小劑量環(huán)孢素A治療老年膜性腎病臨床療效

高冬梅　李明旭　余永武　張志勇　趙海丹　肖楓林

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小劑量環(huán)孢素A治療老年膜性腎病臨床療效

高冬梅李明旭余永武張志勇趙海丹肖楓林

目的觀察單用小劑量環(huán)孢素A(CsA)與小劑量激素聯(lián)合小劑量CsA治療老年特發(fā)性膜性腎病(IMN)的臨床療效,以探討老年IMN的治療方案。方法將27例年齡>65歲,病理分期為Ⅰ、Ⅱ期老年IMN患者隨機(jī)分成A組:單用小劑量CsA[2 mg/(kg·d)];B組:小劑量糖皮質(zhì)激素[潑尼松龍0.5 mg/(kg·d)]聯(lián)合小劑量CsA[2 mg/(kg·d)],治療時間≥6月,隨訪時間≥6月。比較2組的臨床療效、不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生率。結(jié)果2組在性別、年齡、治療前血肌酐、估算腎小球濾過率(eGFR)和24 h尿蛋白定量方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療6月后B組總緩解率為69.2%,略高于A組,但2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。B組退出比例為30.8%，高于A組的14.3%,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。B組并發(fā)癥發(fā)生率為84.6%,明顯高于A組的35.7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，緩解組在患者性別、年齡及治療前eGFR、24 h尿蛋白定量和病理分期方面與未緩解組有明顯差異(P<0.05)。結(jié)論單獨使用小劑量CsA與使用小劑量激素聯(lián)合小劑量CsA治療老年IMN臨床療效近似,但不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低。老年IMN的治療可考慮單獨使用小劑量CsA方案。

老年特發(fā)性膜性腎病; 小劑量; 糖皮質(zhì)激素; 環(huán)孢素A

膜性腎病是老年原發(fā)性腎病綜合征(PNS)中最常見的病理類型。臨床表現(xiàn)上，老年特發(fā)性膜性腎病(IMN)患者除大量蛋白尿、低蛋白血癥外,高血壓、腎功能衰竭、高脂血癥、感染、高凝血癥及血栓栓塞等并發(fā)癥的發(fā)生率明顯增加。因此,治療老年IMN首要目標(biāo)是降低蛋白尿,升高血漿白蛋白,改善PNS癥狀,同時減少與之相關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)生也非常重要。目前關(guān)于老年IMN患者治療方法主要根據(jù)蛋白尿程度,分別采取:(1) 糾正病因及使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體抑制劑(ARB)。(2) 激素聯(lián)合免疫抑制劑治療等。使用免疫抑制劑治療尚有不同觀點,部分文獻(xiàn)表明細(xì)胞毒性藥物在治療膜性腎病時,能夠降低蛋白尿,提高臨床緩解率。近年來有學(xué)者認(rèn)為使用常規(guī)劑量3～5 mg/(kg·d)鈣調(diào)磷酸酶抑制劑環(huán)孢素A能夠顯著改善PNS腎功能惡化患者的預(yù)后,但使用過程中,肝腎功能損害、感染等并發(fā)癥明顯。亦有作者探討單用CsA治療膜性腎病,部分有效。但在老年IMN這一特殊人群,單用小劑量CsA[1～3 mg/(kg·d)]治療是否有效、不良反應(yīng)如何,未見報道。本文總結(jié)了單用小劑量CsA或小劑量激素聯(lián)合小劑量CsA治療老年IMN患者療效，報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料對我院2008年1月至2013年1月收治的經(jīng)腎活檢確診的27例老年IMN進(jìn)行隨機(jī)對照研究。其中,男15例,女12例,年齡65～81歲。腎組織病理分期為Ⅰ～Ⅱ期。2組在性別、年齡、治療前血肌酐(Scr)、估算腎小球濾過率(eGFR)和24 h尿蛋白定量的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05),見表1。

表1　2組治療前一般情況比較

1.2研究方法隨機(jī)分成A組(14例)，單用小劑量CsA治療[2 mg/(kg·d)];B組(13例)，小劑量糖皮質(zhì)激素[潑尼松龍0.5 mg/(kg·d)]聯(lián)合小劑量CsA[2 mg/(kg·d)]治療。治療時間6月至2年,平均(13.5±6. 2)月。隨訪時間6～48月。

