左西孟旦聯(lián)合丁苯酞對(duì)腦梗死患者血清MMP-9及血流動(dòng)力學(xué)影響

章凱，胡北平

(湖州市中心醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，浙江 湖州 313000)

左西孟旦聯(lián)合丁苯酞對(duì)腦梗死患者血清MMP-9及血流動(dòng)力學(xué)影響

章凱，胡北平Δ

(湖州市中心醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，浙江 湖州 313000)

目的探討左西孟旦聯(lián)合丁苯酞對(duì)腦梗死患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinases-9，MMP-9)及血流動(dòng)力學(xué)的影響。方法選取研究對(duì)象為74例急性腦梗死患者，隨機(jī)分成2組，每組37例。均接受控制血壓、血糖，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、抗血小板、脫水降顱內(nèi)壓等常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上對(duì)照組予以丁苯酞注射液靜點(diǎn)，研究組在上述治療基礎(chǔ)上再予以左西孟旦靜點(diǎn)。檢測(cè)治療前后血清相關(guān)指標(biāo)及血流動(dòng)力學(xué)變化，并對(duì)神經(jīng)功能及日常生活的活動(dòng)能力進(jìn)行評(píng)估，比較臨床療效。結(jié)果與治療前比較，2組超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平升高(P<0.01)，丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平降低(P<0.01)，超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)及MMP-9水平均降低(P<0.01)，全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度以及紅細(xì)胞壓積均降低(P<0.05)，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損(NIHSS)評(píng)分降低(P<0.01)，日常生活能力(BI)評(píng)分升高(P<0.01)；與對(duì)照組比較，研究組SOD水平較高(P<0.01)，MDA水平較低(P<0.01)，hs-CRP、Hcy及MMP-9水平均較低(P<0.01)，全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度以及紅細(xì)胞壓積均較低(P<0.05)，NIHSS評(píng)分較低(P<0.01)，BI評(píng)分較高(P<0.01)，治療有效率較高(P<0.05)。結(jié)論左西孟旦聯(lián)合丁苯酞可明顯減輕腦梗死患者癥狀，改善血流動(dòng)力學(xué)，降低血清MMP-9水平。

