淋巴細胞功能相關抗原-1調節(jié)Treg細胞對炎癥性腸病的療效觀察*

費先艷張　新于成功，2▲

南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院消化科1(210008)　南京醫(yī)科大學鼓樓臨床學院2

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淋巴細胞功能相關抗原-1調節(jié)Treg細胞對炎癥性腸病的療效觀察*

費先艷1#張新1于成功1，2▲

南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院消化科1(210008)南京醫(yī)科大學鼓樓臨床學院2

背景：Treg細胞對炎癥性腸病(IBD)具有免疫保護作用，淋巴細胞功能相關抗原-1(LFA-1)參與了IBD時Treg 細胞的分化和遷移。目的：探討LFA-1調節(jié)Treg細胞對IBD療效的影響。方法：將LFA-1基因缺失小鼠和相同遺傳背景野生型小鼠各20只分別隨機分為炎癥組和治療組。小鼠飲用2.5% DSS溶液誘導結腸炎模型，治療組小鼠通過尾靜脈回輸體外誘導的Treg細胞。觀察小鼠一般情況和結腸組織學表現(xiàn)，流式細胞術檢測外周血、脾臟、腸系膜淋巴結中Treg細胞比例，ELISA法檢測血清TGF-β1、IL-10、IL-17A、IFN-γ水平，實時PCR檢測結腸組織TGF-β1、IL-10 mRNA表達。結果：LFA-1缺失治療組結腸組織學評分與野生型治療組無明顯差異。LFA-1缺失治療組腸系膜淋巴結Treg細胞比例顯著高于相應炎癥組(P<0.05)；LFA-1缺失治療組外周血、脾臟、腸系膜淋巴結Treg細胞比例顯著低于野生型治療組(P<0.05)。與相應炎癥組相比，野生型和LFA-1缺失治療組血清TGF-β1、IL-10以及結腸組織TGF-β1 mRNA表達顯著升高(P<0.05)，IL-17A、IFN-γ以及IL-10 mRNA表達顯著降低(P<0.05)。野生型治療組血清TGF-β1、IL-10以及TGF-β1、IL-10 mRNA表達顯著高于LFA-1缺失治療組(P<0.05)，IL-17A、IFN-γ顯著降低(P<0.05)。結論：LFA-1參與了Treg細胞功能的調控，能促進Treg細胞分泌抗炎因子TGF-β1、IL-10等。Treg細胞治療LFA-1缺失結腸炎小鼠的療效低于野生型小鼠，可能與Treg細胞功能和細胞因子的分泌受到抑制相關。

淋巴細胞功能相關抗原1；T淋巴細胞，調節(jié)性；炎癥性腸病；細胞因子類

Correspondence to:YU Chenggong,Email:chenggong_yu@nju.edu.cn.

Background:Treg cells play an immunoprotective role in inflammatory bowel disease (IBD).Lymphocyte function-associated antigen-1 (LFA-1) is involved in the differentiation and migration of Treg cells in IBD.Aims:To investigate the efficacy of LFA-1 on IBD by regulating Treg cells.Methods:Twenty LFA-1 gene knockout (LFA-1-/-) mice and 20 wild type mice with same genetic background were randomly divided into colitis group and treatment group,respectively.Colitis model was induced by drinking 2.5% DSS solution.Mice in treatment group were injected with Treg cells induced in vitro through the tail vein.General condition and colon histology were examined.Percentages of Treg cells in peripheral blood,spleen and mesenteric lymph node were detected by flow cytometry.Serum levels of TGF-β1,IL-10,IL-17A and IFN-γ were measured by ELISA.mRNA expressions of TGF-β1 and IL-10 in colon tissue were detected by real time PCR.Results:No significant difference in colon histological score was found between LFA-1-/-treatment group and wild type treatment group.Percentage of Treg cells in mesenteric lymph node in LFA-1-/-treatment group was significantly higher than that in LFA-1-/-colitis group (P<0.05).Percentages of Treg cells in peripheral blood,spleen and mesenteric lymph node in LFA-1-/-treatment group were significantly lower than those in wild type treatment group (P<0.05).Compared with corresponding colitis group,serum levels of TGF-β1,IL-10 and colon tissue TGF-β1 mRNA expression in wild type treatment group and LFA-1-/-treatment group were significantly increased (P<0.05),levels of IL-17A,IFN-γ and expression of IL-10 mRNA were significantly decreased (P<0.05).Serum levels of TGF-β1,IL-10 and expressions of TGF-β1,IL-10 mRNA in wild type treatment group were significantly increased when compared with LFA-1-/-treatment group (P<0.05),levels of IL-17A and IFN-γ were significantly decreased (P<0.05).Conclusions:LFA-1 is involved in the regulation of Treg cells function,and can induce the secretion of anti-inflammatory cytokines TGF-β1 and IL-10.The efficacy of Treg cells in LFA-1-/-colitis mice is inferior to that in wild-type colitis mice,which may be related to the inhibiting of LFA-1 function and secretion of cytokines.

