曲美他嗪對冠心病合并慢性心力衰竭患者的療效

蔡昌新，李二琴，張婷

? 論著 ?

曲美他嗪對冠心病合并慢性心力衰竭患者的療效

蔡昌新1，李二琴1，張婷1

目的 探討曲美他嗪對冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┖喜⒙孕牧λソ呋颊咦笮氖抑厮?、氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）及心率變異性（HRV）的影響。方法 選擇2014年3月～2015年3月在河南信合醫(yī)院心血管內(nèi)科住院治療的冠心病合并慢性心力衰竭患者80例，男性48例，女性32例，年齡（65.9±6.6）歲。隨機分為治療組和對照組，各40例。對照組給予常規(guī)治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上加用鹽酸曲美他嗪，20 mg/次，3/日。兩組均治療6個月。治療前后檢測心功能指標，包括左室收縮末期內(nèi)徑（LEVSD）、左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）、左心室射血分數(shù)（LVEF）、6 min步行試驗（6MWT）及N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP），以及HRV時域分析指標：①所有正常RR間期標準差（SDNN）；②連續(xù)5 min正常RR平均值的標準差（SDANN）；③相鄰正常RR間期差值的均方根（RMSSD）；④相鄰RR間期差值大于50 ms計數(shù)占總RR間期數(shù)的百分比（PNN50）。結(jié)果 治療后，兩組患者的心功能指標（LVESDD、LVEDD、LVEF、6MWT）及血清NT-proBNP水平均較治療前明顯改善（P均＜0.01），而治療組改善較對照組更顯著，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.01）；兩組的HRV時域分析指標（SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50）均較治療前明顯升高，而治療組治療后較對照組升高更顯著（P均＜0.01）。兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。結(jié)論 曲美他嗪用于冠心病并慢性心力衰竭患者，能逆轉(zhuǎn)左心室重塑，降低血清NT-proBNP水平，提高心率變異性，改善自主神經(jīng)功能及心功能。

鹽酸曲美他嗪；冠心?。宦孕牧λソ?；左心室重塑；氨基末端腦鈉肽前體；心率變異性

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┗颊叱Ｒ蛐募∪毖毖鯇е滦募±w維化、心室重塑、心臟擴大、心律失常，進而最終引起慢性充血性心力衰竭。在此發(fā)生、發(fā)展過程中神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)異常起著十分重要的作用。在此階段，患者心臟交感神經(jīng)張力增加，迷走神經(jīng)張力降低，心率變異性（HRV）降低，且其異常程度與患者心功能及預后密切相關(guān)［1］。氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平高低與心力衰竭程度及左室功能密切相關(guān)，能夠早期反映整體甚至局部心臟結(jié)構(gòu)改變導致的功能變化，是評價心功能的較好的心肌標志物［2-4］。曲美他嗪（TMZ）通過優(yōu)化心肌細胞能量代謝來提高心肌對氧的利用，改善心肌氧的代謝紊亂，對缺血性心肌病及心功能不全有確切療效［5］。但其是否具有逆轉(zhuǎn)左心室重塑和改善HRV的作用，目前臨床研究較少。

1　資料與方法

1.1研究對象和分組 選擇2014年3月～2015年3月在河南信合醫(yī)院心血管內(nèi)科住院治療的冠心病并慢性心力衰竭（CHF）患者80例，男性48例，女性32例，年齡（65.9±6.6）歲。納入標準：均符合《2014中國心力衰竭診斷和治療指南》［6］中慢性心力衰竭的臨床診斷標準，基礎(chǔ)疾病均為冠心病，6月以前發(fā)生過心肌梗死或經(jīng)冠狀動脈造影證實，紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級為Ⅲ～Ⅳ級，且左室射血分數(shù)（LVEF）≤40%。剔除標準：①先天性心臟??；②6月內(nèi)發(fā)生急性心肌梗死或介入治療；③嚴重心瓣膜疾病、擴張型或肥厚型心肌??；④伴有心源性休克或致命性心律失常；⑤高血壓患者經(jīng)治療血壓＞180/110 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）；⑥惡性腫瘤、肺心病、支氣管哮喘、甲狀腺疾病、貧血、并發(fā)近期感染及嚴重肝腎功能不全；⑦對實驗用藥過敏或有禁忌。隨機分為治療組和對照組，各40例。本研究遵照醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會人體試驗管理規(guī)范執(zhí)行。

