單倍負荷劑量依折麥布與瑞舒伐他汀對肥胖患者心臟介入術(shù)后疼痛治療的隨機對照研究

顧磊科，黃偉劍，黃周青

(1.溫州醫(yī)科大學附屬舟山醫(yī)院 心內(nèi)科，浙江 舟山 316021；2.溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 心內(nèi)科，浙江 溫州 325000)

單倍負荷劑量依折麥布與瑞舒伐他汀對肥胖患者心臟介入術(shù)后疼痛治療的隨機對照研究

顧磊科1，黃偉劍2Δ，黃周青2

(1.溫州醫(yī)科大學附屬舟山醫(yī)院 心內(nèi)科，浙江 舟山 316021；2.溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 心內(nèi)科，浙江 溫州 325000)

目的探討單倍負荷劑量依折麥布與瑞舒伐他汀對肥胖患者心臟介入術(shù)后疼痛的治療作用。方法選取溫州醫(yī)科大學附屬舟山醫(yī)院心內(nèi)科收治的不穩(wěn)定型心絞痛伴肥胖患者178例，所有患者均接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療，按隨機數(shù)字表法分組，對照組89例采用常規(guī)治療+瑞舒伐他汀調(diào)脂，研究組89例在對照組基礎(chǔ)上給予依折麥布調(diào)脂，觀察并記錄2組間治療前后心肌損傷標志物、血脂水平、血清炎癥因子水平、血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標，并比較胸痛及主要心血管不良事件發(fā)生率。結(jié)果與對照組比較，研究組PCI術(shù)后24 h血清心肌肌鈣蛋白Ⅰ(cardiac troponin Ⅰ，cTnⅠ)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme MB,CK-MB)、心型脂肪酸結(jié)合蛋白(heart fatty acid binding protein，h-FABP)水平較低，治療后血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)水平較低，血清高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol ，HDL-C)水平較高，治療后血清超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitive C-reactive protein，hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α ，TNF-α)、干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平較低，治療后血清血管性假血友病因子(von Willebrand factor，vWF)、內(nèi)皮素-1(endothelins，ET-1)水平較低，血清一氧化氮(nitric oxide，NO)水平較高(P<0.05)；對照組患者胸痛、心力衰竭及心肌梗死的發(fā)生率明顯高于研究組(P<0.05)。結(jié)論單倍負荷劑量依折麥布與瑞舒伐他汀能夠明顯減少肥胖患者心臟介入術(shù)后心肌損傷，降低血脂水平，抑制炎癥反應(yīng)，保護血管內(nèi)皮功能，有效降低胸痛及主要心臟不良事件的發(fā)生率。

