新活素對(duì)老年急性心肌梗死患者心率變異性及內(nèi)皮功能影響

張慧，張曄，李丹丹，付振虹

? 論著 ?

新活素對(duì)老年急性心肌梗死患者心率變異性及內(nèi)皮功能影響

張慧1，張曄1，李丹丹1，付振虹1

目的 探討新活素對(duì)老年急性心肌梗死（AMI）患者心率變異性（HRV）及內(nèi)皮功能影響。方法 入選年齡＞60歲的104例AMI患者分為治療組和對(duì)照組，每組各52例。對(duì)照組患者采用常規(guī)治療，治療組在上述基礎(chǔ)上加用新活素。對(duì)比兩組患者治療前后的肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張功能（FMD）及血清一氧化氮（NO）及內(nèi)皮素1的含量變化。比較兩組患者各項(xiàng)時(shí)域及頻域指標(biāo)的變化情況。結(jié)果 經(jīng)過治療后，治療組的FMD、血清NO含量較對(duì)照組明顯提高，內(nèi)皮素1含量較對(duì)照組下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組的時(shí)域指標(biāo)（SDNN、SDANN、RMSSD）及頻域指標(biāo)（LF和HF）較對(duì)照組均有明顯改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 結(jié)論 新活素可以有效地改善老年心肌梗死患者心率變異性以及血管內(nèi)皮功能，改善心肌供血，患者心功能不全的發(fā)生率低。

老年急性心肌梗死；新活素；心率變異性；內(nèi)皮功能

急性心肌梗死（AMI）多是由于冠狀動(dòng)脈的狹窄或閉塞造成的急性心肌缺血，其發(fā)病兇險(xiǎn)，若不及時(shí)救治，患者的死亡率較高。患者一般都有冠狀動(dòng)脈的基礎(chǔ)病變，并伴血管內(nèi)皮功能的損傷，臨床多在3～6 h內(nèi)行心肌再灌注治療［1］。但由于患者發(fā)生AMI時(shí)多已有心室重構(gòu)，因此患者治療后出現(xiàn)并發(fā)癥及復(fù)發(fā)的情況較多。有報(bào)道［2］稱，新活素即凍干重組人腦利鈉肽（Lrh-BNP）對(duì)治療AMI有較好的療效。心率變異性（HRV）是反應(yīng)體內(nèi)心血管平衡的指標(biāo)，可以用來評(píng)價(jià)藥物干預(yù)的效果。本研究選取了104例AMI患者作為研究對(duì)象，觀察Lrh-BNP對(duì)老年AMI患者HRV及血管內(nèi)皮功能影響。

1　資料與方法

1.1研究對(duì)象 入選2012年4月～2014年4月期間就診于解放軍總醫(yī)院年齡＞60歲的104例AMI患者作為研究對(duì)象。所有研究對(duì)象的診斷標(biāo)準(zhǔn)依照WHO制定的有關(guān)AMI的診斷：胸痛不緩解＞30 min；心電圖至少連續(xù)2個(gè)相關(guān)導(dǎo)聯(lián)的心肌缺血改變；肌鈣蛋白陽(yáng)性［3］。其中，男性60例，女性44例；年齡在60～85歲之間，平均年齡為（72.43± 9.15）歲；Killp分級(jí)：Ⅰ級(jí)55例，Ⅱ級(jí)36例，Ⅲ級(jí)13例；梗死部位分布：前壁梗死49例，下壁梗死55例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除肺源性心臟病、心肌病、心包炎及嚴(yán)重肝腎功能不全者；②排除24 h內(nèi)服用昔多芬者；③排除心源性休克、血容量不足患者；④患有惡性腫瘤者；⑤對(duì)Lrh-BNP過敏的患者。入選患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1分組及干預(yù)措施 入選患者隨機(jī)分為兩組，每組52例。對(duì)照組患者給予心肌梗死常規(guī)藥物處理及再灌注治療等措施，治療組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用Lrh-BNP，先以沖擊劑量（2.0 μg/kg）在1 min內(nèi)勻速注入，隨后按維持劑量［0.0075～0.0150 μg/（kg·min）］持續(xù)微量泵注射48 h。在治療過程中，應(yīng)嚴(yán)密觀察受試者的反應(yīng)及心率變化，一旦發(fā)現(xiàn)不適應(yīng)即刻停止治療。治療后，對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行為期1年的隨訪。