炎癥性腸病(IBD)包括潰瘍性結腸炎(UC)和克羅恩病(CD)，主要表現(xiàn)為慢性非特異性腸道炎癥，其病因和發(fā)病機制不明。目前認為環(huán)境、微生物、免疫、遺傳等因素參與了IBD的發(fā)病過程。異常的免疫應答能引起腸道對微生物免疫耐受的失調，進而導致腸道組織損傷、炎癥的發(fā)生發(fā)展[1]。CD4+CD25+Foxp3+調節(jié)性T細胞(Treg細胞)在維持腸道免疫耐受和控制腸道炎癥中起有重要作用，動物模型和臨床研究均已證實Treg細胞的缺失或功能異常與IBD病因學相關[2]。研究發(fā)現(xiàn)，外源性輸注Treg細胞能通過抑制免疫應答而控制IBD病情進展[3]。淋巴細胞功能相關抗原-1(lymphocyte function-associated antigen-1,LFA-1)為淋巴細胞活化的重要協(xié)同刺激受體，可影響淋巴細胞激活、增殖、分化[4-5]。近年研究表明，LFA-1參與了Treg細胞的分化與功能調節(jié)，其表達是Treg細胞發(fā)揮抑制功能的必要條件[6-8]。本研究的前期研究[9]發(fā)現(xiàn)，LFA-1參與了IBD時Treg細胞的分化和遷移。本研究采用葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導結腸炎小鼠模型[10-11]，觀察回輸體外誘導生成的Treg細胞對LFA-1基因缺失結腸炎的療效，旨在明確LFA-1對Treg細胞功能的影響。

材料與方法

一、實驗動物和主要試劑

SPF級LFA-1基因缺失C57BL/6J小鼠和相同遺傳背景野生型C57BL/6J小鼠(美國杰克遜實驗室)各20只，雌雄各半，8～10周齡，體質量18～23 g，飼養(yǎng)于南京鼓樓醫(yī)院動物實驗中心。

DSS(MP Biomedicals，LL.C)，重組小鼠細胞因子IL-2、重組人細胞因子TGF-β1(RD)，CD3、CD28單克隆抗體、Foxp3破膜固定套盒、FITC標記抗鼠CD4抗體、APC標記抗鼠CD25抗體、PE標記抗鼠CD62L、Foxp3抗體(eBioscience，Inc.)，CD4+CD62L+na?ve T磁珠分選試劑盒、CD4+CD25+Regulatory T磁珠分選試劑盒(Miltenyi Biotech)，小鼠TGF-β1、IL-10、IL-17A、IFN-γ ELISA試劑盒(上海韻涵生物科技有限公司)，TRizol裂解液、逆轉錄和熒光定量PCR試劑盒(TAKARA BIO INC.)。

二、研究方法

1.磁珠分選CD4+CD62L+na?ve T細胞和純度檢測：無菌取2～3只小鼠脾臟并獲取單個核細胞懸液，取1×108個細胞用于分選和純度檢測。

2.na?ve T細胞體外誘導Treg細胞：分選前一天用無菌PBS包被96孔板，包被液中分別加入CD28單抗1 μg/mL和CD3單抗0.5 μg/mL，封板，4 ℃過夜備用。分選得到的na?ve T細胞加入AIM-V培養(yǎng)基將密度調整至1×106/mL，將細胞懸液以每孔200 μL加入96孔板，37 ℃ 5% CO2細胞培養(yǎng)箱培養(yǎng)4～5 d。取部分細胞用于檢測Foxp3誘導比例，剩余細胞計數(shù)后以CD4+CD25+Treg細胞磁珠分選后用于治療組小鼠的回輸。

3.流式細胞術檢測Foxp3誘導比例：取體外培養(yǎng)的細胞0.3×106～1×106個至不同流式管，同時單標管均取一管未染色細胞作為同型對照，具體檢測步驟按說明書操作。