心臟介入手術(shù)；肥胖；依折麥布；瑞舒伐他??；胸痛

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病為臨床上常見的心血管疾病，發(fā)病率近年來呈逐漸上升趨勢，超重/肥胖是該病發(fā)生的危險因素之一[1]。經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)是目前治療冠心病的有效手段，能夠?qū)崿F(xiàn)血運重建，改善循環(huán)，降低死亡率[2]。但是，PCI術(shù)后部分患者會出現(xiàn)胸痛，資料顯示，PCI術(shù)后胸痛的發(fā)生率約為50%[3]，嚴重影響患者的病情恢復及生活質(zhì)量。PCI術(shù)后胸痛的原因主要有缺血性和非缺血性兩大類[4]，包括精神因素、心肌損傷、支架牽拉痛、支架內(nèi)血栓形成、無復流和慢血流、分支血管閉塞等，能夠誘發(fā)心血管不良事件的發(fā)生，影響患者預后。因此，早期防治尤為重要。有研究顯示，PCI術(shù)前高負荷他汀類藥物能夠改善心肌再灌注，減輕心肌損傷[5]，一定程度上預防無復流現(xiàn)象引起的胸痛。依折麥布為非他汀類降脂藥，關(guān)于其對于PCI術(shù)后胸痛的影響研究較少，本次研究即探討單倍負荷劑量依折麥布與瑞舒伐他汀對肥胖患者心臟介入術(shù)后疼痛的治療作用，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2014年6月～2016年9月于溫州醫(yī)科大學附屬舟山醫(yī)院心內(nèi)科接受 PCI術(shù)治療的不穩(wěn)定型心絞痛患者178例作為研究對象，患者的臨床癥狀、體征及實驗室檢查結(jié)果均符合2011年美國心臟病學會基金會(American College of Cardiology Foundation，ACCF)，美國心臟協(xié)會(American Heart Association，AHA)《不穩(wěn)定型心絞痛/非ST段抬高心肌梗死治療指南》的診斷標準[6]，且體重指數(shù) (BMI)≥28 kg/m2；排除急性心肌梗死、嚴重心力衰竭患者，排除心肌酶明顯異?；颊?，排除合并嚴重并發(fā)癥、視功能嚴重受損的患者，排除存在凝血功能異常、惡性腫瘤、感染性疾病等全身疾病的患者，排除肝、腎功能不全患者，控制不良的高血壓患者除外。排除妊娠及哺乳期婦女，對他汀類、依折麥布等研究中涉及藥物過敏的患者除外，患者本人或家屬簽訂知情同意書，積極配合此次研究。按隨機數(shù)字表法分組，對照組89例予以常規(guī)治療+瑞舒伐他汀調(diào)脂，其中男52例，女37例，年齡為45～84歲，平均年齡為(61.46±9.76)歲，平均病程(3.26±1.74)年，平均BMI(29.85±1.42) kg/m2；研究組89例在對照組基礎(chǔ)上予以依折麥布調(diào)脂，其中男50例，女39例，年齡為44～82歲，平均年齡為(61.95±9.88)歲，平均病程(3.42±1.58)年，平均BMI(29.56±1.72) kg/m2；2組間基本資料具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：所有患者均于入院后4 d行PCI手術(shù)，術(shù)后均給予低鹽低脂飲食，常規(guī)給予阿司匹林、氯吡格雷抗血小板治療，予β-受體阻滯劑降低心肌耗氧量，予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin 1-converting enzyme inhibitor，ACEI)防止心室重塑，必要時予以硝酸酯類藥物擴張血管等。入院后即給予對照組給予瑞舒伐他汀鈣片(國藥準字J20120005，波多黎各 AstraZeneca UK Limited)10 mg/次口服，術(shù)后繼續(xù)口服10 mg，1次/天，口服；研究組在對照組基礎(chǔ)上給予依折麥布片(H20110326，新加坡默沙東 MSP SINGAPORE COMPANY LLC)20 mg術(shù)前12 h/次口服，術(shù)后改為10 mg，1次/天，口服。2組患者均治療30 d。

1.2.2 觀測指標

① 心肌損傷標志物檢測：PCI術(shù)前及術(shù)后24 h，采集患者靜脈血5 mL，離心，分離血清。采用美國貝克曼庫爾特ACCESS2化學發(fā)光免疫分析儀，化學發(fā)光法檢測血清心肌肌鈣蛋白Ⅰ(cardiac troponin Ⅰ，cTnⅠ)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme MB,CK-MB)、心型脂肪酸結(jié)合蛋白(heart fatty acid binding protein，h-FABP)水平。

② 血脂水平檢測：治療前后，采集患者空腹靜脈血5 mL，離心，分離血清。采用日本日立7600-020型全自動生化分析儀檢測血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平。

③ 血清炎癥因子水平檢測：治療前后，采集患者空腹靜脈血5 mL，離心，分離血清。采用HBS-1096A酶標儀(南京德鐵實驗設(shè)備有限公司)，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)檢測血清超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitive C-reactive protein，hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α ，TNF-α)、干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平。

④ 血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標檢測：治療前后，采集患者空腹靜脈血5 mL，離心，分離血清。采用HBS-1096A酶標儀(南京德鐵實驗設(shè)備有限公司)，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)檢測血清血管性假血友病因子(von Willebrand factor，vWF)、內(nèi)皮素-1(endothelins，ET-1)、一氧化氮(nitric oxide，NO)水平。