1.2.1入選病例標(biāo)準(zhǔn): 所有患者腎組織標(biāo)本均行光鏡、免疫熒光和電鏡檢查,病理確診為IMN,病理分期為Ⅰ～Ⅱ期,就診時24 h尿蛋白定量≥4 g。年齡>65歲,治療時間≥6月,隨訪時間≥6月。

1.2.2排除病例標(biāo)準(zhǔn):(1)試驗中排除自身免疫性疾病、腫瘤、感染及藥物等繼發(fā)性因素所致繼發(fā)或非典型膜性腎病患者。(2)HIV感染。(3)確診為惡性腫瘤。(4)乙肝或丙肝活動或復(fù)制指標(biāo)陽性。

1.3治療方案潑尼松龍的起始劑量為0. 5 mg/(kg·d),服藥8～12周后逐漸減量,總療程6～12月。CsA的起始劑量為2 mg/(kg·d),治療時間≥6月,監(jiān)測CsA濃度,根據(jù)患者CsA濃度調(diào)整CsA劑量。維持血藥濃度在80～120 ng/ml,對超出標(biāo)準(zhǔn)的,逐漸增加或減少服藥劑量,每次加減25 mg,總療程6～12月。用藥后若Scr比基礎(chǔ)值上升30%,則每日減量25 mg。

入組患者要求Scr≤178 μmol/L,常規(guī)予以單倍劑量ARB類藥物纈沙坦,所有患者根據(jù)具體病情給與降脂藥物、抗血小板黏附藥物,并控制血壓<140/90 mmHg。

退出標(biāo)準(zhǔn):合并嚴(yán)重感染者;腎功能壞轉(zhuǎn),Scr比基礎(chǔ)值上升50%,經(jīng)減量后未能恢復(fù)者;合并類固醇糖尿病,藥物控制不佳者;合并嚴(yán)重消化道出血等。

1.4觀察指標(biāo)觀察治療前和治療后每月Scr、血白蛋白、24 h尿蛋白定量等相關(guān)臨床指標(biāo)。根據(jù)腎臟病改良MDRD (modification of diet in renal disease)公式CKD-EPI計算eGFR。

1.5療效判斷標(biāo)準(zhǔn)患者經(jīng)過6～12月治療,用以下標(biāo)準(zhǔn)判斷有效和緩解率。完全緩解:尿蛋白定量≤0.3 g/d,血清白蛋白>35 g/L,腎功能穩(wěn)定(Scr升高<基礎(chǔ)值15%);部分緩解:尿蛋白定量下降>基礎(chǔ)值50%,且定量≤3.5 g/d,腎功能穩(wěn)定;無效:尿蛋白下降<基礎(chǔ)值50%,或定量>3.5 g/d,或Scr上升>50%。臨床緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

1.6安全性(1)觀察治療期間的不良反應(yīng),包括感染、股骨頭壞死、類固醇糖尿、肝腎毒性等發(fā)生率,以及由此發(fā)生的退出率。(2) 停藥后復(fù)發(fā)率。

2　結(jié)果

2.12組療效比較無論單用小劑量CsA組還是小劑量CsA聯(lián)合小劑量激素組,完全緩解率、部分緩解率、總緩解率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,見表2。

表2　2組臨床療效比較(n,%)

2.22組治療并發(fā)癥比較A組中1例3月后合并重癥肺炎同時伴有免疫功能低下(CD4<200)退出治療;1例合并高血壓;3例治期間2周內(nèi)出現(xiàn)Scr升高>50%,經(jīng)減少CsA劑量,2例Scr酐恢復(fù),1例腎功能未恢復(fù)退出治療。B組3例出現(xiàn)類固醇糖尿病,2例加用胰島素治療,1例因血糖較難控制而退出治療;2例2月后合并重癥肺炎,1例同時合并反復(fù)泌尿系感染伴有免疫功能低下退出治療;1例合并高血壓;1例原有高血壓較前難以控制,需加用降壓藥物控制。4例治療期間2周內(nèi)出現(xiàn)Scr升高>50%,經(jīng)減少CsA劑量,2例Scr恢復(fù),2例腎功未恢復(fù)退出治療。B組退出比例及并發(fā)癥發(fā)生率均明顯高于A組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3　2組臨床并發(fā)癥比較(n,%)