1.2.2血管內(nèi)皮功能的檢測(cè) 所用儀器為L(zhǎng)OGIQ 400MR3型高分辨率超聲，探頭頻率7.0MHz。首先測(cè)量基礎(chǔ)值（D0），于患者仰臥平靜呼吸時(shí)將高頻超聲探頭置于右臂肘上部位的肱動(dòng)脈處，測(cè)量心動(dòng)周期舒張期末的內(nèi)徑，取三次測(cè)量平均值記為D0。然后將血壓計(jì)袖帶縛于前臂充氣加壓至300 mmHg后，均勻放氣4 min，用相同的方法測(cè)量肱動(dòng)脈內(nèi)徑，記為D1。FMD=（D1-D0）/D0× 100%。

1.2.3血清一氧化氮（NO）及內(nèi)皮素1含量的檢測(cè) 分別在治療前與治療后2周對(duì)研究對(duì)象采用ELISA法測(cè)定血清NO及內(nèi)皮素1的含量。具體方法為：采集前8 h禁食水，于清晨采集受檢者空腹肘部靜脈血5 ml，3000 r/min離心10 min后，取血清于-60℃待檢。

1.2.4HRV的檢測(cè) HRV包括時(shí)域指標(biāo)和頻域指標(biāo)［4］，時(shí)域指標(biāo)包括SDNN、SDANN、RMSDD、PNN50；頻域指標(biāo)包括低頻（LF）和高頻（HF）。SDNN指全部正常竇性心搏（NN）間期標(biāo)準(zhǔn)差；RMSSD指相鄰 NN 間期差值的均方根；SDANN指每5 min NN間期均值的標(biāo)準(zhǔn)差；LF和HF可作為評(píng)估心臟自主神經(jīng)活動(dòng)性的指標(biāo)。

1.2.5隨訪時(shí)觀察指標(biāo) 對(duì)治療后的所有患者進(jìn)行為期1年的隨訪，觀察兩組患者1年后病死率及心功能不全發(fā)生率的差異。心功能不全的標(biāo)準(zhǔn)為紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）Ⅲ～Ⅳ級(jí)，且左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜50%［5］。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 處理本次研究中數(shù)據(jù)所用的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析選用SPSS15.0軟件，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料均以（%）表示，組間比較選用卡方比較；P＜0.05，提示數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者基線資料比較 兩組患者的基線資料比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性（表1）。

2.2兩組患者治療前后的FMD對(duì)比 兩組患者治療前的FMD無差異（P＞0.05），經(jīng)過治療，兩組患者的FMD均較治療前有所提高，但是治療組患者升高的更明顯，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）（表2）。

2.3兩組患者治療前后的血清NO及內(nèi)皮素1的含量變化對(duì)比 兩組患者治療前的血清NO及內(nèi)皮素1的含量無差異（P＞0.05），經(jīng)過治療，兩組患者的血清NO的含量均較治療前有所提高，內(nèi)皮素1的含量較治療前有所降低，且治療組患者變化的幅度更明顯，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）（表2）。

2.4兩組患者HRV的對(duì)比 兩組患者治療后的HRV各項(xiàng)指標(biāo)中除PNN50外，其余均較治療前有所改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在治療后的時(shí)域指標(biāo)（SDNN、SDANN、RMSSD）及頻域指標(biāo)（LF和HF）上，治療組改善程度大于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），（表3）。

2.5新活素對(duì)不同部位AMI患者的HRV時(shí)域指標(biāo)的影響 前壁AMI患者和下壁AMI患者在經(jīng)過新活素治療后，兩者的HRV指標(biāo)改善程度無明顯差異（P＞0.05）（表4）。

2.6兩組患者隨訪1年預(yù)后的比較 對(duì)所有患者治療后予以為期1年的隨訪，治療組患者死亡1例（1.92%，1/52），對(duì)照組患者死亡6例（17.65%，6/52），兩組死亡率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.83，P=0.04）；治療組患者出現(xiàn)3例心功能不全（5.77%，3/52），對(duì)照組患者出現(xiàn)9例心功能不全（17.31%，9/52），兩組心功能不全的發(fā)生率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.39，P=0.04）。

