丹皮酚對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎模型大鼠關(guān)節(jié)炎5-羥色氨酸及白介素族的影響

石磊，王建杰，周成福,Δ

(1.佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院 骨一科，黑龍江 佳木斯 154003；2.佳木斯大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，黑龍江 佳木斯 154007)

丹皮酚對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎模型大鼠關(guān)節(jié)炎5-羥色氨酸及白介素族的影響

石磊1，王建杰2，周成福1,2Δ

(1.佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院 骨一科，黑龍江 佳木斯 154003；2.佳木斯大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，黑龍江 佳木斯 154007)

目的探討佐劑性關(guān)節(jié)炎(adjuvant arthritis，AA)大鼠模型應(yīng)用丹皮酚對(duì)關(guān)節(jié)炎5-羥色氨酸及白介素族的影響。方法選取SD大鼠100只，雌雄各半，隨機(jī)分為空白對(duì)照組、模型組、雷公藤多苷組、丹皮酚高劑量組、低劑量組，各20只。各組均采用弗氏完全免疫佐劑左后足趾皮內(nèi)注射建立AA大鼠模型，并給予相應(yīng)的藥物治療。觀察所有大鼠足爪腫脹度、關(guān)節(jié)炎指數(shù)、血清炎癥細(xì)胞因子及類風(fēng)濕因子(RF)、5-羥色氨酸(5-HTP)水平、血清氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)水平。結(jié)果治療后，與模型對(duì)照組比較，各組大鼠d 16、d 20、d 24時(shí)足爪腫脹度較低，其中雷公藤多苷組、丹皮酚高劑量組<丹皮酚低劑量組(P<0.05)；各組大鼠d 16、d 20、d 24時(shí)關(guān)節(jié)炎指數(shù)(arthritis index，AI)評(píng)分較低，其中雷公藤多苷組、丹皮酚高劑量組<丹皮酚低劑量組(P<0.05)；各組大鼠ESR及血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、RF、5-HTP水平較低，其中雷公藤多苷組、丹皮酚高劑量組<丹皮酚低劑量組(P<0.05)；各組大鼠血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL-6水平較低，其中雷公藤多苷組、丹皮酚高劑量組<丹皮酚低劑量組(P<0.05)；血清IL-2水平較高，其中雷公藤多苷組、丹皮酚高劑量組>丹皮酚低劑量組(P<0.05)；各組大鼠血清丙二醛(MDA)、NO水平較低，其中雷公藤多苷組、丹皮酚高劑量組<丹皮酚低劑量組； 超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-PX)水平較高，其中雷公藤多苷組、丹皮酚高劑量組>丹皮酚低劑量組(P<0.05)。結(jié)論丹皮酚能夠明顯降低AA大鼠模型血清5-HTP及IL-1、IL-6水平，提高血清IL-2水平，發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用，同時(shí)能夠抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，作用具有劑量依賴性。

佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠模型；丹皮酚；關(guān)節(jié)炎指數(shù)；5-羥色氨酸；白介素族

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種慢性全身自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)初期為關(guān)節(jié)腫脹、游走性疼痛、晨僵、活動(dòng)受限等，晚期可發(fā)展為關(guān)節(jié)畸形[1]。RA在40～60歲女性人群高發(fā)，全世界發(fā)病率為0.5%～1%，在我國(guó)約為0.4%～1.0%，且呈逐年上升趨勢(shì)[2]，未規(guī)范治療的患者3年致殘率高達(dá)70%[3]，可見(jiàn)，RA具有發(fā)病率高、致殘率高等特點(diǎn)，對(duì)患者的生活質(zhì)量和身心健康造成嚴(yán)重影響。該病病程較長(zhǎng)，遷延難愈，目前尚無(wú)特效療法，臨床上主要采用非甾類抗炎藥、抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素、中藥制劑等進(jìn)行治療[4]，前三類藥物往往副作用較大，而中藥制劑以作用靶點(diǎn)多、安全性高等特點(diǎn)具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。丹皮酚提取自中藥丹皮，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、保護(hù)肝腎、抗腫瘤等多種作用[5]。本研究主要探討丹皮酚對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎(adjuvant arthritis，AA)大鼠模型5-羥色氨酸及白介素族的影響。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 研究對(duì)象：選取4周齡SPF級(jí)健康SD大鼠(購(gòu)自上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限責(zé)任公司，動(dòng)物許可證號(hào)：SCXK(滬)2012-0002)100只，雌雄各半，體質(zhì)量90.10～97.83g，平均體質(zhì)量(95.43±12.45)g。將大鼠置于鼠籠中，采用自然光照，溫度控制在18 ℃～22 ℃，濕度約50%，給予充足飲水、標(biāo)準(zhǔn)飼料，自由活動(dòng)與進(jìn)食，進(jìn)行適應(yīng)性飼養(yǎng)1周。