1.2治療方法 對照組患者給予常規(guī)治療：限鹽，休息，吸氧，應(yīng)用硝酸酯類，他汀類，阿司匹林，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB），β受體阻滯劑，醛固酮受體拮抗劑，洋地黃及多巴酚丁胺；治療組在對照組治療基礎(chǔ)上加服鹽酸曲美他嗪片（萬爽力，施維雅天津制藥有限公司，國藥準字H20055465）20 mg/次，3/日，餐前口服。兩組均連用6個月。

1.3觀察指標 兩組患者于開始治療前及藥物治療6個月后，分別觀察以下指標：（1）按NYHA心功能分級法評估心功能；（2）采用美國惠普HP2500彩色心臟超聲儀檢測左室收縮末期內(nèi)徑（LEVSD）、左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD），用Teichholz法計算左室射血分數(shù)（LVEF）；（3）6 min步行試驗（6MWT）：在指定6 min內(nèi)記錄步行的最大距離。試驗在50 m的長廊進行，由專人測定6 min內(nèi)所行走的最大距離。若在運動中出現(xiàn)嚴重胸悶、氣促、胸痛、心律紊亂等，患者可減慢行走或終止試驗；（4）血清NT-proBNP早晨空腹肘正中靜脈血5 ml，4 h內(nèi)以3000 r/min速度在15℃下離心5 min，取其上清液，-80℃保存待測。采用Roche公司的Elecsys 2010電化學發(fā)光全自動免疫分析儀及配套的試劑盒檢測。由專人嚴格按照儀器操作規(guī)程說明書進行質(zhì)控和操作。（5）HRV分析：采用美國BMS Holter C3000 24h動態(tài)心電圖分析儀，用計算機軟件處理自動進行HRV指標時域分析；①所有正常RR間期標準差（SDNN）；②連續(xù)5 min正常RR平均值的標準差（SDANN）；③相鄰正常RR間期差值的均方根（RMSSD）；④相鄰RR間期差值大于50 ms計數(shù)占總RR間期數(shù)的百分比（PNN50）；（6）安全性指標：監(jiān)測血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖及藥物不良反應(yīng)。

1.4療效判定標準［6］①顯效：心功能（NYHA分級）進步2級或以上，癥狀及體征基本消失；②有效：心功能進步1級，癥狀及體征有所改善。③無效：心功能無改善或惡化?？傆行?［（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)］×100%。

1.5統(tǒng)計學處理 采用SPSS 13.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（±s）表示，非正態(tài)分布者經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換成正態(tài)分布數(shù)據(jù)后再進行統(tǒng)計分析，組間均數(shù)比較采用t檢驗，組內(nèi)前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率/百分比表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1基線資料比較 兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、吸煙酗酒、高血壓、糖尿病、血壓、血脂、糖化血紅蛋白、心功能NYHA分級及聯(lián)合用藥情況等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），具有可比性（表1）。

2.2心功能及NT-proBNP 治療前兩組患者心功能指標（LVESDD、LVEDD、LVEF、6MWT）及血清NT-proBNP水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。治療后兩組患者的上述指標均較治療前明顯改善，而治療組較對照組改善更顯著，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.01）（表2）。

2.3HRV時域分析指標 治療前兩組患者HRV時域分析指標（SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50）比較差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。治療后兩組患者的上述指標均較治療前明顯升高（P均＜0.01），而治療組較對照組升高更顯著，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.01）（表3）。

