脂聯(lián)素與慢性乙型病毒性肝炎患者肝纖維化的相關(guān)性研究

詹劍鋒　阮青容　邵錦歡

(東莞市塘廈醫(yī)院　廣東 東莞　523710)

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脂聯(lián)素與慢性乙型病毒性肝炎患者肝纖維化的相關(guān)性研究

詹劍鋒阮青容邵錦歡

(東莞市塘廈醫(yī)院廣東 東莞523710)

目的探討脂聯(lián)素與慢性乙型病毒性肝炎患者肝纖維化的相關(guān)性。方法納入30例肝纖維化患者、30例肝硬化患者、30例健康體檢者為研究對象，對肝纖維化及肝硬化患者以恩替卡韋抗病毒，分別于納入研究當(dāng)日、24周、48周檢測所有對象肝功能、脂聯(lián)素水平、肝纖四項(xiàng)。比較各組脂聯(lián)素水平；評價(jià)脂聯(lián)素與AST/ALT、TBA、肝纖維化指標(biāo)的相關(guān)性；單獨(dú)以肝纖維化及肝硬化患者為研究對象，將48周時(shí)肝纖維化得到改善患者納為改善組，其余患者納為未改善組，對比血清脂聯(lián)素水平。結(jié)果①各時(shí)點(diǎn)對比，血清脂聯(lián)素水平均呈健康體檢者<肝纖維化組<肝硬化組，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；②脂聯(lián)素水平與AST/ALT、TBA、PCⅢ、LN、CⅣ、HA均呈正相關(guān)(P<0.05)；③改善組血清脂聯(lián)素水平明顯低于對照組(P<0.05)。結(jié)論血清脂聯(lián)素水平隨肝纖維化、肝硬化病程發(fā)展而上升；脂聯(lián)素水平與肝功能惡化程度、肝纖四項(xiàng)均有明顯相關(guān)性；患者若接受抗病毒治療，脂聯(lián)素水平將顯著下降。

脂聯(lián)素；乙型肝炎病毒；肝纖維化；相關(guān)性

我國屬于乙型肝炎病毒感染高發(fā)區(qū)。據(jù)調(diào)查，我國每年約有2.1%的慢性乙型肝炎患者向肝硬化發(fā)展[1]。在乙肝發(fā)展至肝硬化過程中一定會經(jīng)歷肝纖維化，因此在慢性乙肝治療中需注重抗纖維化治療。脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，其生物學(xué)作用廣泛，在動脈粥樣硬化、糖尿病等疾病的發(fā)生發(fā)展過程中均有參與。最新研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可對肝纖維化予以有效抑制，但是鮮有學(xué)者研究脂聯(lián)素與慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化的相關(guān)性。本文現(xiàn)主要通過ELLSA與免疫組織化學(xué)法對慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化程度不一的患者進(jìn)行脂聯(lián)素檢測，探討脂聯(lián)素與慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化的相關(guān)性，將詳細(xì)情況報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2013年2月至2014年2月東莞市塘廈醫(yī)院收治的60例慢性乙型病毒性肝炎患者，均排除其他類型肝炎病毒感染，肝硬化及肝纖維化診斷參考《病毒性肝炎防治方案》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)確定。其中肝纖維化組30例，男18例，女12例，年齡為29～57歲，平均(41.5±6.2)歲；肝硬化組30例，男17例，女13例，年齡為39～67歲，平均(46.2±5.8)歲。健康體檢對象均接受血清免疫學(xué)檢查，證實(shí)不存在任何類型的肝炎病毒感染，肝功能處于正常狀態(tài)，排除其他系統(tǒng)疾病患者，共30例，男17例，女13例，年齡為22～47歲，平均(34.1±6.3)歲。

1.2治療方法肝纖維化組及肝硬化組患者納為研究對象后立即開展抗病毒治療，藥物為恩替卡韋(正大天晴制藥有限公司生產(chǎn)，0.5 mg/片)，1次/d，空腹服用，持續(xù)應(yīng)用48周。

1.3檢查項(xiàng)目所有對象分別于納為研究當(dāng)日、24周、48周時(shí)檢測下列指標(biāo)：①肝功能指標(biāo)，包括血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽汁酸(TBA)，相關(guān)試劑盒均購自上海海軍醫(yī)學(xué)研究所；②血清肝纖維化指標(biāo)，包括透明質(zhì)酸(HA)、Ⅳ型膠原(CⅣ)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、層粘蛋白(LN)，相關(guān)試劑盒均購自武漢博士德；③脂聯(lián)素水平，空腹12 h后抽取靜脈血5 ml，收集后標(biāo)記好，使用離心機(jī)行離心處理，轉(zhuǎn)速為3 000 rpm，時(shí)間為10 min，血清分離后于-80 ℃保存，現(xiàn)用現(xiàn)取，防止反復(fù)凍融。檢測患者血清脂聯(lián)素水平，抗體為鼠抗人單克隆抗體，操作時(shí)需嚴(yán)格遵循說明書；④肝脾B超指標(biāo)。

