2.38±0.45)年；哮喘持續(xù)時(shí)間：間歇性25例、持續(xù)性5例，哮喘嚴(yán)重程度：輕度13例、中度16例、重度1例。治療組中男17例、女13例，年齡5～15歲，平均年齡(8.75±1.68)歲；變應(yīng)性鼻炎病程6月～6年，平均病程(2.78±1.26)年；變應(yīng)性鼻炎癥狀持續(xù)時(shí)間：間歇性23例、持續(xù)性7例，鼻炎嚴(yán)重程度：輕度12例、中度14例、重度4例；哮喘病程3月～5年，平均病程(2.48±0.55)年；哮喘持續(xù)時(shí)間：間歇性26例、持續(xù)性4例，哮喘嚴(yán)重程度：輕度13例、中度15例、重度2例。2組患兒在性別、年齡、病程、病情嚴(yán)重程度等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本次研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，患兒家屬簽署知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡5～15歲，不限性別；②均符合《兒童變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南》中小兒變應(yīng)性鼻炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]和《兒童支氣管哮喘的診斷及治療》中支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；③過(guò)敏原皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性；④可準(zhǔn)確表達(dá)自身不適癥狀者；⑤依從性良好，遵醫(yī)囑用藥者；⑥臨床資料齊全，無(wú)影響療效準(zhǔn)確性評(píng)價(jià)因素。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；②合并其他呼吸系統(tǒng)疾病者；③嚴(yán)重先天性疾病者；④合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；⑤近期(2 w內(nèi))服用抗組胺等對(duì)皮膚反應(yīng)有抑制作用藥物；⑥入組前4 w內(nèi)服用糖皮質(zhì)激素和免疫調(diào)節(jié)劑，間斷或持續(xù)吸入激素>6月者；⑦急性發(fā)作期重度及危重度哮喘患兒或者哮喘危重狀態(tài)患兒；⑧中重度持續(xù)性哮喘者；⑨智力發(fā)育遲緩者；⑩精神障礙者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：對(duì)照組患兒入院后均給予全球哮喘防治倡議(Global Initiative for Asthma，GINA)和美國(guó)變應(yīng)性鼻炎診療指南(American guidelines for the diagnosis and treatment of allergic rhinitis，ARIA)中常規(guī)對(duì)癥治療，同時(shí)舌下含服粉塵螨滴劑(浙江我武生物科技有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20060012)進(jìn)行對(duì)因治療，含1～3 min后吞咽，1次/天，固定時(shí)間用藥，1～3 w服用遞增劑量，第1周使用1號(hào)、第2周使用2號(hào)、第3周使用3號(hào)，每周1～7 d按說(shuō)明書(shū)依次含服1、2、3、4、6、8、10滴；第4周起使用4號(hào)，1次/天，3滴/次，第6周起或遵醫(yī)囑特殊需要使用5號(hào)，1次/天，2滴/次。維持治療1年，治療期間若患兒哮喘急性發(fā)作或者其他急性疾病則及時(shí)調(diào)整塵螨滴劑劑量，同時(shí)積極給予對(duì)癥治療。治療組在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上加用匹多莫德口服液(DOPPEL FARMACEUTICI S.r.l.，批準(zhǔn)文號(hào)：H20090934)，0.4 g/次，早晚各1次，服藥1 w后調(diào)整為早餐前1次，4 w為1療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.2.2 觀察指標(biāo)：治療3療程后觀察2組患兒病情緩解、免疫功能改善、炎癥因子水平改變以及肺功能改善情況。

1.2.3 評(píng)價(jià)方法及標(biāo)準(zhǔn)

① 病情嚴(yán)重程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：鼻炎癥狀(流涕、打噴嚏、鼻噻、咽癢、鼻癢、眼癢等)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[7]：無(wú)癥狀計(jì)0分；癥狀輕微但不影響日常活動(dòng)和睡眠計(jì)1分；癥狀明顯且影響日?；顒?dòng)計(jì)2分，癥狀嚴(yán)重且影響日?；顒?dòng)和睡眠計(jì)3分；各項(xiàng)癥狀評(píng)分之和為鼻炎癥狀總評(píng)分，1～6分判定為輕度、7～12分判定為中度、13～18分判定為重度。哮喘嚴(yán)重程度從急性發(fā)作嚴(yán)重程度[8](0～4分)、夜間癥狀(1～4分)、日常活動(dòng)影響(0～4分)、活動(dòng)受限程度(0～4分)、β2-受體激動(dòng)劑(1～3分)應(yīng)用五方面評(píng)估，總評(píng)分2～8分為輕度、9～14分為中度、15～19分為重度。