腦梗死；左西孟旦；丁苯酞；血流動(dòng)力學(xué)；MMP-9

腦梗死是目前主要的致殘和致死疾病之一，并有著高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)，其防治越來越受到重視。本病好發(fā)于中老年人，但近幾年趨向于年輕化，青年缺血性卒中約占卒中5%～10%[1]。其發(fā)病發(fā)展多與動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、高血糖、吸煙及飲酒等因素有關(guān)[2]。急性腦梗死(acute cerebral infarct,ACI)起病較急，極易發(fā)生猝死，嚴(yán)重威脅人們的生命安全。ACI因各種因素所致腦組織缺血缺氧，進(jìn)而引起缺血性壞死[3]，從而出現(xiàn)相應(yīng)局灶神經(jīng)體征。因此，ACI的早期診斷及及時(shí)治療有利于疾病恢復(fù)和預(yù)后。而rt-PA是目前唯一確切能夠有效治療ACI的治療手段[4]，已成為國(guó)內(nèi)外腦梗死的主要治療方法。但由于溶栓治療條件比較苛刻，且費(fèi)用較高，大大限制其適用范圍。丁苯酞是治療缺血性卒中的一種新型藥物[5]，可通過多種機(jī)制干預(yù)ACI病理生理發(fā)展。左西孟旦是新型鈣增敏劑，有擴(kuò)張血管，拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌、抗炎、抗凋亡等作用。本文將采用左西孟旦聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死，觀察其血清MMP-9及血流動(dòng)力學(xué)的變化，并比較療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對(duì)象選取2014年2月～2015年12月在湖州市中心醫(yī)院診治的74例老年急性腦梗死患者，均符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》[6]中ACI相關(guān)診斷要點(diǎn)，并依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分成2組，每組37例。對(duì)照組男20例，女17例，年齡60～85歲，平均年齡(66.87±9.46)歲，腦梗死部位：基底節(jié)16例，腦橋11例，小腦5例，顳葉3例，額葉2例；研究組男23例，女14例，年齡60～83歲，平均年齡(67.21±9.60)歲，腦梗死部位：基底節(jié)17例，腦橋9例，小腦6例，顳葉3例，額葉2例。2組性別、年齡及ACI部位等基線情況比較無明顯差異，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合ACI臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；均經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實(shí)，明確神經(jīng)系統(tǒng)定位體征；年齡60～85歲，首次發(fā)病，且發(fā)病時(shí)間<72 h；經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審核通過，本人或家屬簽署知情同意書，自愿參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：顱內(nèi)出血性及占位性疾??；腦栓塞或高度疑似腦栓塞并伴心房纖顫、心肌梗死等；伴不同程度的意識(shí)障礙；短暫性腦缺血發(fā)作或伴精神疾病史；存在出血性傾向或肝、腎功能不全；血壓控制不理想，收縮壓>135 mmHg或舒張壓>85 mmHg；伴嚴(yán)重并發(fā)癥，危及生命安全或須行其他治療方案；對(duì)研究所用藥物有過敏或不能耐受。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：所有患者接受控制血壓、血糖，并予以神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、改善循環(huán)、抗血小板聚集、脫水降顱內(nèi)壓等常規(guī)治療。對(duì)照組予以丁苯酞氯化鈉注射液(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20100041)靜脈滴注，具體用法用量：100 mg/次，每天2次；研究組在上述治療基礎(chǔ)上再予左西孟旦注射液(齊魯制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20100043)靜點(diǎn)，具體用法用量：6～12 μg/kg，滴注速度0.1 μg/(kg·min)，若出現(xiàn)低血壓、心動(dòng)過速等反應(yīng)，降滴注速度減至0.05 μg/(kg·min)。2組均接受連續(xù)14 d治療。

1.2.2 觀察指標(biāo)：采集所有患者治療前后晨起空腹肘靜脈血，經(jīng)3500 r/min速度離心15 min，取上層血清于EP管中，置于-80 ℃冰箱中，待測(cè)。

血清SOD、MDA水平：應(yīng)用比色法測(cè)定血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平，試劑盒由南京建成生物有限公司提供，在其說明書下指導(dǎo)進(jìn)行操作。

血清hs-CRP、Hcy、MMP-9水平：同型半胱氨酸(Hcy)水平采用西門子ADVIA2400全自動(dòng)化分析儀檢測(cè)，試劑盒由北京萬泰德瑞診斷技術(shù)有限公司提供；超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)，試劑盒購自美國(guó)Sigma公司。

血流動(dòng)力學(xué)分析：采用YDA-Ⅲ血液黏度計(jì)檢測(cè)治療前后所有患者血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)，主要包括全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度以及紅細(xì)胞壓積。

NIHSS、BI評(píng)分：美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)估治療前后所有患者神經(jīng)功能狀況，共包含15個(gè)評(píng)分項(xiàng)目，評(píng)分范圍為0～42分，分值越高，代表神經(jīng)受損越嚴(yán)重。其分級(jí)如下：0～1分，正常；1～4分，小卒中；5～15分，中度卒中；16～20分，中重度卒中；21～42分，重度卒中。日常生活能力量表(BI)評(píng)估治療前后日常生活活動(dòng)能力，共10個(gè)條目，滿分100分，分值越高，表示日常生活活動(dòng)能力越好。其分級(jí)如下：0～20分，極嚴(yán)重功能障礙；21～45分，嚴(yán)重功能障礙；50～70分，中度功能障礙；75～95分，輕度功能障礙；100分，ADL自理。上述量表評(píng)分均由同一專業(yè)人員進(jìn)行評(píng)估，并詳細(xì)記錄。