注:與A組比較,*P<0.05

2.3緩解和未緩解患者的臨床資料比較進(jìn)一步分析緩解和未緩解患者治療前臨床資料,2組在性別、年齡、高血壓比例、24 h尿蛋白定量和病理分期及eGFR的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05),見表4。

表4　緩解組和未緩解組臨床資料的比較

注:與緩解組比較,*P<0.05

3　討論

3.1老年膜性腎病治療方案Cattran等提出對IMN患者根據(jù)危險分層進(jìn)行治療,對于低?；颊?Scr正常,尿蛋白<4 g/d,維持6月,病情惡化的風(fēng)險小者)僅予ACEI、ARB、抗凝、調(diào)脂、控制血壓等對癥治療,定期檢測尿蛋白和腎功能;對中危患者(Scr正?；蚪咏?尿蛋白4～8 g/d,維持6月)應(yīng)先對癥治療觀察6月,如出現(xiàn)腎功能惡化或6月內(nèi)不緩解,再予免疫抑制劑[糖皮質(zhì)激素聯(lián)合苯丁酸氮芥或環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide CTX)];若為高?；颊?腎功能不正常,或腎功能惡化和或尿蛋白>8 g/d已達(dá)6月),在中低危患者治療方案基礎(chǔ)上,給予激素聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物治療;若治療無效,并出現(xiàn)腎功能惡化,可選用CsA、嗎替麥考酚酷(MMF)或他克莫司(FK506)等新型免疫抑制藥。

亦有研究對聯(lián)合治療中不同免疫抑制劑治療的轉(zhuǎn)歸進(jìn)行比較, 環(huán)磷酰胺(CTX)組、MMF組、CsA組總緩解率總體上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),但潑尼松龍聯(lián)合CsA治療緩解率最高。治療前的腎功能是影響預(yù)后的重要因素[4-5]。

Goumenos等對激素分別聯(lián)合CsA與細(xì)胞毒性藥物在IMN患者中的療效進(jìn)行了比較,結(jié)果表明CsA相對細(xì)胞毒性藥物有較高的緩解率(85%比55%)和較少的不良反應(yīng)。為此Cattran等探討用CsA治療IMN建議小劑量，每天3～4 mg/kg,維持≥6月;同時作者認(rèn)為:復(fù)發(fā)再用CsA有效,建議每天1～3 mg/kg,維持>2年,小劑量通常不會造成高血壓,合并腎功能不全減藥后可恢復(fù)。

上述結(jié)論均是成人IMN結(jié)果,目前資料對于老年IMN治療報道較少。對于老年IMN等應(yīng)積極治療爭取緩解,同時應(yīng)較多地權(quán)衡老年人的特點及激素長期治療的不良反應(yīng)。所以老年IMN的激素及免疫抑制劑治療一直存在很大的爭議。大量循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果顯示,無論是短期還是長期單用口服糖皮質(zhì)激素對誘導(dǎo)IMN患者臨床緩解及腎功能保護(hù)方面均無明顯益處;Schieppati等對表現(xiàn)為PNS的1025例IMN患者應(yīng)用免疫抑制劑進(jìn)行系統(tǒng)評價,結(jié)果發(fā)現(xiàn)單用糖皮質(zhì)激素不能提高蛋白尿的完全緩解率及部分緩解率,也不能提高腎臟的長期存活率。

3.2治療方案的常見不良反應(yīng)大劑量激素聯(lián)合免疫抑制劑不良反應(yīng)較大,糖皮質(zhì)激素體內(nèi)代謝速率與年齡呈負(fù)相關(guān),由于增齡所致多種臟器功能減退以及老年人伴有心腦血管疾病等,老年腎臟病患者的臨床表現(xiàn)更為復(fù)雜,對同一治療方案的療效和耐受性也與非老年人患者有所不同。老年人的清除率比年輕人減少1/3,同時老年人使用時更容易誘發(fā)感染、高血壓、類固醇糖尿病、骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥,甚至危及生命。故不主張使用。對療程長估計療效不確定的老年病人用偏小劑量長期激素治療對預(yù)后有利。單獨使用免疫抑制劑治療IMN合并NS患者的隨機(jī)對照研究較少,聯(lián)合糖皮質(zhì)激素在緩解蛋白尿和保護(hù)腎功能方面已證明有效(循證醫(yī)學(xué)A級證據(jù)),但在老年IMN治療方面存在較為嚴(yán)重的不良反應(yīng),如CTX、MMF、雷公藤多苷均存在血管炎癥、嚴(yán)重的胃腸反應(yīng)、骨髓抑制、感染及出血性膀胱炎等,對于相當(dāng)一部分老年患者沒有明顯效果,不宜作為治療老年IMN的常規(guī)用藥。