② 免疫功能指標(biāo)和炎癥因子指標(biāo)檢測(cè)：使用CENIOS M200型酶標(biāo)儀(TECAN公司生產(chǎn))采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)法檢測(cè)患兒治療前后IgM、IgA、IgG水平，試劑均購(gòu)于深圳市科潤(rùn)達(dá)生物工程有限公司。采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+水平，計(jì)算CD4+/CD8+。采用免疫比濁法測(cè)定炎癥因子C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)白細(xì)胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)水平。

③ 肺功能檢測(cè)：采用Master Screen Paed組合式肺功能儀(德國(guó)JAEGER公司)檢測(cè)治療前后肺功能，分辨率>0.1 mL，流速敏感度>0.5 mL/s，死腔容量2 mL，連續(xù)檢測(cè)3次，取一秒鐘用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)、最大呼氣峰流速(peak expiratory flow rate,PEF)、用力呼氣25%流速(25% of peak expiratory flow rate，PEF25)、用力呼氣50%流速(PEF50)、用力呼氣75%流速(PEF75)等指標(biāo)最佳為最終檢測(cè)結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 病情改善情況 2組患兒經(jīng)3療程(12 w)治療后鼻炎和哮喘病情均明顯減輕，且治療組改善情況較對(duì)照組更為顯著(P<0.05)，均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。見(jiàn)表1。

表1 2組患兒治療前后病情變化情況對(duì)比分析Tab.1 Comparison of disease changes pre-and post-treatment between two groups (±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 免疫功能改善情況 2組患兒治療后免疫功能指標(biāo)IgM、IgG、IgA、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均較治療前明顯升高(P<0.05)，CD8+水平較治療明顯降低(P<0.05)，治療組患兒各項(xiàng)指標(biāo)改善情況較對(duì)照組更為顯著(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療前后免疫功能指標(biāo)水平變化比較Tab.2 Comparison of immune function index pre-and post-treatment between two groups (±s)

*P<0.05和同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05和對(duì)照組比較，compared with control group

2.3 炎癥因子水平變化 2組患兒治療后炎癥因子(CRP、IL-8、TNF-α)水平較治療前均明顯降低(P<0.05)，治療組患兒下降程度較對(duì)照組更為顯著(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 治療前后各項(xiàng)炎癥因子水平變化情況比較Tab.3 Comparison of immune function index pre-and post-treatment in two group(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.4 肺功能改善情況 2組患兒治療后肺功能指標(biāo)(FEV1、PEF、PEF25、PEF50、PEF75)較治療前均明顯升高(P<0.05)，治療組各項(xiàng)指標(biāo)升高程度明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 治療前后肺功能水平變化情況Tab.4 Comparison of pulmonary function pre-and post-treatment between two groups(±s，%)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

3 討論

變應(yīng)性鼻炎是機(jī)體接觸吸入性過(guò)敏原后由IgE介導(dǎo)、Th2細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的鼻粘膜炎癥反應(yīng)性疾病，主要表現(xiàn)為流涕、噴嚏、鼻癢、鼻塞等癥狀，發(fā)病率呈明顯增高趨勢(shì)，負(fù)擔(dān)日益加重，已經(jīng)成為全球性健康問(wèn)題[9]。目前，變應(yīng)性鼻炎主要防治原則為“防控結(jié)合，四位一體”[10]，隨著藥物治療(抗組胺藥、鼻用糖皮質(zhì)激素、抗白三烯藥、鼻用減充血?jiǎng)⒈怯每鼓憠A能藥、色酮類藥物、中藥等)、特異性免疫療法(皮下免疫治療、舌下免疫治療)[11-12]、外科治療(下鼻甲手術(shù)、神經(jīng)切斷術(shù))等眾多治療方案在臨床中的廣泛應(yīng)用，可良好控制患者各項(xiàng)臨床癥狀，有效改善其生存質(zhì)量[13]，但尚無(wú)徹底治愈該疾病的方案[14]。因此仍是眾多學(xué)者和專家致力研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)領(lǐng)域。