4.磁珠分選CD4+CD25+Treg細胞和純度檢測：將培養(yǎng)后的細胞用Treg試劑盒進行分選，按流式抗體標記說明書行Treg細胞的純度檢測。

5.動物分組、模型制備和標本獲?。簩FA-1基因缺失小鼠和野生型小鼠分別隨機分為炎癥組和治療組，每組10只。四組小鼠均飲用2.5% DSS溶液5 d誘導結腸炎模型，第6天開始治療組小鼠通過尾靜脈注射0.5×106個Treg細胞后正常飲水，炎癥組小鼠通過尾靜脈注射等體積PBS溶液后正常飲水。實驗過程中觀察小鼠精神、活動、飲食、排便情況，隔日記錄體質量，第8天眼眶取血，記錄末次體質量后處死小鼠。

學術性數(shù)據(jù)庫在“研究性教學”中的意義——新時代語境下本科生“學術性學習”研究系列之一 ………………… 簡圣宇（2/62）

6.組織學評分：取回盲部至肛門口段全結腸，參照Dutra等[12]的標準行組織學評分。黏膜正常，無炎癥，0分；黏膜稍不規(guī)則，極少量白細胞浸潤，1分；黏膜不規(guī)則，少量白細胞浸潤，2分；黏膜紊亂，大量白細胞浸潤，血管密度高，結腸壁增厚，3分； 黏膜紊亂，白細胞透壁浸潤，杯狀細胞減少，血管密度高，結腸壁增厚，4分。

7.外周血、脾臟、腸系膜淋巴結中Treg細胞的檢測：具體檢測方法按試劑盒說明書進行。

8.實時PCR法檢測結腸組織TGF-β1、IL-10 mRNA表達：抽提結腸組織總RNA，逆轉錄成cDNA，行實時PCR。TGF-β1、IL-10和內(nèi)參GAPDH引物由Sangon公司合成。TGF-β1：F 5’-ATT CCT GGC GTT ACC TTG G-3’，R 5’-AGC CCT GTA TTC CGT CTC CT-3’；IL-10：F 5’-GCC TTA TCG GAA ATG ATC CA-3’，R 5’-AGG GTC TTC AGC TTC TCA CC-3’；GAPDH：F 5’-CAT GGC CTT CCG TGT TCC TA-3’，R 5’-TGT CAT CAT ACT TGG CAG GTT TCT-3’。具體步驟按熒光定量試劑盒說明書操作。以2-ΔΔCt法計算目的基因mRNA相對表達量。

9.ELISA法檢測血清TGF-β1、IL-10、IL-17A、IFN-γ水平：具體步驟參照試劑盒說明書進行。

結　　果

一、體外Treg細胞的誘導和檢測

CD4+CD62L+na?ve T細胞純度>95%(圖1A)。分選出的na?ve T細胞在IL-2和TGF-β1作用下誘導為iTreg細胞，其特異性轉錄因子Foxp3誘導的比例約70%(圖1B)，Treg細胞純度>99%(圖1C)。

二、一般情況以及結腸大體和組織學表現(xiàn)

造模第3天，四組小鼠開始出現(xiàn)精神萎靡、飲食減少、體質量下降，第4天時四組均有部分小鼠出現(xiàn)肉眼血便。改為正常飲水后，炎癥組小鼠精神飲食稍有改善，但體質量仍呈下降趨勢；治療組小鼠精神飲食較炎癥組改善明顯，體質量下降不明顯且最后呈上升趨勢。

野生型炎癥組結腸組織學評分顯著高于相應治療組(P=0.031 3)，而LFA-1缺失炎癥組和治療組相比差異無統(tǒng)計學意義(P=0.063 3)。兩組治療組結腸組織學評分差異無統(tǒng)計學意義(P=0.148 9)(表1、圖2)。野生型和LFA-1缺失炎癥組小鼠體質量和終末結腸長度較相應治療組明顯降低(P=0.000 1，P=0.000 3)；兩組治療組體質量下降差異無統(tǒng)計學意義(P=0.739 6)，終末結腸長度差異有統(tǒng)計學意義(P=0.024 7)(表1)。