臨床療效：依據(jù)NIHSS評(píng)分來擬定臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)，如下：基本痊愈，NIHSS評(píng)分降低>90%，且病殘程度0級(jí)；顯效，45%

安全性：給藥期間，密切檢測(cè)所有患者血、尿常規(guī)，心電圖，肝腎功等指標(biāo)，觀察并詳細(xì)記錄期間發(fā)生的任何不良反應(yīng)事件，并積極給予對(duì)癥處理。

2 結(jié)果

2.1 血清SOD、MDA水平 與治療前比較，2組血清SOD水平顯著升高(P<0.01)，MDA水平顯著降低(P<0.01)；與對(duì)照組比較，研究組血清SOD水平較高(P<0.01)，MDA水平較低(P<0.01)。見表1。

表1 2組間血清SOD、MDA水平的比較Tab.1 Comparison of serum SOD and MDA between two groups (±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.2 血清hs-CRP、Hcy、MMP-9水平 與治療前比較，2組血清hs-CRP、Hcy及MMP-9水平均顯著降低(P<0.01)；與對(duì)照組比較，研究組血清hs-CRP、Hcy及MMP-9水平均顯著較低(P<0.01)。見表2。

表2 2組間血清hs-CRP、Hcy、MMP-9水平的比較Tab.2 Comparison of serum hs-CRP, Hcy and MMP-9 between two groups(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.3 血流動(dòng)力學(xué) 與治療前比較，2組全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度以及紅細(xì)胞壓積均明顯降低(P<0.05)；與對(duì)照組比較，研究組全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度以及紅細(xì)胞壓積均明顯較低(P<0.05)。見表3。

表3 2組間血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)的比較Tab.3 Comparison of hemodynamic parameters between two groups(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.4 NIHSS、BI評(píng)分 與治療前比較，2組NIHSS評(píng)分顯著降低(P<0.01)，BI評(píng)分顯著升高(P<0.01)；與對(duì)照組比較，研究組NIHSS評(píng)分顯著較低(P<0.01)，BI評(píng)分顯著較高(P<0.01)。見表4。

表4 2組間NIHSS、BI評(píng)分的比較分)Tab.4 Comparison of NIHSS and BI Scores between two groups(±s,score)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.5 臨床療效 經(jīng)過14 d治療后，未出現(xiàn)死亡，對(duì)照組治療有效率為51.35%(19/37)，研究組治療有效率為75.68% (28/37)，比較有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.460,P=0.014<0.05)。見表5。

表5 2組間臨床療效的比較[n(%)]Tab.5 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

*P<0.05，與治療前比較，compared with control group

2.6 安全性 治療期間，2組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，有較高安全性。

3 討論

臨床上ACI發(fā)病率較高，具有高致殘率及致死率，而快速、有效、安全的治療方案可延長(zhǎng)生存期，提高生活質(zhì)量，促進(jìn)預(yù)后恢復(fù)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為ACI發(fā)病機(jī)制包括以下3個(gè)方面[7]：①血液成分改變，其中纖維蛋白原、脂蛋白等濃度增加，使得血流粘稠度升高，血流速度變緩，形成動(dòng)脈粥樣硬化，最終導(dǎo)致血栓的發(fā)生。②血管病變，高血壓伴腦小動(dòng)脈硬化極易引起血栓的形成，從而誘發(fā)ACI。③血流動(dòng)力學(xué)，腦局部血流量異常變化，加上血管硬化及狹窄，自我調(diào)節(jié)功能降低，進(jìn)一步影響腦部供血。總而言之，ACI是由于急性血栓形成或其他部位血栓遷移所致腦動(dòng)脈閉塞[8]，導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧，進(jìn)而產(chǎn)生一系列炎癥反應(yīng)、腦細(xì)胞凋亡等病理改變[9]。治療ACI的關(guān)鍵在于盡快恢復(fù)缺血腦組織血流灌注，減輕腦損傷，搶救缺血半暗帶區(qū)。

