58例小細(xì)胞癌與鱗癌復(fù)合型肺癌的臨床分析

羅揚(yáng) 門玉 惠周光 李峻嶺 郝學(xué)志 邢鐠元

復(fù)合型小細(xì)胞肺癌（combined small cell lung cancer,C-SCLC）是一類由SCLC與非小細(xì)胞肺癌（non-SCLC,NSCLC）成分相混合的癌，其中NSCLC成分可以是鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌，甚至是少見的梭形細(xì)胞癌、巨細(xì)胞癌、肉瘤樣癌等，且混合的NSCLC病理成分可以為一種或多種，其中以混合鱗癌最為常見[1-3]。SCLC和肺鱗癌均好發(fā)于老年吸煙男性，中央型多見，但SCLC更易于轉(zhuǎn)移，對(duì)化放療更為敏感，而鱗癌以手術(shù)治療為主。既往尚無(wú)專門針對(duì)SCLC與鱗癌復(fù)合型肺癌的相關(guān)報(bào)道。因此，我們開展了回顧性研究，結(jié)合文獻(xiàn)探討SCLC與鱗癌復(fù)合型肺癌的臨床病理特征，治療和預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料 2004年1月-2012年12月在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院治療的SCLC和鱗癌復(fù)合型肺癌患者共58例，患者的臨床資料詳見表1，全部診斷均經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)，包括原發(fā)灶手術(shù)切除標(biāo)本32例、支氣管鏡活檢和刷檢細(xì)胞學(xué)16例、肺穿刺活檢2例、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)活檢3例、其他轉(zhuǎn)移部位活檢1例、痰細(xì)胞學(xué)和支氣管鏡活檢共同診斷1例、痰細(xì)胞學(xué)和肺穿刺活檢共同診斷1例，支氣管鏡活檢和肺穿刺病理共同診斷1例、支氣管鏡活檢和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)穿刺共同診斷1例。分期檢查包括體格檢查、胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像、頸腹部超聲、腦磁共振成像和骨掃描等，采用2009年美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer, AJCC）第7版腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis, TNM）分期及美國(guó)退伍軍人肺癌協(xié)會(huì)（Veterans Administration Lung Study Group,VALSG）分期[4]（局限期指腫瘤位于一側(cè)胸腔，即使發(fā)生了局部轉(zhuǎn)移和同側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，只要他們與原發(fā)灶能覆蓋于同一放射野，也屬于局限期，沒有胸腔外轉(zhuǎn)移也被稱為局限期，除此之外屬于廣泛期）。

表1 患者的一般臨床資料Tab 1 The characteristics of the patients

1.2 研究因素 包括患者的一般狀況（年齡、性別、吸煙史、卡氏評(píng)分、體重是否減輕）；腫瘤相關(guān)情況（腫瘤大小、腫瘤位置、TNM分期、VALSG分期、鱗癌成分所占比例）；治療相關(guān)情況。另外，按照分期對(duì)患者的治療和失敗模式進(jìn)行分析。不吸煙定義為吸煙＜100支，體重減輕定義為半年內(nèi)體重下降＞5%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 隨訪截至2015年12月，4例患者失訪，隨訪率為93.1%?？偵妫╫verall survival, OS）定義為從首次治療開始至死亡或末次隨訪的時(shí)間。采用SPSS 20.0軟件行Kaplan-Meier法生存分析，Log-rank法單因素預(yù)后分析，Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特點(diǎn) 全組患者的中位年齡為58歲（29歲-79歲），男性較女性多見，分別為48例和10例，比例約為4.8:1。大部分患者（46例，79.3%）有吸煙史。多數(shù)患者一般狀況較好，50例（86.2%）初診時(shí)卡氏評(píng)分≥80分，僅有7例（12.7%）體重減輕者。小細(xì)胞癌和鱗癌復(fù)合型肺癌以中央型居多（52例，89.7%）；局限期（45例）較廣泛期多見（3.5:1）；采用AJCC第7版分期，I期、II期、III期和IV期的患者分別為4例（6.9%）、11例（19.0%）、31例（53.4%）和12例（20.7%）；多數(shù)病例混合成分以小細(xì)胞癌為主，少數(shù)（8例，13.8%）鱗癌的比例超過50%。

2.2 生存結(jié)果 隨訪截至2015年12月，失訪4例，死亡33例（包括4例非腫瘤相關(guān)死亡，分別為1例術(shù)后感染未控制、1例腦血栓、1例肺部感染和1例房顫），1年、3年、5年生存率分別為81.9%、51.4%和42.1%。全組的OS為0.3個(gè)月-124.3個(gè)月，中位OS為22.7個(gè)月。