⑤ 胸痛及主要心血管不良事件觀察：觀察術(shù)后1個月內(nèi)胸痛及心力衰竭、心肌梗死、心源性猝死等主要心血管不良事件的發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 2組患者手術(shù)前后心肌損傷標志物水平對比 與PCI術(shù)前比較，對照組患者PCI術(shù)后24 h血清cTnⅠ、CK-MB、h-FABP水平升高，研究組患者PCI術(shù)后24 h血清cTnⅠ、CK-MB、h-FABP水平升高，研究組患者PCI術(shù)后24 h血清cTnⅠ、CK-MB、h-FABP水平低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者手術(shù)前后血清cTnⅠ、CK-MB、h-FABP水平對比Tab.1 Comparison of serum cTnⅠ,CK-MB and h-FABP levels pre- and post-surgery between two groups(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-surgery；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-surgery

2.2 2組患者治療前后血脂水平對比 與治療前比較，對照組患者治療后血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平下降，HDL-C水平升高，研究組患者治療后血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平明顯下降，HDL-C水平顯著升高，研究組患者治療后血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平低于對照組，HDL-C水平高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平對比Tab.2 Comparison of serum TC,TG,LDL-C and HDL-C levels pre-and post-treatment between two groups(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 2組患者治療前后血清炎癥因子水平對比 與治療前比較，對照組患者治療后血清hs-CRP、TNF-α、IFN-γ、IL-6水平下降，研究組患者治療后血清hs-CRP、TNF-α、IFN-γ、IL-6水平明顯下降，研究組患者治療后血清hs-CRP、TNF-α、IFN-γ、IL-6水平低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后血清hs-CRP、TNF-α、IFN-γ、IL-6水平對比Tab.3 Comparison of serum hs-CRP,TNF-α,IFN-γ and IL-6 levels pre-and post-treatment between two groups(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.4 2組患者治療前后血清血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標水平對比 與治療前比較，對照組患者治療后血清vWF、ET-1水平降低，血清NO水平升高，研究組患者治療后血清vWF、ET-1水平明顯降低，血清NO水平顯著升高，研究組患者治療后血清vWF、ET-1水平低于對照組，血清NO水平高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后血清vWF、ET-1、NO水平對比Tab.4 Comparison of serum vWF，ET-1 and NO levels pre-and post-treatment between two groups(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.5 2組患者胸痛及主要心血管不良事件發(fā)生率對比 對照組患者胸痛、心力衰竭及心肌梗死的發(fā)生率明顯高于研究組(P<0.05)。見表5。

表5 2組胸痛及主要心血管不良事件發(fā)生率對比[n(%)]Tab.5 Comparison of stethalgia and major adverse cardiovascular events between two groups[n(%)]

3 討論

PCI在冠心病的治療中起到十分重要的作用，近年來應(yīng)用越來越廣泛，年增長率達到15%～20%[7]，但是很多患者術(shù)后會出現(xiàn)不同程度的胸痛，有研究認為，PCI術(shù)后胸痛能夠增加嚴重心臟事件的發(fā)生率[8]。PCI術(shù)后胸痛發(fā)生的原因復雜，常見的有無復流和慢復流、分支血管閉塞、支架植入牽張等，PCI術(shù)后，靶血管血流恢復實現(xiàn)再灌注，可影響血管內(nèi)皮功能，造成血管內(nèi)皮功能障礙，發(fā)生微血管痙攣，影響冠狀動脈微循環(huán)，發(fā)生無復流或慢復流；小的非靶血管分支被放棄保護，動脈硬化斑塊移位而發(fā)生分支血管閉塞，在肥胖患者中較為常見[9]；支架植入牽張可誘發(fā)局部炎癥反應(yīng)，導致心肌損傷；可見，血管內(nèi)皮損傷、動脈粥樣硬化斑塊、心肌損傷、炎癥反應(yīng)等病理改變在PCI術(shù)后胸痛的發(fā)生中起到重要作用[10]。研究在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采用依折麥布與瑞舒伐他汀調(diào)脂，瑞舒伐他汀選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑，除具有較好的降脂效果外，還具有抗炎、心肌保護等作用[11]，但是其對于LDL-C的影響較??；依折麥布是膽固醇吸收抑制劑，能夠抑制腸道吸收膽固醇，達到降脂作用，與他汀類藥物聯(lián)合使用，可以同時抑制膽固醇合成與吸收，增強降脂效果[12]。研究結(jié)果顯示，研究組患者治療后血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平低于對照組，HDL-C水平高于對照組(P<0.05)，表明依折麥布與瑞舒伐他汀確實具有較強的調(diào)節(jié)血脂的功能。