2.4不良反應(yīng) 治療6個月內(nèi)，治療組出現(xiàn)頭暈1例，惡心2例，腹脹1例，肝功能輕度異常3例，共7例（17.5 %）；對照組出現(xiàn)失眠1例，頭痛2例，過敏性皮疹1例，血小板減少1例，肝功能輕度異常4例，共9例（22.5 %）。兩組患者藥物不良反應(yīng)較輕，對癥治療后可緩解或消失，未影響繼續(xù)用藥。兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學差異（χ2=0.3125，P＞0.05）。說明曲美他嗪安全性好。

表1　兩組患者基線資料和聯(lián)合用藥情況比較

3　討論

冠心病心衰因心肌缺血缺氧、心室容積擴張和室壁壓力負荷過重誘發(fā)心室肌細胞大量合成分泌前腦鈉肽（BNP）原釋放入血液循環(huán)，前腦鈉肽原在活化酶的作用下裂解為由76個氨基酸組成的無活性的直線多肽和32個氨基酸組成的活性環(huán)狀多肽，分別被稱為NT-proBNP和BNP。與BNP相比，NT-proBNP方便檢測，血漿濃度高，半衰期長，穩(wěn)定性好，敏感性高，特異性強，易早期發(fā)現(xiàn)，且無生物活性，對心衰的預測、診斷、危險分層和預后評估有非常重要的臨床價值［7］，其水平與心衰的分級呈正相關(guān)，即心功能分級越高，血中NT-proBNP水平越高［8］。2008年歐洲心臟病學會心力衰竭指南已將血漿NT-proBNP檢測作為慢性心力衰竭診斷的主要指標之一。

即使是在正常狀態(tài)下，自主神經(jīng)系統(tǒng)對心臟竇房結(jié)的調(diào)節(jié)并不夠絕對整齊，使得逐次正常心搏RR間期存在幾十毫秒的微小差異和波動，被稱之為HRV。它反映了神經(jīng)體液因素對竇房結(jié)的調(diào)節(jié)作用，可定量無創(chuàng)評估交感與副交感神經(jīng)張力及其對調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)動態(tài)平衡性［9］。冠心病慢性心衰患者的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)被持續(xù)激活，心臟的自主神經(jīng)功能受損，表現(xiàn)為迷走神經(jīng)活性減低，交感神經(jīng)活性增高，HRV減低，降低了心肌室顫閾，易發(fā)生致命性室性心律失常［10］。故HRV的異常是冠心病高死亡率的獨立危險因素之一，并與心功能分級惡化相關(guān)［11］，被認為是評估發(fā)生惡性心律失常和心源性猝死的獨立敏感指標。在HRV的各項指標中，SDNN能夠反映交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的整體功能，SDANN主要反映交感神經(jīng)張力，RMSSD、PNN50主要反映迷走神經(jīng)張力。

冠心病進展過程中因心肌缺血、缺氧，心肌細胞的線粒體氧化磷酸化出現(xiàn)障礙，三磷酸腺苷（ATP）生成不足。心肌的能量代謝主要是通過游離脂肪酸的β-氧化途徑，產(chǎn)生大量乳酸，增加氧耗。葡萄糖代謝和乳酸氧化作用降低，導致細胞內(nèi)PH值降低，細胞內(nèi)酸中毒及鈣超載，自由基蓄積，造成心肌細胞水腫、凋亡或壞死，促使CHF呈進行性加重［12］。心肌能量代謝障礙不但是心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的中心環(huán)節(jié)，也是心肌纖維化、心室重塑的重要因素［13］，因此，改善能量代謝是心力衰竭治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。曲美他嗪可以選擇性抑制線粒體內(nèi)長鏈3-酮酰輔A硫解酶（3-KAT）的活性及抑制β氧化作用，使能量代謝從脂肪氧化轉(zhuǎn)移到葡萄糖氧化，減少耗氧，達到耗有限的氧產(chǎn)生更多的ATP并增加磷脂的合成，優(yōu)化心肌的能量代謝［14，15］；還可以減輕由于缺血引起的細胞內(nèi)酸中毒，增強線粒體的活性，減少鈣離子超載，抑制氧自由基的生成，抑制中性粒細胞聚集，避免細胞溶解和內(nèi)膜損傷［16］，保護細胞膜穩(wěn)定性［17］，促進游離脂肪酸更多地合成磷脂而參與細胞膜的構(gòu)建，從而提高HRV。