左西孟旦是新型正性肌力藥物，通過結(jié)合心肌細(xì)胞nTnC，從而增加nTnC與Ca2+復(fù)合物構(gòu)象穩(wěn)定性[10]，發(fā)揮增強(qiáng)心肌收縮力，但同時(shí)不增加心肌耗氧量。此外，還能開放血管平滑肌K通道，抑制Ca2+內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度降低，導(dǎo)致外周血管擴(kuò)張[11]，從而改善血流動(dòng)力學(xué)。ACI所致神經(jīng)細(xì)胞缺血壞死，導(dǎo)致ATP生成減少，Na+，K+-ATP酶以及Ca2+，Mg2+-ATP酶酶活性下降，使得Ca2+通道開放，細(xì)胞外Ca2+順濃度梯度流入細(xì)胞內(nèi)，以至細(xì)胞排Ca2+能力下降，引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載。Ca2+超載通過線粒體途徑、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑以及核酸內(nèi)切酶途徑等[12]引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡，因此抑制ACI神經(jīng)細(xì)胞Ca2+內(nèi)流將會(huì)成為治療新思路。丁苯酞是消旋正丁基苯酞，從芹菜種籽中提取的有效成分，能夠通過多種途徑保護(hù)ACI后腦組織。其主要機(jī)制如下：①提高腦血管NO水平，并升高PGI2/TXA2比例[13]，有較強(qiáng)抑制血管收縮作用，抗血小板，促進(jìn)缺血區(qū)毛細(xì)血管再生，增加腦局部血流量，改善缺血性腦損傷。②保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)，提高線粒體三磷酸腺苷酶活性和維持線粒體膜的穩(wěn)定性來維持能量代謝[14]，減少神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。此外，還有抗氧自由基，保護(hù)血-腦屏障的作用[15]，抑制腦水腫，縮少梗死面積，抑制血栓形成。臨床研究已證實(shí)：丁苯酞能顯著促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，對(duì)中度ACI的治療安全、有效[16]，被作為ACI早期一線用藥。兩藥聯(lián)合使用療效明顯優(yōu)于單用丁苯酞(v0.05)，可能與二者協(xié)同抑制神經(jīng)細(xì)胞Ca2+內(nèi)流以及丁苯酞多種腦保護(hù)機(jī)制密切相關(guān)，值得臨床借鑒和推廣。

ACI伴隨側(cè)支循環(huán)的建立，缺血腦組織血流再灌注，產(chǎn)生大量自由基，促使腦細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化[17]，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，從而破壞腦組織結(jié)構(gòu)。SOD是天然自由基清除因子，但當(dāng)自由基生成超過清除能力，使得細(xì)胞化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生破壞性反應(yīng)，形成不可逆損害。MDA是脂質(zhì)過氧化代謝產(chǎn)物，且機(jī)體缺血低氧時(shí)產(chǎn)生自由基濃度與MDA水平呈正相關(guān)。治療后與對(duì)照組比較，研究組SOD水平較高(P<0.01)，MDA水平較低(P<0.01)。因此抑制及清除自由基，可減輕ACI繼發(fā)性腦損傷。炎癥介質(zhì)在ACI發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要，早期炎癥因子所致炎癥反應(yīng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)[18]，加重了腦水腫及神經(jīng)細(xì)胞損傷，并且2者之間相互影響。此外，血清hs-CRP水平與NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)。Hcy是ACI獨(dú)立影響因素[19]，同時(shí)也是反映ACI病情進(jìn)展的重要指標(biāo)之一。ACI機(jī)體Hcy代謝紊亂，導(dǎo)致其水平升高并與脂蛋白結(jié)合，形成泡沫細(xì)胞，刺激血管平滑肌，最終引起動(dòng)脈粥樣硬化形成，極易誘發(fā)血栓的形成。還能抑制NO的形成，導(dǎo)致血管痙攣和缺血、氧，引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，加速細(xì)胞死亡。