三、外周血、脾臟、腸系膜淋巴結中Treg細胞比例

LFA-1缺失治療組外周血、脾臟、腸系膜淋巴結Treg細胞比例顯著低于野生型治療組(P=0.000 5，P=0.000 1，P=0.000 2)；野生型治療組外周血、脾臟、腸系膜淋巴結Treg細胞比例顯著高于相應炎癥組(P=0.000 1，P=0.000 1，P=0.000 2)；LFA-1缺失治療組外周血、脾臟Treg細胞比例與相應炎癥組差異無統(tǒng)計學意義(P=0.180 5，P=0.175 0)，但腸系膜淋巴結Treg細胞比例顯著高于相應炎癥組(P=0.000 5)(表2)。

四、血清TGF-β1、IL-10、IL-17A、IFN-γ水平

LFA-1缺失治療組和野生型治療組血清TGF-β1、IL-10水平顯著高于相應炎癥組(P<0.05)；IL-17A、IFN-γ水平顯著低于相應炎癥組(P<0.05)。LFA-1缺失治療組血清TGF-β1、IL-10水平顯著低于野生型治療組(P<0.05)，IL-17A、IFN-γ水平顯著高于野生型治療組(P<0.05)(圖3)。

組別例數(shù)組織學評分體質量下降值(g)終末結腸長度(cm)野生型炎癥組103.00±0.274.99±0.345.24±0.11野生型治療組102.25±0.16*1.68±0.30**6.25±0.05**LFA-1缺失炎癥組102.25±0.166.01±0.275.09±0.15LFA-1缺失治療組102.63±0.181.81±0.23**6.06±0.07**#

與相應炎癥組比較，*P<0.05，**P<0.01；#與野生型治療組比較，P<0.05

組別例數(shù)外周血脾臟腸系膜淋巴結野生型炎癥組100.64±0.061.41±0.072.69±0.13野生型治療組101.02±0.09*2.20±0.13*3.93±0.24*LFA-1缺失炎癥組100.35±0.110.97±0.091.62±0.14LFA-1缺失治療組100.50±0.42#1.12±0.07#2.43±0.10*#

*與相應炎癥組比較，P<0.01；#與野生型治療組比較，P<0.01

五、結腸組織TGF-β1、IL-10 mRNA表達

LFA-1缺失治療組和野生型治療組結腸組織TGF-β1 mRNA表達顯著高于相應炎癥組(P<0.05)；IL-10 mRNA表達顯著低于相應炎癥組(P<0.05)。LFA-1缺失治療組TGF-β1、IL-10 mRNA表達顯著低于野生型治療組(P<0.05)(圖4)。

A：CD4+ CD62L+ na?ve T細胞純度；B：Foxp3比例；C：Treg細胞純度

A：野生型炎癥組；B：野生型治療組；C：LFA-1缺失炎癥組；D：LFA-1缺失治療組

圖3　各組小鼠血清TGF-β1、IL-10、IL-17A、IFN-γ水平比較

圖4　各組小鼠結腸組織TGF-β1、IL-10 mRNA表達比較

討　　論

近年IBD的發(fā)病率呈上升趨勢，目前臨床治療僅能維持緩解和防止復發(fā)，并不能完全治愈，甚至還造成一定的不良反應。近年有研究提出基因和細胞療法在IBD治療中更有優(yōu)勢，不良反應較少見[13]，其中Treg細胞已成為目前研究的熱點。許多藥物的治療旨在恢復Treg細胞數(shù)目和改善其功能。如研究發(fā)現(xiàn)英夫利西單抗能調控IBD血液和腸黏膜組織Foxp3的表達[14]，而Foxp3是Treg細胞的特異性轉錄因子，為Treg細胞分化和發(fā)揮功能所必需[15-16]，提示該藥物可能通過促進Treg細胞分化從而發(fā)揮治療作用。由此可見，調控Treg細胞分化和功能，能影響IBD的療效。

LFA-1是β2家族成員，與配體細胞間黏附分子-1(ICAM-1)的相互作用在淋巴細胞和免疫系統(tǒng)中起有重要作用，主要參與淋巴細胞增殖、活化、遷移和歸巢等。研究發(fā)現(xiàn)抑制LFA-1與ICAM-1的結合可治療自身免疫病，能影響T細胞活化、增殖和遷移，從而抑制免疫應答[17]。此外，LFA-1還可影響Treg細胞的分化和功能發(fā)揮。研究[7]證實敲除LFA-1基因可導致外周Treg細胞數(shù)量和功能的降低。