1.1.2 主要藥品與試劑：丹皮酚，購(gòu)自南京春秋生物工程有限公司，純度≥98%，CAS編號(hào)：552-41-0；雷公藤多苷片，購(gòu)自江蘇美通制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z32021007；弗氏完全免疫佐劑(含卡介苗)(Freund’s complete adjuvant，F(xiàn)CA)，購(gòu)自上海北諾生物科技有限公司；戊巴比妥鈉，購(gòu)自北京普博斯生物科技有限公司；C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factors，RF)、5-羥色氨酸( 5-Hydroxytryptophan，5-HTP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(interleukin 1，IL-1)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)ELISA檢測(cè)試劑盒，購(gòu)自上海嵐派生物科技有限公司；丙二醛(malondialdehyde，MDA)測(cè)定試劑盒(TBA法)，購(gòu)自上海信裕生物技術(shù)有限公司；超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)測(cè)定試劑盒、NO檢測(cè)試劑盒、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxydase，GSH-PX)測(cè)定試劑盒(比色法)，上海索萊寶生物科技有限公司。

1.1.3 主要儀器設(shè)備：Allegra X-5臺(tái)式離心機(jī)、AU5800全自動(dòng)生化分析儀，美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司產(chǎn)品； Thermo 902-ULTS超低溫冰箱，美國(guó)賽默飛世爾科技公司產(chǎn)品；AP-960全自動(dòng)酶聯(lián)免疫分析儀，日本協(xié)和醫(yī)藥株式會(huì)社產(chǎn)品。

1.2 方法

1.2.1 造模及實(shí)驗(yàn)方法[6]：將所有大鼠按照隨機(jī)數(shù)字表法分為空白對(duì)照組、模型組、雷公藤多苷組、丹皮酚高劑量組、低劑量組共5組，每組各20只，雌雄各半。模型組、雷公藤多苷組、丹皮酚高劑量組、低劑量組大鼠分別給予FCA 0.1 mL左后足趾皮內(nèi)注射致炎，空白對(duì)照組大鼠給予0.1 mL 0.9% NaCl溶液左后足趾皮內(nèi)注射，觀察到足趾出現(xiàn)繼發(fā)性免疫炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為對(duì)側(cè)后肢及雙前肢足爪腫脹且進(jìn)行性加重，有炎性結(jié)節(jié)、紅斑出現(xiàn)，分布于尾部及耳部，提示AA大鼠模型建立成功；致炎12 d后，采用灌胃給藥方式，雷公藤多苷組給予濃度為10 mg/mL雷公藤多苷10 mL/(kg·d)，丹皮酚高劑量組給予濃度為20 mg/mL的丹皮酚10 mL/(kg·d)，丹皮酚低劑量組給予濃度為10 mg/mL的丹皮酚10 mL/(kg·d)，空白對(duì)照組、模型組分別給予0.9%NaCl溶液10 mL/(kg·d)；連續(xù)給藥12 d。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，無(wú)大鼠意外死亡情況發(fā)生。

1.2.2 足爪腫脹度及關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分觀察：分別于d 12、d 16、d 20、d 24，觀察足爪腫脹度及關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分。采用排水法[7]檢測(cè)右踝關(guān)節(jié)(非致炎側(cè))容積，腫脹度=致炎后關(guān)節(jié)容積-致炎前關(guān)節(jié)容積；關(guān)節(jié)炎指數(shù)(arthritis index，AI)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[8]：踝關(guān)節(jié)無(wú)異常為0分；小趾關(guān)節(jié)紅腫為1分；趾關(guān)節(jié)、足趾均發(fā)生腫脹為2分；踝關(guān)節(jié)以下的足爪發(fā)生腫脹為3分；全部足爪腫脹(包括踝關(guān)節(jié))為4分。大鼠的AI為各個(gè)關(guān)節(jié)積分總和。

1.2.3 標(biāo)本取材：最后一次用藥結(jié)束后4 h，采用3%戊巴比妥鈉0.3 mL/kg對(duì)大鼠進(jìn)行麻醉，取頸總動(dòng)脈血，取2 mL置于抗凝管中，采用魏氏法觀測(cè)紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)情況；剩余血液放置20min，采用離心機(jī)3000r/min離心10min分離血清，置于-20 ℃冰箱保存?zhèn)溆谩?/p>