支氣管哮喘簡(jiǎn)稱為哮喘，是由炎性細(xì)胞、氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞、細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病[15]。目前，普遍認(rèn)為變應(yīng)性鼻炎和哮喘存在相似的免疫病理機(jī)制、病理改變高度一致[16-17]，變應(yīng)性鼻炎可影響哮喘的發(fā)生，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)變應(yīng)性鼻炎多發(fā)生在哮喘之前，故有學(xué)者認(rèn)為變應(yīng)性鼻炎是支氣管哮喘的高危因素[18-19]。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)哮喘和變應(yīng)性鼻炎常合并存在，兩種疾病顯著相關(guān)，尤其是兒童患者[20]。

變應(yīng)性鼻炎和哮喘均屬于呼吸道粘膜疾病，具有相同的變態(tài)反應(yīng)過(guò)程，對(duì)藥物治療反應(yīng)高度一致[21]。變應(yīng)性鼻炎伴哮喘患兒，鼻炎發(fā)作可導(dǎo)致哮喘的急性發(fā)作，而對(duì)鼻炎的治療亦可明顯改善患者的哮喘癥狀[22-23]，故臨床上強(qiáng)調(diào)變應(yīng)性鼻炎和哮喘協(xié)同治療[24]。

免疫療法是WHO推薦使用的唯一對(duì)因治療手段，療效得到充分肯定，大量臨床研究均證實(shí)應(yīng)變?cè)禺愋悦庖咧委煂?duì)于變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性哮喘等變態(tài)反應(yīng)性疾病療效確切[25]。免疫療法通過(guò)直接影響患兒的免疫系統(tǒng)，從體液和細(xì)胞免疫角度調(diào)節(jié)免疫平衡，抑制Th2免疫反應(yīng)和刺激Th1免疫反應(yīng)，進(jìn)而達(dá)到控制變應(yīng)性癥狀的治療目的[26]，目前臨床免疫療法主要包括皮下免疫治療(SCIT)、舌下免疫治療(SLIT)、口服免疫治療、鼻內(nèi)免疫治療以及氣管免疫治療，最常用的為SCIT和SLIT，本研究選擇舌下含服粉塵螨滴劑進(jìn)行特異性免疫治療，結(jié)果提示鼻炎和哮喘病情均明顯減輕，再次證實(shí)皮下免疫治療可明顯改善患者臨床癥狀，療效確切。