細(xì)胞外基質(zhì)降解是斑塊不穩(wěn)定的主要原因之一，MMP-9能破壞斑塊纖維帽的完整性[20]，引起斑塊破裂，從而啟動(dòng)血栓形成過程。MMP-9在ACI、腦疝、繼發(fā)性腦水腫等病理過程中起到重要作用。此外，MMP-9能降解腦血管基底膜主要成分，破壞基底膜血管通透性[21]，從而破壞血-腦屏障，最終導(dǎo)致繼發(fā)性腦出血以及水腫形成，也是引起微循環(huán)障礙的主要原因。ACI發(fā)生，腦血管也相應(yīng)發(fā)生一系列改變，并且血流動(dòng)力學(xué)異常是缺血性卒中重要的發(fā)病機(jī)制之一[22]。ACI根本病理原因是顱內(nèi)或外動(dòng)脈出現(xiàn)閉塞性病變[23]，側(cè)支循環(huán)無法及時(shí)建立，導(dǎo)致局部腦組織缺血、氧，導(dǎo)致血管腔狹窄、閉塞而誘發(fā)梗死。因此檢測(cè)血流動(dòng)力學(xué)能為ACI早期診斷提供參考依據(jù)，對(duì)早期診治及預(yù)后具有重要作用。

通過對(duì)74例ACI患者治療，發(fā)現(xiàn)左西孟旦聯(lián)合丁苯酞可明顯減輕神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，改善血流動(dòng)力學(xué)，抑制炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)等損傷，有效降低血清MMP-9水平，提高日常生活活動(dòng)能力，利于預(yù)后。

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(編校：席大力)

EffectoflevosimendancombinedwithbutyphthalideonserumMMP-9andhemodynamicsincerebralinfarction

ZHANG Kai, HU Bei-pingΔ
(Department of Critical Medicine, Huzhou Central Hospital, Huzhou 313000, China)

ObjectiveTo investigate the effects of levosimendan combined with butyphthalide on serum MMP-9 and hemodynamics in the treatment of cerebral infarction in patients.Methods74 patients with acute cerebral infarction were selected and randomly divided into two groups, 37 cases in each group. All patients

control of blood pressure, blood glucose, nerve nutrition, anti platelet, dehydration and lowering intracranial pressure and other conventional treatment, the control group received butyphthalide, and the experimental group received more with levosimendan. Serum related parameters and hemodynamics, neurological function and activities of daily living, clinical efficacy were compared after the treatment.ResultsCompared with before treatment, levels of SOD increased in the two groups (P<0.01), levels of MDA decreased(P<0.01), hs-CRP, Hcy and MMP-9 decreased(P<0.01), whole blood viscosity, whole blood low shear viscosity, plasma viscosity and hematocrit decreased(P<0.05), NIHSS scoredecreased(P<0.01), the BI score increased (P<0.01). Compared with the control group, levels of SOD in experimental group was higher (P<0.01), the level of MDA was lower (P<0.01), hs-CRP, Hcy and MMP-9 were lower (P<0.01), whole blood viscosity, whole blood low shear viscosity, plasma viscosity and hematocrit were lower(P<0.05), NIHSS scores were lower (P<0.01), BI score were higher(P<0.01), the effective rate of treatment was higher (P<0.05).ConclusionLevosimendan combined with butylphthalide can obviously alleviate the symptoms of patients with cerebral infarction, improve the hemodynamics, reduce the level of serum MMP-9.

cerebral infarction; levosimendan; butylphthalide; hemodynamics; MMP-9

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.10.015

章凱，男，本科，住院醫(yī)師，研究方向：急危臨床重癥臨床，E-mail：shiyinys9610@163.com；胡北平，通信作者，男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：急危臨床重癥，E-mail：hubeiping@163.com

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