1.2.4 血清炎癥細(xì)胞因子及RF、5-HTP水平檢測(cè)：取3mL大鼠血清，采用全自動(dòng)酶聯(lián)免疫分析儀，按照試劑盒說(shuō)明書操作，通過(guò)ELISA法檢測(cè)血清CRP、RF、5-HTP、TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6水平。

1.2.5 血清氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)水平：取3 mL大鼠血清，采用全自動(dòng)生化分析儀，按照試劑盒說(shuō)明書操作，檢測(cè)血清MDA、SOD、 NO 、GSH-PX水平。

2 結(jié)果

2.1 各組大鼠不同時(shí)間足爪腫脹度比較 與空白對(duì)照組比較，各組大鼠d 12、d 16、d 20、d 24時(shí)的足爪腫脹度較高(P<0.05)；與模型組比較，d 16、d 20、d 24時(shí)雷公藤多苷組、丹皮酚高劑量組、低劑量組大鼠足爪腫脹度較低(P<0.05)，其中雷公藤多苷組、丹皮酚高劑量組<丹皮酚低劑量組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 各組大鼠不同時(shí)間足爪腫脹度比較Tab.1 Comparison of foot swelling degree among each group at different

*P<0.05，與空白對(duì)照組比較，compared with normal control group；#P<0.05，與模型組比較，compared withmodel group；△P<0.05，與雷公藤多苷組比較，compared with tripterygium glycosides group；▲P<0.05，與丹皮酚高劑量組比較，compared withpaeonol high dose group

2.2 各組大鼠不同時(shí)間AI評(píng)分比較 與模型組比較，d 16、d 20、d 24時(shí)雷公藤多苷組、丹皮酚高劑量組、低劑量組大鼠的AI評(píng)分較低(P<0.05)，其中雷公藤多苷組、丹皮酚高劑量組<丹皮酚低劑量組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 各組大鼠不同時(shí)間AI評(píng)分比較分)Tab.2 Comparison of AI evaluation among each group at different time points (n=20，±s， points)

#P<0.05，與模型組比較，compared withmodel group；△P<0.05，與雷公藤多苷組比較，compared with tripterygium glycosides group；▲P<0.05，與丹皮酚高劑量組比較，compared withpaeonol high dose group

2.3 各組大鼠ESR及血清CRP、RF、5-HTP水平比較 與空白對(duì)照組比較，各組大鼠ESR及血清CRP、RF、5-HTP水平較高(P<0.05)；與模型組比較，雷公藤多苷組、丹皮酚高劑量組、低劑量組大鼠ESR及血清CRP、RF、5-HTP水平較低(P<0.05)，其中雷公藤多苷組、丹皮酚高劑量組<丹皮酚低劑量組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 各組大鼠ESR及血清CRP、RF、5-HTP水平比較Tab.3 Comparison of serum CRP, RF and 5-HTP levels among each group at different time points(n=20，±s)

*P<0.05，與空白對(duì)照組比較，compared with normal control group；#P<0.05，與模型組比較，compared withmodel group；△P<0.05，與雷公藤多苷組比較，compared with tripterygium glycosides group；▲P<0.05，與丹皮酚高劑量組比較，compared withpaeonol high dose group

2.4 各組大鼠血清炎癥因子水平比較 與空白對(duì)照組比較，各組大鼠血清TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6水平較高(P<0.05)；與模型組比較，雷公藤多苷組、丹皮酚高劑量組、低劑量組大鼠血清TNF-α、IL-1、IL-6水平較低，血清IL-2水平較高(P<0.05)，其中雷公藤多苷組、丹皮酚高劑量組血清TNF-α、IL-1、IL-6水平低于丹皮酚低劑量組，雷公藤多苷組、丹皮酚高劑量組血清IL-2水平高于丹皮酚低劑量組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 各組大鼠血清TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6水平比較Tab.4 Comparison of serum TNF-α,IL-1,IL-2 and IL-6 levels among each group at different time points (n=20，±s， pg/mL)

*P<0.05，與空白對(duì)照組比較，compared with normal control group；#P<0.05，與模型組比較，compared withmodel group；△P<0.05，與雷公藤多苷組比較，compared with tripterygium glycosides group；▲P<0.05，與丹皮酚高劑量組比較，compared withpaeonol high dose group