1.4研究方法首先對比各組患者脂聯(lián)素第0周、第24周、第48周脂聯(lián)素水平，明確肝硬化不同階段脂聯(lián)素差異；隨后以上述270組數(shù)據(jù)為對象，評價(jià)脂聯(lián)素水平與AST/ALT、TBA、PCⅢ、LN、CⅣ、HA相關(guān)性，明確脂聯(lián)素檢測對反映肝臟病變程度的可行性；最后以肝硬化及肝纖維化組為對象，以第48周檢測結(jié)果為依據(jù)，將患者劃分為改善組與未改善組，對比脂聯(lián)素水平，明確脂聯(lián)素反映診治效果的價(jià)值。改善標(biāo)準(zhǔn)：HA下降60%以上，或者其他3項(xiàng)(PCⅢ、LN、CⅣ)肝纖維化指標(biāo)中至少2項(xiàng)下降60%以上；肝門脈主干內(nèi)徑恢復(fù)正?；蚪咏?，或脾臟縮小。

2　結(jié)果

2.13組患者脂聯(lián)素多時(shí)點(diǎn)對比各時(shí)刻脂聯(lián)素水平均為肝硬化組>肝纖維化組>健康體檢組，兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；組內(nèi)多時(shí)點(diǎn)對比，肝硬化組及肝纖維化組隨時(shí)間延續(xù)，脂聯(lián)素水平均有明顯下降(P<0.05)。見表1。

2.2脂聯(lián)素與肝功能及肝纖維化指標(biāo)相關(guān)性分析匯總90例對象、3個(gè)時(shí)點(diǎn)所有數(shù)據(jù)共270組，行相關(guān)性分析。脂聯(lián)素與AST/ALT、TBA、PCⅢ、LN、CⅣ、HA均呈正相關(guān)(P<0.05)，見表2。

表1　3組患者脂聯(lián)素多時(shí)點(diǎn)比較

表2　脂聯(lián)素與肝功能及肝纖維化指標(biāo)的相關(guān)性

2.3脂聯(lián)素以60例肝纖維化及肝硬化患者為研究對象，改善組21例、未改善組39例，脂聯(lián)素治療前后對比見表3。改善組在第48周時(shí)脂聯(lián)素水平降低更明顯。

表3　兩組患者治療前后脂聯(lián)素水平比較±s，μg/ml)

3　討論

乙型肝炎病毒感染當(dāng)前已成為全球性衛(wèi)生問題。據(jù)調(diào)查，每年死于乙肝病毒感染后的肝功能衰竭、肝硬化及肝細(xì)胞癌的人數(shù)為100萬[3]。慢性乙肝逐漸向肝硬化發(fā)展時(shí)需經(jīng)過肝纖維化，肝纖維化則為肝臟遭受毒素、病毒、自身免疫及酒精等多種因素影響導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)增生過度與沉積異常后誘發(fā)的肝臟功能與結(jié)構(gòu)異常的病理改變，可向肝硬化發(fā)展，對患者生命健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。當(dāng)前肝纖維化核心為肝星狀細(xì)胞(HCS)活化與增殖后致使ECM沉積過度。HCS于靜止期會受到諸多因素影響而被激活與增殖，增加ECM合成與分泌，減少降解，最終集聚后誘發(fā)肝纖維化。

脂聯(lián)素組成為氨基酸殘基244個(gè)，主要分泌自人體脂肪細(xì)胞，在血液中循環(huán)時(shí)主要采用內(nèi)分泌方式，對能量穩(wěn)態(tài)、脂肪與葡萄糖代謝以及抵抗炎癥反應(yīng)等生理過程進(jìn)行調(diào)節(jié)。近年來研究表面，脂聯(lián)素可抑制肝纖維化，高分子質(zhì)量多聚體為其主要活性形式[4]。脂聯(lián)素生物學(xué)效應(yīng)的發(fā)揮需要與受體結(jié)合，脂聯(lián)素結(jié)合受體后主要對AMP激酶進(jìn)行活化或者激活p38MAPK，進(jìn)而在動脈粥樣硬化抵抗、免疫調(diào)節(jié)、胰島素抵抗、降血脂及抗炎等方面起效。諸多研究證實(shí)，脂聯(lián)素可有效保護(hù)肝臟，修復(fù)損傷，抗纖維化[5-6]。隨著肝臟病情改變，脂聯(lián)素也會相應(yīng)改變。在本研究中，肝硬化組脂聯(lián)素明顯高于肝纖維化組，并明顯高于健康體檢組(P<0.05)，亦可證實(shí)這一觀點(diǎn)。而國內(nèi)外學(xué)者經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，將小鼠脂聯(lián)素基因敲除后采用四氯化碳刺激，相較于同等環(huán)境下野生小鼠，前者肝纖維化明顯，可采用外源性脂聯(lián)素明顯改善其纖維化進(jìn)展[7]。此外，脂聯(lián)素結(jié)合于受體可對受到血小板生長因子誘導(dǎo)的HSCs遷移與增殖進(jìn)行抑制，降低結(jié)締組織生長因子及轉(zhuǎn)化生長因子的表達(dá)，進(jìn)而抑制肝纖維化[8]。