3　討論

AMI是老年人多發(fā)的一種心血管疾病，患者多存在冠狀動(dòng)脈狹窄的基礎(chǔ)病變，當(dāng)冠狀動(dòng)脈狹窄到一定程度而影響心肌供血時(shí)即發(fā)生AMI。正常人的血液中的BNP濃度很低，但是在AMI患者中，BNP含量會(huì)代償性的增高，通過利尿、擴(kuò)血管等作用來緩解心肌缺血［6］。BNP是由32個(gè)氨基酸殘基組成的17環(huán)多肽，主要由心室合成分泌。BNP在體內(nèi)與受體結(jié)合后，誘導(dǎo)環(huán)鳥苷酸的生成，介導(dǎo)一系列生理反應(yīng)，如利尿、擴(kuò)血管，糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂，并對(duì)心肌缺血時(shí)RAAS系統(tǒng)激活產(chǎn)生的毒性物質(zhì)具有抵抗作用，還可以減少心肌細(xì)胞纖維化，降低肺毛細(xì)血管楔壓，抑制心肌重塑，改善心功能［7］。Lrh-BNP就是利用DNA重組技術(shù)合成的一種與BNP生物學(xué)效應(yīng)類似的藥物，其近年來廣泛用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征、AMI、心力衰竭等疾病，療效較好［8］。本研究就以探討Lrh-BNP對(duì)老年AMI患者的HRV及血管內(nèi)皮功能的影響為目的展開了研究。

表1　兩組患者基線資料比較

表2　兩組患者治療前后的FMD、血清NO及內(nèi)皮素1含量變化（±s）

表2　兩組患者治療前后的FMD、血清NO及內(nèi)皮素1含量變化（±s）

注：FMD：肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張功能；NO：一氧化氮；與同組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組同時(shí)間段比較，bP＜0.05

項(xiàng)目治療組（n=52）對(duì)照組（n=52）治療前治療后治療前治療后FMD（%）7.25±1.4814.02±3.75ab7.14±1.369.52±2.43a內(nèi)皮素1（ng/L）81.54±21.4361.82±13.07ab82.36±20.5771.25±15.43aNO（μmol/L）33.27±5.9443.17±5.68ab32.82±4.6936.52±3.27a

表3　兩組患者HRV的比較（±s）

表3　兩組患者HRV的比較（±s）

項(xiàng)目治療組（n=52）對(duì)照組（n=52）治療前治療后治療前治療后SDNN（ms）79.52±8.43101.24±8.92ab80.31±9.2589.42±8.57aSDANN（ms）59.24±8.7391.23±9.54ab60.37±9.1472.85±9.46aRMSSD（ms）22.87±11.3938.53±10.28ab23.06±10.6731.48±9.65aPNN50（%）4.64±1.834.57±1.274.38±1.394.16±1.48 LF（ms2/Hz）179.53±72.39257.83±74.61ab176.37±69.58208.74±65.92aHF（ms2/Hz）69.31±49.25137.85±56.31ab71.48±51.4697.54±55.73a

表4　新活素對(duì)不同部位AMI患者的HRV時(shí)域指標(biāo)的影響（±s）

表4　新活素對(duì)不同部位AMI患者的HRV時(shí)域指標(biāo)的影響（±s）

項(xiàng)目前壁梗死（n=25）下壁梗死（n=27）治療前治療后治療前治療后SDNN（ms）74.81±11.53135.68±23.47a81.45±9.62141.37±24.61aSDANN（ms）62.37±21.42115.69±23.84a65.47±22.58124.73±24.61aRMSSD（ms）24.58±5.3258.53±16.53a27.42±5.4855.37±13.72aPNN50（%）3.92±1.419.08±2.43a4.38±1.5710.37±3.75a

有報(bào)道［9］稱，冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能受損是導(dǎo)致AMI的初始誘因。血管內(nèi)皮功能受損可導(dǎo)致血管壁重構(gòu)，影響血管的收縮與舒張，以及其他血液中細(xì)胞與血管壁的粘附作用，會(huì)誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的形成。NO是由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的，是體內(nèi)重要的信息分子和效應(yīng)分子。它可以激活鳥苷酸環(huán)化酶，促進(jìn)血管擴(kuò)張，可緩解AMI患者的冠狀動(dòng)脈狹窄［10］。內(nèi)皮素1是一種收縮血管因子，可反映血管內(nèi)皮的損傷。血管內(nèi)皮功能還可以用高分辨率超聲檢測(cè)FMD來進(jìn)行評(píng)價(jià)，F(xiàn)MD也可以作為檢測(cè)內(nèi)皮功能損傷的指標(biāo)［11］。在本研究中，經(jīng)過Lrh-BNP的治療，治療組的FMD、血清NO含量較對(duì)照組明顯提高，內(nèi)皮素1含量較對(duì)照組下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明了Lrh-BNP可以促進(jìn)NO的合成，抑制內(nèi)皮素1的生成，可有效的改善患者的血管內(nèi)皮功能，從而影響AMI的病情發(fā)展，改善患者預(yù)后。