PCI手術(shù)過程中的球囊擴張、支架植入等操作，能夠誘導血小板聚集，并對局部組織形成刺激，引發(fā)炎癥反應(yīng)，造成心肌損傷。cTnⅠ是心肌肌肉收縮的調(diào)節(jié)蛋白，能特異性的反應(yīng)心肌損傷；CK-MB是心肌損傷的敏感性指標；h-FABP氧結(jié)合血紅素蛋白，分布于心肌，在心肌損傷后即被釋放入血，導致血清水平升高[13]。TNF-α、IFN-γ、IL-6均為典型的促炎癥細胞因子，可促進炎癥反應(yīng)發(fā)生發(fā)展，導致心肌損傷[14]；hs-CRP則為急性時相反應(yīng)蛋白，在炎癥反應(yīng)早期即產(chǎn)生，對心血管事件的發(fā)生具有一定的預測作用。研究結(jié)果顯示，研究組患者PCI術(shù)后24h血清cTnⅠ、CK-MB、h-FABP水平低于對照組(P<0.05)，研究組患者治療后血清hs-CRP、TNF-α、IFN-γ、IL-6水平低于對照組(P<0.05)，表明依折麥布與瑞舒伐他汀既能夠抑制炎癥反應(yīng)，又能夠保護心肌，減少心肌損傷，防止術(shù)后胸痛的產(chǎn)生。

炎癥反應(yīng)還能夠影響血管內(nèi)皮功能，造成血管內(nèi)皮損傷，使得冠脈微循環(huán)異常，參與PCI術(shù)后胸痛的發(fā)生過程。vWF是一種血漿成分，在血管內(nèi)皮受到刺激或損傷時其水平升高，可以反映內(nèi)皮受損程度；ET-1由血管內(nèi)皮分泌，具有縮血管作用，能夠刺激血管痙攣，影響循環(huán)；與之相反，NO具有舒張血管的作用。血管內(nèi)皮損傷后，ET-1水平升高，而NO水平下降。研究結(jié)果顯示，研究組患者治療后血清vWF、ET-1水平低于對照組(P<0.05)，血清NO水平高于對照組(P<0.05)，表明依折麥布與瑞舒伐他汀既能夠減輕患者的血管內(nèi)皮損傷。對照組患者胸痛、心力衰竭及心肌梗死的發(fā)生率明顯高于研究組，說明依折麥布與瑞舒伐他汀確實能夠防治肥胖患者PCI術(shù)后胸痛，減少不良心血管事件，改善患者預后。

綜上所述，單倍負荷劑量依折麥布與瑞舒伐他汀能夠明顯減少肥胖患者心臟介入術(shù)后心肌損傷，降低血脂水平，抑制炎癥反應(yīng)，保護血管內(nèi)皮功能，有效降低胸痛及主要心臟不良事件的發(fā)生率。

[1] 付麗莉,劉芳,韓曉燕，等.冠心病的危險因素分析[J].世界最新醫(yī)學信息文摘(連續(xù)型電子期刊),2014,35(28):52-53.

[2] 李巍.PCI術(shù)后再狹窄的病理生理及其危險因素[J].中國動脈硬化雜志,2013,21(4):375-380.

[3] 中華中醫(yī)藥學會介入心臟病學專家委員會.經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術(shù)后胸痛中醫(yī)診療專家共識[J].中醫(yī)雜志,2014,55(13):1167-1170.

[4] 陽維德,鄭萍,朱漢華，等.冠狀動脈介入術(shù)后胸痛再發(fā)和冠狀動脈再狹窄因素分析[J].廣西醫(yī)學,2013,14(9):1171-1173.

[5] 蘇亞坤.急診PCI術(shù)前高負荷他汀對急性心肌梗死患者介入術(shù)中無復流預防及短期心功能的影響[D].石家莊：河北醫(yī)科大學,2014.

[6] Wenger NK. 2011 ACCF/AHA Focused Update of the Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction (Updating the 2007 Guideline): Highlights for the Clinician[J]. Clin Cardiol,2012,35(1):3-8.