核苷類似物治療研究表明，肝組織學(xué)表現(xiàn)可在抗病毒作用下明顯改善[9]。對慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化患者采用抗病毒治療可促使血清脂聯(lián)素水平明顯下降，與肝纖維化持續(xù)進(jìn)展的患者相比，肝纖維化分級下降的患者脂聯(lián)素水平有較大下降幅度[10]，這說明其脂聯(lián)素也許正在被清除。在本研究中，60例患者接受抗病毒藥物治療后，21例病情明顯改善，脂聯(lián)素水平降低(8.3±1.8)μg/ml。因此，對于慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化患者而言，脂聯(lián)素不僅可稱為標(biāo)記物，還能夠?qū)Y選肝硬化患者起到一定作用，同時(shí)還可作為抗病毒治療療效評估指標(biāo)。

總而言之，對于慢性乙型肝炎病毒感染患者而言脂聯(lián)素在肝纖維化進(jìn)展中作用較大，而脂聯(lián)素水平與患者肝纖維化分級呈正相關(guān)。抗病毒治療可降低脂聯(lián)素水平并對肝組織學(xué)分級予以有效改善。

[1]陳萬瓊,陽惠湘.脂聯(lián)素與慢性乙型肝炎病毒感染肝纖維化發(fā)生發(fā)展的關(guān)系[J].醫(yī)學(xué)臨床研究,2012,29(4):650-651,654.

[2]丁崗強(qiáng),康誼,劉俊平,等.脂聯(lián)素與慢性乙型肝炎病毒感染肝纖維化的相關(guān)性[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2014,(15):145-147.

[3]張貴利,李強(qiáng),李友生,等.慢性乙型肝炎患者血清脂聯(lián)素水平與肝功能及相關(guān)因素的關(guān)系[J].臨床肝膽病雜志,2010,26(2):184-186.

[4]黃元亮.慢性乙型肝炎患者血清脂聯(lián)素水平及其臨床意義[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2012,9(27):60-61.

[5]龍駿,林世德,蘇毅,等.慢性乙型肝炎患者血清脂聯(lián)素水平與肝纖維化、炎癥程度的相關(guān)性研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2011,21(20):2392-2395.

[6]李強(qiáng),張貴利,李友生,等.慢性乙型肝炎患者α-干擾素治療前后血清脂聯(lián)素水平的變化[J].臨床消化病雜志,2012,24(1):32-34.

[7]沈晟暉,袁向亮,殷于磊,等.實(shí)驗(yàn)性肝纖維化大鼠脂聯(lián)素及其受體2的表達(dá)[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2012,11(13):999-1001.

[8]袁聰,鄭城婷,許保,等.瘦素、脂聯(lián)素和抵抗素在肝纖維化中的研究進(jìn)展[J].世界華人消化雜志,2010,18(2):149-154.

[9]龍駿,林世德,蘇毅,等.慢性乙型肝炎患者血清脂聯(lián)素水平與肝纖維化、炎癥程度的相關(guān)性研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2011,21(20):2392-2395.

[10]王美娟,馬紅.脂聯(lián)素在肝纖維化發(fā)生中的作用[J].臨床肝膽病雜志,2011,27(3):321-324.

·臨床研究·

Correlation between adiponectin and liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B

Zhan Jianfeng, Ruan Qingrong, Shao Jinhuan

(TangxiaHospitalofDongguanCity,Dongguan523710,China)

ObjectiveTo investigate the correlation between adiponectin and liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B. MethodsTotally 30 cases of patients with hepatic fibrosis, 30 patients with cirrhosis and 30 healthy subjects were enrolled in the study. Liver fibrosis and cirrhosis patients accepted antiviral therapy with entecavir. All subjects were included in the study on the same day, 24 weeks, 48 weeks to detect all objects of liver function, serum adiponectin levels and hepatic fibrosis.The correlation between adiponectin and AST/ALT, TBA, and liver fibrosis indexes were compared between the groups. The patients with hepatic fibrosis and cirrhosis were divide into improvement group and non-improvement group and the serum adiponectin levels were compared. Results①At different time points, the levels of serum adiponectin was highest in healthy people,followed by hepatic fibrosis group and hepatic cirrhosis., and the difference was statistically significant (P<0.05); ②Adiponectin levels were positively correlated with AST/ALT, TBA, PC, LN, CⅣ, and HA (P<0.05); ③The serum adiponectin level in the improvement group was significantly lower than that in the control group (P<0.05). ConclusionThe level of serum adiponectin is increased with the development of hepatic fibrosis and cirrhosis; adiponectin levels are significantly correlated with the degree of deterioration of liver function and liver fibrosis, and the level of adiponectin is significantly decreased in patients who receive antiviral therapy.

adiponectin; chronic hepatitis B virus; liver fibrosis; correlation

R 512.6+2

10.3969/j.issn.1004-437X.2016.07.010

2016-01-27)