目前關于敲除LFA-1對IBD中Treg細胞的影響未見報道。本實驗中LFA-1缺失治療組小鼠體質量下降和結腸組織學評分與野生型治療組無明顯差異，可能與回輸Treg細胞后觀察天數(shù)較短有關。但LFA-1缺失治療組終末結腸長度較野生型治療組明顯縮短，外周血、脾臟、腸系膜淋巴結Treg細胞比例均顯著低于野生型治療組。提示LFA-1通過影響Treg細胞的分化和遷移，進而影響了IBD的療效。與Wohler等[7]的研究結果一致。但LFA-1缺失治療組外周血、脾臟Treg細胞比例與相應炎癥組無明顯差異，而腸系膜淋巴結Treg細胞比例顯著升高；提示Treg細胞在遷移至腸道淋巴結組織的過程中可能存在其他黏附分子的參與。

Treg細胞能通過多種機制抑制免疫應答。Treg細胞治療IBD的機制主要為兩種：一是通過與靶細胞接觸，二是通過分泌TGF-β1、IL-10等抗炎細胞因子[18-19]。本研究兩組治療組血清TGF-β1和IL-10水平均顯著高于相應炎癥組，但LFA-1缺失治療組血清TGF-β1和IL-10水平顯著低于野生型治療組。說明LFA-1能影響Treg細胞分泌抗炎因子TGF-β1、IL-10，從而影響IBD的療效。Wohler等[7]亦發(fā)現(xiàn)Treg細胞治療LFA-1缺失結腸炎的療效低于野生型。但LFA-1影響Treg細胞功能調控的機制需進一步探究，可能為與靶細胞直接接觸起作用，或調控免疫抑制細胞因子的分泌。本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組治療組血清IL-17A和IFN-γ水平均顯著低于相應炎癥組，且LFA-1缺失治療組血清IL-17A和IFN-γ水平高于野生型治療組，說明Treg細胞發(fā)揮免疫效應控制IBD的病理進程受LFA-1的影響。為進一步說明LFA-1影響Treg細胞治療IBD的療效，本研究對腸道組織中TGF-β1、IL-10 mRNA表達進行檢測。結果發(fā)現(xiàn)兩組治療組TGF-β1 mRNA表達顯著高于相應炎癥組，IL-10 mRNA表達顯著降低；且LFA-1缺失治療組TGF-β1和IL-10 mRNA表達顯著低于野生型治療組。結合小鼠腸系膜淋巴結Treg細胞比例結果，進一步說明LFA-1參與了Treg細胞治療IBD時的分化、遷移和功能調控。其中IL-10是Treg細胞發(fā)揮免疫效應的抗炎因子，但治療組結腸組織中IL-10 mRNA表達低于相應炎癥組，可能與本實驗回輸?shù)腡reg細胞為體外誘導有關。Karlsson等[20]發(fā)現(xiàn)體外誘導的Treg細胞表面表達的腸道歸巢分子CCR9和α4β7下降明顯。提示體外誘導的Treg細胞治療IBD時的遷移腸道組織受到影響。

雖然既往研究證實抗LFA-1可用于治療一些自身免疫病，但不能忽視其對Treg細胞分化和功能發(fā)揮的負向調控作用。本課題組的前期研究[9]和腦脊髓炎的動物模型[21]均證實LFA-1基因缺失能減少體內(nèi)Treg細胞的數(shù)目。本實驗證實LFA-1參與了Treg細胞功能的調控，LFA-1基因缺失能減少Treg細胞分泌細胞因子。LFA-1基因缺失小鼠回輸體外誘導的Treg細胞治療結腸炎的療效低于野生型小鼠，可能與Treg細胞的功能發(fā)揮和細胞因子的分泌受到抑制相關。說明增加Treg細胞表面LFA-1表達可能為Treg細胞用于臨床治療提供新的思路，但相關結論仍需進一步研究證實。

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(2015-11-03收稿；2015-12-11修回)

Efficacy of Lymphocyte Function-associated Antigen-1 on Inflammatory Bowel Disease by Regulating Treg Cells

FEI Xianyan1,ZHANG Xin1,YU Chenggong1,2.

1Department of Gastroenterology,the Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical School,Nanjing (210008);2Drum Tower School of Clinical Medicine,Nanjing Medical University,Nanjing

Lymphocyte Function-Associated Antigen-1;T-Lymphocytes,Regulatory;Inflammatory Bowel Disease;Cytokines

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.07.003

*本課題為國家自然科學基金面上項目(81170359)

#Email:xianyan0228@163.com

▲本文通信作者，Email:chenggong_yu@nju.edu.cn.