2.3 預(yù)后分析 單因素分析顯示、初診卡氏評(píng)分＜80分、廣泛期、TNM分期晚是OS的不良預(yù)后因素（P＜0.05），而男性、年齡、吸煙史、體重減輕、腫瘤X線分型、腫瘤所在的位置、混合成分中小細(xì)胞癌和鱗癌所占比例等因素未顯示與預(yù)后相關(guān)（P＞0.05）。將P＜0.05的3個(gè)變量進(jìn)行Cox回歸分析（表2），只有TNM分期是獨(dú)立的預(yù)后影響因素（P=0.019）。I期、II期、III期、IV期患者的5年OS率分別為100.0%、61.4%、38.5%和12.5%（χ2=11.637，P=0.009，圖1）。

2.4 各期患者的治療和失敗模式 各期患者的治療模式見表3，可以看出小細(xì)胞癌復(fù)合鱗癌的患者的治療模式以綜合治療為主。化療在各個(gè)期別的治療中均占有主要的作用，對(duì)于I期和II期病例，局部治療以手術(shù)為主，III期患者的局部治療手術(shù)和放療并重，IV期患者以化療為主。失敗模式詳見表4，本組共有4例患者失隨，12例患者隨訪到因腫瘤死亡，具體不詳。小細(xì)胞癌復(fù)合鱗癌的患者的治療失敗仍以遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移為主，常見轉(zhuǎn)移部位依次為腦、骨、肺、肝臟、區(qū)域外淋巴結(jié)及腎上腺等。

3 討論

C-SCLC是SCLC中的一類少見的特殊病理亞型，包含了SCLC和NSCLC兩種不同的癌成分，既往報(bào)道其發(fā)病率僅占全部SCLC的1%-3%[1,5]，關(guān)于C-SCLC的組織起源存在爭(zhēng)議，尚未確定C-SCLC中的不同組織成分是由同一個(gè)腫瘤干細(xì)胞在增殖的過程中沿著不同的分化方向不斷分化而形成，還是發(fā)生于肺的兩種不同組織類型的惡性腫瘤結(jié)合而形成。多數(shù)學(xué)者推測(cè)SCLC來源于神經(jīng)脊細(xì)胞，而神經(jīng)脊細(xì)胞已經(jīng)被證實(shí)具有多向分化的潛能，因此這種雙向分化的腫瘤很可能來源于同一個(gè)腫瘤干細(xì)胞，在不同的微環(huán)境中可以分化為神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞或是鱗狀細(xì)胞[6]。Wagner等[7]通過免疫組化及DNA微陣列雜合性缺失分析發(fā)現(xiàn)，C-SCLC中兩種不同成分具有極相似的免疫表型和基因表型，進(jìn)一步證實(shí)NSCLC成分是由SCLC成分轉(zhuǎn)變而來。

表2 預(yù)后因素的Cox回歸分析Tab 2 Multivariate prognostic analysis by Cox model

表3 I期-IV期患者的治療模式Tab 3 The treatment modalities in the patients with stage I-IV

表4 I期-IV期患者的首次治療失敗Tab 4 Site of first recurrence of the patients with stage I-IV

圖 1 I期-IV期患者的生存曲線Fig 1 Survival curve of the patients with stage I-IV

C-SCLC以SCLC復(fù)合鱗癌最為多見，多數(shù)報(bào)道為50%左右，最高的報(bào)道可達(dá)90%[8]，這可能是因?yàn)轺[癌和SCLC的發(fā)病均與吸煙相關(guān)，并且兩者的組織發(fā)生部位一致，均來源于鱗狀上皮基底細(xì)胞層，在組織發(fā)生上具有一定的相關(guān)性。另外采用充分的腫瘤組織進(jìn)行病理學(xué)檢查是保證C-SCLC不被漏診的前提，而SCLC和鱗癌均多發(fā)于段支氣管以上，痰細(xì)胞學(xué)和纖支鏡易取得標(biāo)本，本組中26例未接受手術(shù)的患者中，20例患者由纖支鏡活檢或刷檢以及痰細(xì)胞學(xué)診斷。

多數(shù)報(bào)道在C-SCLC中，SCLC復(fù)合鱗癌患者的預(yù)后優(yōu)于其他混合病理成分，因此病理診斷時(shí)應(yīng)對(duì)C-SCLC組織類型予以說明，高、中分化鱗狀細(xì)胞癌，H&E染色標(biāo)本就可以看到明顯的鱗癌癌巢及角化現(xiàn)象，而對(duì)于低分化鱗癌或小的活檢標(biāo)本則需進(jìn)一步鑒別診斷，免疫組織化學(xué)在鑒別診斷中具有重要作用，甲狀腺轉(zhuǎn)化因子1（thyroid transcription factor-1, TTF-1）在大多數(shù)SCLC、肺腺癌、小部分大細(xì)胞未分化癌和不典型類癌、少數(shù)典型類癌中陽(yáng)性表達(dá)，而肺鱗癌中不表達(dá)。P63表達(dá)于低分化鱗癌，而在SCLC中不表達(dá)。因此，TTF-1、P63再聯(lián)合使用傳統(tǒng)的細(xì)胞角蛋白（cytokeratin, CK）高、CK低可以用于鑒別其復(fù)合成分是否為低分化鱗癌[9]。