[7] 楊莉,谷巖梅.經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后胸痛原因及干預[C].//中華醫(yī)學會第十五次全國心血管病學大會論文集.2013:550-550.

[8] 《藥物涂層球囊臨床應(yīng)用中國專家共識》專家組.藥物涂層球囊臨床應(yīng)用中國專家共識[J].中國介入心臟病學雜志,2016,24(2):61-67.

[9] 王志堅,周玉杰,趙迎新，等.冠狀動脈介入治療術(shù)后肥胖對非靶病變血運重建的影響[J].中國介入心臟病學雜志,2011,19(6):327-331.

[10] 支曉明, 馬根山. 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后胸痛的臨床觀察與分析[J]. 現(xiàn)代醫(yī)學, 2014,15(7):781-783.

[11] 謝文超,李平,王正東，等.不同劑量瑞舒伐他汀對不穩(wěn)定性心絞痛患者支架置入術(shù)后心肌損傷的保護和抗炎作用[J].中國老年學雜志,2015,35(23):6727-6729.

[12] 梁瑤,孫路路.膽固醇吸收抑制劑依折麥布的臨床應(yīng)用[J].藥品評價,2014,41(24):36-40.

[13] 梁濤,蔣軍松.瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對不穩(wěn)定型心絞痛患者PCI圍術(shù)期心肌損傷及炎癥因子水平的影響比較[J].實用臨床醫(yī)藥雜志,2016,20(3):18-20,24.

[14] 崔建.瑞舒伐他汀對不穩(wěn)定型心絞痛患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后心肌損傷的保護作用[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學院學報,2014,31(12):1042-1044,1047.

(編校：王儼儼)

Randomizedcontroltrialoftheeffectofsingleloadingdoseofezetimibeandatorvastatinonpaininobesepatientsaftercardiacintervention

GU Lei-ke1, HUANG Wei-jian2Δ, HUANG Zhou-qing2
(1. Department of Cardiology, Zhoushan Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University, Wenzhou 316021, China; 2. Department of Cardiology, The First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou 325000, China)

ObjectiveTo investigate the effect of single loading dose of ezetimibe and atorvastatin on pain in obese patients after cardiac intervention.Methods178 patients with unstable angina and obesity from the Department of Cardiology in our hospital were selected and divided into two groups, all patients

percutaneous coronary intervention, 89 cases in the control group were given conventional therapy+rosuvastatin lipid-lowering, 89 cases in the experimental group received ezetimibe lipid-lowering, myocardial injury markers, blood lipid levels, serum levels of inflammatory factors, vascular endothelial function related indicators, incidence of chest pain and major adverse cardiovascular events were compared after treatment.ResultsCompared with the control group, serum levels of cardiac troponin Ⅰ (cTnⅠ), creatine kinase isoenzyme MB (CK-MB) and heart fatty acid binding protein (h-FABP) were lower in the experimental group 24 h after PCI, serum levels of total cholesterol (TC), triglyceride (TG) and low density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) were lower，serum level of high density lipoprotein cholesterol (HDL-C) was higher after treatment, serum levels of high sensitive C-reactive protein (hs-CRP), tumor necrosis factor-α (TNF-α), interferon-γ (IFN-γ) and interleukin-6 (IL-6) were lower, serum levels of von Willebrand factor (vWF) and endothelins (ET-1) were lower，serum level of nitric oxide (NO) was higher after treatment(P<0.05); the incidence of chest pain, heart failure and myocardial infarction in the control group were significantly higher than those in the study group(P<0.05).ConclusionThe single loading dose of ezetimibe and atorvastatin can significantly reduce the myocardial injury in obese patients after cardiac intervention, reduce blood lipid levels, inhibit inflammatory reaction, protect vascular endothelial function, effectively reduce the incidence of chest pain and major adverse cardiac events.

cardiac intervention; obesity; ezetimibe; rosuvastatin; chest pain

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.10.021

顧磊科，男，本科，主治醫(yī)師，研究方向：心血管疾病研究及診治，E-mail：guleike988@126.com；黃偉劍，通信作者，男，主任醫(yī)師，研究方向：心血管疾病研究及診治，E-mail：weijianhuang69@126.com。

R714.252；R723.14

A