本文結(jié)果顯示，治療后治療組心功能指標（LVESDD、LVEDD、LVEF、6MWT）、血清NT-proBNP水平及HRV時域分析指標較對照組改善更顯著，同時顯示曲美他嗪無明顯的不良反應(yīng)，曲美他嗪改善心肌供血并不依賴血流動力學改變，無負性肌力作用，安全性好。本研究表明在常規(guī)抗心力衰竭治療的基礎(chǔ)上加用曲美他嗪可以改善心功能，調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂，改善心肌重構(gòu)［18，19］。曲美他嗪能明顯提高HRV時域分析指標，提高迷走神經(jīng)張力，降低交感神經(jīng)張力，保持自主神經(jīng)的平衡和其對心臟調(diào)節(jié)功能的穩(wěn)定，這對維持心肌電活動的穩(wěn)定性，減少心衰患者惡性心律失常，預防猝死及改善預后有重要作用。鑒于本研究觀察例數(shù)較少、時間較短，曲美他嗪預防心律失常的機制有待進一步深入研究。

表2　兩組患者治療前后心功能指標及血清NT-proBNP水平比較

表3　兩組患者治療前后HRV時域分析指標的比較

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本文編輯：聶毛曉，姚雪莉

Curative effect of trimetazidine in patients with coronary heart disease complicated by chronic heart failure

CAI Chang-xin*， LI Er-qin， ZHANG Ting.*Department of Cardiovasology， Henan Xinhe Hospital， Gushi 465200， China.

CAI Chang-xin， E-mail: caichangxings@163.com

Objective To investigate the influence of trimetazidine on left ventricular remodeling， N-terminal pro-brain natriuretic peptide （NT-proBNP） and heart rate variability （HRV） in patients with coronary heart disease （CHD） complicated by chronic heart failure （CHF）. Methods The patients with CHD complicated by CHF （n=80，male 48， female 32 and average age=65.9±6.6） were chosen from Mar. 2014 to Mar. 2015， and randomly divided into treatment group and control group （n=40）. The control group was given routine therapy， and treatment group was additionally given trimetazidine （20 mg/time， 3 times a day） for 6 m. The indexes of heart function were detected before and after treatment， including left ventricular end-systolic diameter （LVESd）， left ventricular enddiastolic inner diameter （LVEDd）， left ventricular ejection fraction （LVEF） and 6-minute walk test （6MWT） and level of NT-proBNP. The indexes of HRV time domain analysis were also detected， including SDNN， SDANN，RMSSD and PNN50. Results After treatment， the indexes of LVESd， LVEDd， LVEF and 6MWT and level of NT-proBNP were improved in 2 groups （all P《0.01）， which was more significant in treatment group （all P《0.01）. After treatment， the indexes of HRV time domain analysis （SDNN， SDANN， RMSSD and PNN50） increased significantly in 2 groups， which was more significant in treatment group （all P《0.01）. The incidence of drug adverse reactions had no statistical difference between 2 groups （P＞0.05）. Conclusion Trimetazidine can reverse left ventricular remodeling， reduce level of NT-proBNP， promote HRV and improve autonomic nerve function and heart function in patients with CHD complicated by CHF.

Trimetazidine； Coronary heart disease； Chronic heart failure； Left ventricular remodeling；N-terminal pro-brain natriuretic peptide； Heart rate variability

R541.4

A

1674-4055（2016）05-0576-04

1465200 固始，河南信合醫(yī)院心血管內(nèi)科

蔡昌新，E-mail:caichangxings@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.05.19