本組患者多為老年吸煙男性，以中央型多見，與單純型SCLC相似，但本組中局限期病例占77.8%，其中早期（I期-II期）病例占全組的25.9%，則遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單純型SCLC文獻(xiàn)[10]報(bào)道的只有20%-25%的患者屬局限期，僅10%的患者為早期（I期-II期）。其原因可能是本組大部分病例經(jīng)手術(shù)病理確診，而手術(shù)患者多為早期病變，另外很可能與鱗癌成分相關(guān)，與SCLC相比，鱗癌更容易局部生長(zhǎng)，而發(fā)生淋巴和血行轉(zhuǎn)移較晚。

尚無(wú)有關(guān)SCLC復(fù)合鱗癌患者預(yù)后的報(bào)道，本組總的中位OS為22.7個(gè)月，單因素分析顯示、初診卡氏評(píng)分＜80分、廣泛期、TNM分期晚是OS的不良預(yù)后因素，而Cox回歸分析顯示只有TNM分期是獨(dú)立的預(yù)后影響因素（P=0.019）。I期、II期、III期、IV期患者的5年OS率分別為100.0%、61.4%、38.5%和12.5%（χ2=11.637,P=0.009）。

針對(duì)C-SCLC治療的文獻(xiàn)報(bào)道很少，其治療原則主要借鑒SCLC的治療模式，強(qiáng)調(diào)綜合治療，但綜合治療模式仍不統(tǒng)一。對(duì)于純SCLC患者而言，即使是局限期的患者，標(biāo)準(zhǔn)治療仍為同步放化療，手術(shù)僅限于小的、淋巴結(jié)陰性的腫瘤非常局限的患者。這主要是因?yàn)閱渭冃蚐CLC對(duì)化療相當(dāng)敏感，有效率高達(dá)60%-80%[11]，雖然臨床上，C-SCLC基本采用與單純型SCLC相同的化療方案，但是其對(duì)化療的反應(yīng)較單純型SCLC差，有效率約為50%左右，導(dǎo)致C-SCLC對(duì)化療療效下降的原因可能是由于C-SCLC中混合的NSCLC成分對(duì)SCLC常規(guī)方案的敏感性較差。對(duì)化療敏感性的下降可能導(dǎo)致局部治療對(duì)于C-SCLC的治療非常重要，Hage等[12]研究結(jié)果顯示，對(duì)于高度選擇（外周型或臨床分期為I期）的C-SCLC患者，手術(shù)因其相對(duì)較高的治愈率而具有非常重要的價(jià)值，I期C-SCLC患者手術(shù)后的5年生存率為31%，其中T1N0M0和T2N0M0患者的5年生存率分別為50%和25%。而對(duì)于臨床分期為III期的患者不建議手術(shù)，因?yàn)檫@部分患者不能從手術(shù)中獲益，新輔助化療和/或輔助化療的價(jià)值仍無(wú)定論，但通常被認(rèn)為可以減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生。而對(duì)于局部晚期的患者，門玉等[13]報(bào)道放療可以明顯提高局部晚期（IIIa期、IIIb期）（P=0.032）、淋巴結(jié)陽(yáng)性（P=0.006）或術(shù)后陽(yáng)性淋巴結(jié)＞4個(gè)（P=0.025）患者的OS。本組患者的治療模式仍采用以化療為主的綜合治療模式。對(duì)于I期和II期病例，局部治療以手術(shù)為主，III期患者的局部治療手術(shù)和放療并重，IV期患者以化療為主。治療失敗以遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移為主，也說明化療的療效亟待提高。

C-SCLC由于發(fā)病率低，多數(shù)文獻(xiàn)將其合并討論，但是由于混合成分的不同，其臨床特點(diǎn)也各有不同，因此，本文單獨(dú)討論SCLC復(fù)合鱗癌的病例，試圖進(jìn)一步明確其臨床特征，研究結(jié)果顯示TNM分期是SCLC復(fù)合鱗癌患者的獨(dú)立的預(yù)后影響因素，對(duì)于可以手術(shù)的早期病例，化療結(jié)合手術(shù)的療效突出，期待以后有更大規(guī)模的研究進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)果。