2.5 各組大鼠血清氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)水平比較 與空白對(duì)照組比較，各組大鼠血清MDA、NO水平較高，SOD、GSH-PX水平較低(P<0.05)；與模型組比較，雷公藤多苷組、丹皮酚高劑量組、低劑量組大鼠血清MDA、NO水平較低，SOD、GSH-PX水平較高(P<0.05)，其中雷公藤多苷組、丹皮酚高劑量組血清MDA、NO水平低于丹皮酚低劑量組，雷公藤多苷組、丹皮酚高劑量組血清SOD、GSH-PX水平高于丹皮酚低劑量組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 各組大鼠血清MDA、SOD、NO、GSH-PX水平比較Tab.5 Comparison of serum MDA,SOD,NO and GSH-PX levels among each group at different time points (n=20，±s)

*P<0.05，與空白對(duì)照組比較，compared with normal control group；#P<0.05，與模型組比較，compared withmodel group；△P<0.05，與雷公藤多苷組比較，compared with tripterygium glycosides group；▲P<0.05，與丹皮酚高劑量組比較，compared withpaeonol high dose group

3 討論

丹皮酚是中藥丹皮的有效成分[9]，丹皮能夠涼血清熱、活血化瘀，藥理研究顯示，丹皮酚藥理作用多樣，能夠保護(hù)肝腎、抗菌消炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、清除自由基、抗抗過(guò)敏、保護(hù)心血管等[10]。Hyuk Soon Kim等[11]采用丹皮酚干預(yù)體外反轉(zhuǎn)錄聚合酶作用下的炎癥反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其能夠有效抑制炎癥反應(yīng)相關(guān)基因的表達(dá)；顏貴明等[12]采用丹皮酚對(duì)內(nèi)毒素致慢性阻塞性肺疾病大鼠模型進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丹皮酚能夠通過(guò)抗炎、抗氧化等作用抑制大鼠氣道重構(gòu)?？梢?jiàn)，丹皮酚確實(shí)具有良好的抗炎作用，但關(guān)于其治療RA的研究尚不多見(jiàn)，所以，本次研究采用弗氏完全免疫佐劑局部注射致炎建立AA大鼠模型，來(lái)探討丹皮酚對(duì)RA的影響。本研究結(jié)果顯示，與模型組比較，d 16、d 20、d 24時(shí)雷公藤多苷組、丹皮酚高劑量組、低劑量組大鼠足爪腫脹度及AI評(píng)分較低，其中雷公藤多苷組、丹皮酚高劑量組<丹皮酚低劑量組(P<0.05)，表明丹皮酚能夠有效抑制模型大鼠繼發(fā)性炎癥，減輕關(guān)節(jié)腫脹癥狀，且作用效果與劑量正相關(guān)。

ESR、CRP、RF是RA常見(jiàn)的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，對(duì)RA有早期診斷價(jià)值[13]。ESR為紅細(xì)胞沉降率，其水平類風(fēng)濕的活動(dòng)度正相關(guān)，可以用來(lái)評(píng)價(jià)RA活動(dòng)度以及治療效果；CRP是急性時(shí)相蛋白，是反映炎癥反應(yīng)程度的早期、敏感指標(biāo)，臨床意義與ESR一致；RA是一種自身免疫性疾病，RF則是將自身免疫球蛋白作為靶抗原的自身抗體，參與炎癥反應(yīng)，是診斷RA常規(guī)檢查指標(biāo)[14]。5-HTP 是5-羥色胺(5-HT)的前體物質(zhì)，可以反映5-HT的水平，而5-HT為一種神經(jīng)遞質(zhì)，也是外周致痛因子，能夠刺激神經(jīng)末梢直接導(dǎo)致疼痛的產(chǎn)生[15]。本研究結(jié)果顯示，與模型組比較，雷公藤多苷組、丹皮酚高劑量組、低劑量組大鼠ESR及血清CRP、RF、5-HTP水平較低，其中雷公藤多苷組、丹皮酚高劑量組<丹皮酚低劑量組(P<0.05)，表明丹皮酚具有良好的抑制炎癥活動(dòng)度及鎮(zhèn)痛作用。