HRV是反映心臟自主神經(jīng)活動(dòng)的敏感指標(biāo)，臨床上可以用來預(yù)測(cè)AMI患者的預(yù)后以及評(píng)價(jià)藥物的療效。AMI患者不僅有冠狀動(dòng)脈狹窄、心室重塑等組織器官的改變，其也損傷了心臟的神經(jīng)傳導(dǎo)通路，影響了機(jī)體的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)［12］。心臟的一系列電活動(dòng)也受到了影響，容易發(fā)生室顫的風(fēng)險(xiǎn)。另外，有研究［13］表明，交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)是誘發(fā)患者發(fā)生AMI的關(guān)鍵因素之一。本研究中，不同部位的AMI梗死患者其治療后的HRV時(shí)域指標(biāo)改善程度無差異，這可能是由于梗死部位對(duì)HRV的影響可能僅限于AMI發(fā)病最初幾小時(shí)內(nèi)。在本研究中，經(jīng)過Lrh-BNP的治療，治療組的時(shí)域指標(biāo)（SDNN、SDANN、RMSSD）及頻域指標(biāo)（LF和HF）較對(duì)照組均有明顯改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明Lrh-BNP可抑制心臟交感神經(jīng)的活動(dòng)，改善患者的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，降低患者遠(yuǎn)期心功能不全的發(fā)生率。在本研究中，對(duì)所有患者隨訪1年，發(fā)現(xiàn)治療組患者的死亡率及心功能不全發(fā)生率均低于對(duì)照組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明Lrh-BNP可以改變AMI患者預(yù)后結(jié)局，降低遠(yuǎn)期死亡率，提高患者生活質(zhì)量。

綜上所述，新活素可以改善受損的血管內(nèi)皮功能，抑制心肌重塑，改善AMI患者的HRV，降低心功能不全的發(fā)生率，在治療老年AMI上療效取得了滿意的效果。

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本文編輯：王娟，田國(guó)祥

Effects of lyophilized recombinant human brain natriuretic peptide on heart rate variability and endothelial function in elder acute myocardial infarction patients

ZHANG Hui*， ZHANG Ye， LI Dan-dan， Fu Zhen-hong.Department of Cardiology， General Hospital of PLA， Beijing 100853， China.

ZHANG Hui， Email: zhanghuiay08@sina.com

Objective To explore the effects of lyophilized recombinant human brain natriuretic peptide （Lrh-BNP） on heart rate variability （HRV） and endothelial function in elder acute myocardial infarction （AMI） patients. Methods 104 AMI patients over 60 years old were divided into study group and control group， each group contains 52 patients. Patients in control group were treated with conventional drugs and patients in study group were treated with conventional drugs plus intravenous Lrh-BNP injection. Nitric oxide （NO） and endothelin-1 （ET-1） and brachial arterial endothelium-dependent diastolic function were detected. The time domain and frequency domain were analyzed in study group and control group. Results The brachial arterial endothelium-dependent diastolic function was significantly better in study group than in control group after treatment. The serum NO level was significantly higher while the serum ET-1 level was significantly lower in study group than in control group （P《0.05）. After treated with Lrh-BNP，HRV and time-domain analysis in study group revealed a significant improvement in SDNN、SDANN、RMSSD （P《0.05）. Frequency domain （LF and HF） were also improved （P《0.05）. Conclusion Lrh-BNP can improve endothelial function and the declined HRV in a dramatic way， and can also decrease the incidence of cardiac insufficiency.

Acute myocardial infarction； Lyophilized recombinant human brain natriuretic peptide； Heart rate variability； Endothelial function

? 論著 ?

R541.4

A

1674-4055（2016）05-0596-03

1100853 北京，解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科

張慧，E-mail:zhanghuiay08@sina.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.05.25