小兒正處于生長(zhǎng)發(fā)育關(guān)鍵階段，免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，呼吸道IgG、IgA等具有保護(hù)作用的免疫因子表達(dá)水平相對(duì)較低，免疫功能低下，極易受病原菌感染，破壞T淋巴細(xì)胞亞群的平衡，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂，故在治療過(guò)程中要特別注意對(duì)患兒免疫功能的調(diào)節(jié)[27]。匹多莫德是一種新型的免疫促進(jìn)劑，可增強(qiáng)機(jī)體非特異性和特異性免疫反應(yīng)，通過(guò)刺激白介素-2和γ-干擾素增強(qiáng)細(xì)胞免疫反應(yīng)；激活天然殺傷細(xì)胞；增加吞噬細(xì)胞的吞噬功能并提高其趨化性；增加循環(huán)CD4+數(shù)量，恢復(fù)CD4+/CD8+比例；促進(jìn)有絲分裂原引起的淋巴細(xì)胞增殖；活化補(bǔ)體，增強(qiáng)C3的調(diào)理作用[28]。匹多莫德在呼吸系統(tǒng)疾病、細(xì)菌感染性疾病、病毒感染性疾病等方面具有確切的療效，且安全性高，用藥方便，耐受性好，發(fā)揮極其重要的作用。本研究在常規(guī)治療和皮下免疫治療基礎(chǔ)上給予匹多莫德調(diào)節(jié)免疫功能，結(jié)果顯示治療組改善情況較對(duì)照組更為顯著(P<0.05)，再次證實(shí)變應(yīng)性鼻炎伴哮喘患兒治療過(guò)程中免疫功能調(diào)節(jié)治療的重要性，同時(shí)筆者監(jiān)測(cè)患兒免疫功能發(fā)現(xiàn)治療組患兒CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等免疫功能指標(biāo)改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，證實(shí)匹多莫德可抑制Th2細(xì)胞功能，促進(jìn)中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞增殖，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的吞噬活性，提高CD4+水平，降低CD8+水平，進(jìn)而提高機(jī)體免疫功能，和Fogli等[29]和Hu等[30]報(bào)道高度一致。Oliveira等[31]報(bào)道哮喘患兒氣道重塑和高反應(yīng)性與炎癥因子浸潤(rùn)密切相關(guān)，致炎介質(zhì)和抗炎介質(zhì)失衡導(dǎo)致患兒發(fā)生炎癥反應(yīng)，主要表現(xiàn)為CRP、TNF-α、IL-8水平異常增高。匹多莫德可抑制嗜酸性粒細(xì)胞激活，顯著抑制炎癥反應(yīng)功效，故本研究選擇CRP、TNF-α、IL-8作為炎癥反應(yīng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)，結(jié)果顯示治療組患兒CRP、TNF-α、IL-8水平較對(duì)照組改善情況更為顯著，此結(jié)果和Nambiar等[32]報(bào)道吻合。筆者推測(cè)變應(yīng)性鼻炎伴哮喘患兒免疫功能增強(qiáng)、氣道和全身炎癥反應(yīng)程度減輕，可促進(jìn)患兒肺功能改善，故本次筆者亦監(jiān)測(cè)患兒肺功能改變情況，結(jié)果顯示治療后肺功能指標(biāo)(FEV1、PEF、PEF25、PEF50、PEF75)較治療前均明顯下降(P<0.05)，且治療組各項(xiàng)指標(biāo)下降程度明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，但目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)相關(guān)報(bào)道，尚有待進(jìn)一步大樣本、多中心臨床試驗(yàn)證實(shí)。

綜上所述，匹多莫德聯(lián)合皮下免疫治療小兒變應(yīng)性鼻炎伴哮喘可明顯提高患兒免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肺功能改善，達(dá)到改善臨床癥狀的治療期望，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

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(編校：薛雪)

Clinicalefficacyofpidotimodadjuvanttherapyinchildrenallergicrhinitisandallergicasthma

XU JunΔ, LI Zhi-fei, LV Yi-zhi
(Department of Pediatric Internal Medicine, The Affiliated Hospital of Ningbo University Medical College, Ningbo 315020, China)

ObjectiveTo observe the therapeutic effect of pidotimod in the treatment of allergic rhinitis and asthma in children, and provide reference for the clinical treatment of the disease in the future.Methods60 cases of children with allergic rhinitis and asthma diagnosed in our hospital from January 2013 to January 2015, 60 cases of children with asthma were selected and divided into two groups by the method of random digital table, 30 cases in each group, the control group

routine therapy+sublingual immunotherapy , the treatment group were treated with routine therapy+sublingual immunotherapy+pidotimod, disease improvement, immune function, inflammatory factors, lung function and adverse reactions between the two groups of children were compared.ResultsThe rhinitis and asthma severity in two groups after treatment in children were significantly relieved, and the treatment group improved more significantly than control group (P<0.05), there was no serious adverse reactions in both groups.The improvement of immune function (IgG, IgA, IgM, CD4+, CD3+, CD4+/CD8+) and levels of inflammatory factors (CRP, IL-8, TNF-α)and lung function (FEV1, PEF, PEF25, PEF50,PEF75) in the treatment group was significantly better than those of the control group (P<0.05).ConclusionPidotimod combined with sublingual immunotherapy in children with allergic rhinitis and asthma can significantly improve the immune function, reduce inflammatory reaction, promote lung function and clinical symptoms, with no serious adverse reactions.

pidotimod; children; allergic rhinitis; allergic asthma; sublingual immunotherapy; efficacy

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.10.025

徐軍，通信作者，男，本科，主治醫(yī)師，研究方向：新生兒，E-mail：1876774@qq.com。

R765.21；R256.12；R392.8

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