炎癥反應(yīng)是RA最主要的病理變化，白細(xì)胞介素及TNF-α是參與炎癥反應(yīng)常見(jiàn)的細(xì)胞因子。IL-1及TNF-α具有激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)其與粘附分子結(jié)合，加重炎癥反應(yīng)的作用；IL-6能夠促進(jìn)B細(xì)胞增殖、分泌抗體誘發(fā)炎癥反應(yīng)及免疫功能紊亂；三者均為促炎細(xì)胞因子；IL-2則屬于T細(xì)胞生長(zhǎng)因子，可以調(diào)控免疫應(yīng)答，其水平升高可減慢炎性細(xì)胞因子的致炎效應(yīng)[16]。本研究結(jié)果顯示，與模型組比較，雷公藤多苷組、丹皮酚高劑量組、低劑量組大鼠血清TNF-α、IL-1、IL-6水平較低，其中雷公藤多苷組、丹皮酚高劑量組<丹皮酚低劑量組；血清IL-2水平較高，其中雷公藤多苷組、丹皮酚高劑量組>丹皮酚低劑量組(P<0.05)，表明苦參堿能夠降低AA大鼠模型血清TNF-α、IL-1、IL-6水平，提高血清IL-2水平，有效減輕炎癥反應(yīng)。

氧化應(yīng)激反應(yīng)也在RA關(guān)節(jié)損傷過(guò)程中起到重要作用[17]。MDA是脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物，NO具有自由基特征，可產(chǎn)生細(xì)胞毒性誘發(fā)免疫損傷，二者與氧化應(yīng)激反應(yīng)程度正相關(guān)；SOD、GSH-PX均具有清除自由基的功能，其水平可以反映機(jī)體抗氧化能力。本研究結(jié)果顯示，與模型組比較，各組大鼠血清MDA、NO水平較低，SOD、GSH-PX水平較高，其中雷公藤多苷組、丹皮酚高劑量組，血清MDA、NO水平低于丹皮酚低劑量組，其中雷公藤多苷組、丹皮酚高劑量組<丹皮酚低劑量組；雷公藤多苷組、丹皮酚高劑量組血清SOD、GSH-PX水平高于丹皮酚低劑量組，其中雷公藤多苷組、丹皮酚高劑量組>丹皮酚低劑量組(P<0.05)，表明丹皮酚能夠減輕AA大鼠氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少其造成的組織損傷。

綜上所述，丹皮酚能夠明顯降低AA大鼠模型血清5-HTP及IL-1、IL-6水平，提高血清IL-2水平，發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用，同時(shí)能夠抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，作用具有劑量依賴性，為丹皮酚用于RA的治療提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

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(編校：王儼儼)

Effectofpaeonolon5-hydroxytryptophanandinterleukinfamilyofadjuvantarthritisratmodelwitharthritis

SHI Lei1, WANG Jian-jie2, ZHOU Cheng-fu1,2Δ
(1.Department of Orthopedics, The First Affiliated Hospital of Jiamusi University, Jiamusi 154003, China; 2. School of Basic Medical Sciences, Jiamusi University, Jiamusi 154007, China)

ObjectiveTo analysis the effect of Paeonol on 5- hydroxytryptophan(5-HTP) and interleukin family of adjuvant arthritis (AA) rat model.MethodsOne hundred SD rats were randomly divided into normal control group, model group, tripterygium glycosides group, paeonol high dose group and low dose group, each with 20 rats, half male and female. AA rat models were established by left toe after intradermal injection of complete Freund’s adjuvant in each group, and were given corresponding drug treatment. The foot swelling degree, arthritis index, serum inflammatory cytokines, rheumatoid factors (RF) and 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) levels, and serum oxidative stress related indexes levels were detected.ResultsAfter treatment, compared with model control group, the foot swelling degree of the rats on time d16,d20,d24 in each group were lower, tripterygium glycosides group,paeonol high dose grouppaeonol low dose group (P<0.05); the serum levels of malondialdehyde (MDA), NO of the rats in each group were lower, tripterygium glycosides group,paeonol high dose grouppaeonol low dose group (P<0.05).ConclusionThe paeonol can effectively reduce the serum levels of 5-HTP and IL-1,IL-6, improve the serum level of IL-2, exert anti-inflammatory and analgesic effects, can inhibit the oxidative stress reaction at the same time, and the effect was dose dependent.

adjuvant arthritis rat model; paeonol; arthritis index; 5- hydroxytryptophan; interleukin family

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.10.007

黑龍江省衛(wèi)生廳科研課題(2013250)

石磊，男，碩士，主任醫(yī)師，研究方向；脊柱關(guān)節(jié)外科，E-mail：shileivip126@126.com；周成福，通信作者，本科，主任醫(yī)師，研究方向：關(guān)節(jié)外科，E-mail：zhouchengfu_dr@126.com。

R684.3；R285.5

A