文獻(xiàn)報道,使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑環(huán)孢素A,即使是小劑量也能夠顯著改善IMN蛋白尿及腎功能惡化。但單用小劑量CsA治療老年IMN未見報道。故本研究嘗試單用小劑量CsA治療老年IMN患者。

3.3單用小劑量CsA組和小劑量CsA聯(lián)合小劑量激素療效本研究結(jié)果表明:無論單用小劑量CsA組還是小劑量CsA聯(lián)合小劑量激素組,在蛋白尿完全緩解率、部分緩解率、總緩解率方面二組均無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。小劑量CsA聯(lián)合小劑量激素組退出比例及并發(fā)癥發(fā)生率均明顯高于小劑量CsA組,表明即使是小劑量激素仍會出現(xiàn)一定程度的不良反應(yīng)。2組在性別、年齡、高血壓比例、24 h尿蛋白定量和病理分期等方面的差異有統(tǒng)計學(xué)意義,緩解組治療前Scr明顯低于未緩解組,而eGFR明顯增高提示IMN治療效果與患者性別、年齡、治療前蛋白尿水平、病理輕重及腎功能水平相關(guān)。

綜上所述,作者認(rèn)為治療老年IMN,無論小劑量激素聯(lián)合小劑量CsA,或單用小劑量CsA均有效,表現(xiàn)在能夠顯著改善患者的預(yù)后。尤其是單用小劑量CsA治療老年IMN,不但有效,而且不良反應(yīng)較聯(lián)合激素更少,可臨床安全使用,當(dāng)然,本文觀察例數(shù)仍較少,有待于進(jìn)一步大樣本觀察總結(jié)。

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Clinical observation of low-dose ciclosporin A in treatment for idiopathic membranous in the elderly patients

GAODong-mei,LIMing-xu,YUYong-wu,ZHANGZhi-yong,ZHAOHai-dan,XIAOFeng-lin.

DepartmentofNephrology,NavyGeneralHospitalofPLA,Beijing100048,China

ObjectiveTo compare the clinical effects of ciclosporin A (CsA) with CsA combined with low-dose prednisolone for idiopathic membranous nephropathy (IMN) in the elderly patients.MethodsTwenty-seven elderly patients with IMN, with pathologic stage of Ⅰ-Ⅱ membranous nephropathy(MN) were enrolled in this study. The patients were divided into two groups. Group AP>0.05); The rate of complete remission and the rate of partial remission showed no significant difference between the two groups. The dropout rate of group B was 30.8%, compared with 14.3% in group A, with no significant difference (P=0.385). The incidence rate of complication in group B was 84.6%, compared with 35.7% in group A (P=0.018). The patients achieving remission showed significant differences in gender, age and eGFR before treatment, 24 h urinary protein excretion and pathological staging with the patients achieving non-remission (P<0.05).ConclusionsLow-dose CsA shows similar effects on IMN with low-dose CsA combined with low-dose hormone therapy, with less side effects and complications. Low-dose CsA program could be used in the elderly patients with IMN.

low-dose CsA (2 mg/kg/d); Group B

small dose of prednisolone (0.5 mg/kg/d) in combination with low-dose CsA (2 mg/kg/d). The treatment course was more than 6 months, and the follow-up period was more than six months. The clinical efficacy and the incidence of side effects and complications were recorded and compared between two groups.ResultsThere was no significant difference in gender, age, pre-treatment serum creatinine, eGFR, and 24 h urinary protein excretion between the two groups (

idiopathic membranous nephropathy; low-dose; corticosteroids; ciclosporin A

100048北京市，中國人民解放軍海軍總醫(yī)院腎臟病科

李明旭，Email：lmx1964bw@sina.com

R 692

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2016.02.021

2015-03-16)