血漿可溶性腫瘤壞死因子受體1聯(lián)合GRACE評分對急性冠脈綜合征患者主要不良心血管事件的預(yù)測價值

鐘健，付強，孫凱，朱可，張倩，魏鵬

? 論著 ?

血漿可溶性腫瘤壞死因子受體1聯(lián)合GRACE評分對急性冠脈綜合征患者主要不良心血管事件的預(yù)測價值

鐘健1，付強1，孫凱2，朱可1，張倩1，魏鵬1

目的 探討血漿可溶性腫瘤壞死因子受體1（sTNFR1）聯(lián)合全球急性冠脈綜合征（ACS）注冊（GRACE）評分是否可以進一步提高其評估ACS患者預(yù)后的能力。方法 連續(xù)入選2013年10月～2014 年10月于徐州市中心醫(yī)院心內(nèi)科診斷為ACS的住院患者101例。依據(jù)隨訪是否發(fā)生主要不良心血管事件（MACE）分為MACE組（n=10）和非MACE組（n=91）?；颊呷朐?4 h內(nèi)測定血漿sTNFR1水平，同時進行入院GRACE評分。出院后對患者進行1個月，3個月和6個月的隨訪，隨訪終點事件是MACE。結(jié)果 平均隨訪（183±15）d，共發(fā)生MACE 10例，發(fā)生率為9.9%。MACE組患者的血漿sTNFR1水平明顯高于非MACE組的患者（P＜0.001）。多因素Logistic回歸分析表明：血漿sTNFR1水平和GRACE評分是ACS患者1～6個月MACE發(fā)生的獨立預(yù)測因素。在預(yù)測ACS患者1～6個月MACE發(fā)生的受試者工作特征（ROC）曲線中，血漿sTNFR1水平的曲線下面積為0.898（95%CI：0.821～0.950，P＜0.01），GRACE評分的曲線下面積為0.691（95%CI：0.590～0.780，P＜0.05），聯(lián)合預(yù)測因子的曲線下面積為0.909（95%CI：0.834～0.958，P＜0.01）。當血漿sTNFR1水平、GRACE評分和聯(lián)合預(yù)測因子取得最佳界值點時，對ACS患者1～6個月 MACE發(fā)生風險的預(yù)測價值達到最大（靈敏度分別為100%、100%和94.5%，特異度分別為67%，40.3%和80%）。 結(jié)論 血漿sTNFR1水平是影響ACS患者預(yù)后的獨立危險因素之一；血漿sTNFR1水平聯(lián)合GRACE評分進一步提高其評估ACS患者預(yù)后的能力。

急性冠脈綜合征；血漿可溶性腫瘤壞死因子受體1；GRACE評分；主要不良心臟事件

隨著人口老齡化，冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┗颊叩脑龆?，在世界范圍內(nèi)冠心病已經(jīng)成為主要死亡原因，而急性冠脈綜合征（ACS）又在其中占了主要原因。冠狀動脈（冠脈）粥樣硬化是ACS的主要病理生理機制，而關(guān)于冠狀動脈粥樣硬化，其機制是斑塊破裂，導(dǎo)致血小板粘附、聚集并激活凝血系統(tǒng)，從而誘發(fā)血栓形成，致使冠脈管腔急性狹窄或閉塞。對于ACS的發(fā)生機制眾說紛紜，炎癥機制是近來研究的熱點之一，近來人們開始研究，使用炎癥標記物來評估ACS的嚴重程度和預(yù)后。有研究報道使用超敏C反應(yīng)蛋白來評估ACS的嚴重程度和預(yù)后，但超敏C反應(yīng)蛋白是全身炎癥因子，缺乏特異性，很容易受到其他因素干預(yù)。

1　資料與方法

1.1研究對象 入選2013年10月～2014年10月于徐州市中心醫(yī)院心內(nèi)科診斷為ACS的住院患者101例，男性69例，女性32例。ACS包括急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI），急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI），不穩(wěn)定型心絞痛（UA）。STEMI的定義［3］：檢測的心肌標志物的值（肌鈣蛋白更好）升高超過正常參考值99%的上限，并且有以下至少一項：①心肌缺血癥狀；②新發(fā)的或可能新發(fā)的顯著地ST段變化或新發(fā)的左束支傳導(dǎo)阻滯；③心電圖上有病理性Q波的進展；④有影像學證據(jù)的新的存活心肌的損傷，或新發(fā)的局部室壁運動異常；⑤冠狀動脈造影或尸解確定的冠狀動脈內(nèi)的血栓形成。非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）的定義［4］：①典型的缺血性胸痛的臨床表現(xiàn)：靜息型心絞痛，初發(fā)型心絞痛，惡化型心絞痛等；②典型的缺血性心電圖改變（新發(fā)生或一過性ST段下移≥0.1 mV或T波倒置≥0.2 mV）；③如果心肌標記物，包括心肌肌鈣蛋白T或I（cTnT/cTnI）或肌酸激酶同功酶（CK-MB）水平升高，可以診斷為NSTEMI，如果心肌標記物水平升高，但沒有超過正常范圍則診斷為UA。排除標準：有明顯的器質(zhì)性瓣膜病變、既往有心肌梗死病史、惡性腫瘤、膠原血管疾病、慢性腎病、慢性腎功能不全、糖尿病、感染性疾病、肝衰竭、肺栓塞、敗血癥的患者。依據(jù)隨訪是否發(fā)生MACE分為MACE組（n=10）和非MACE組（n=91）。

1.2方法

1.2.1治療方法 根據(jù)患者的病情，在住院期間采取一般治療、藥物治療、手術(shù)治療等。一般治療：休息、監(jiān)測生命體征、吸氧、加強護理。藥物治療包括：抗血小板、抗凝、調(diào)脂、β受體阻滯劑、擴冠等。手術(shù)治療：經(jīng)皮冠狀動脈介入治療。

1.2.2血漿sTNFR1測定 入選的所有患者均在入院的24 h內(nèi)應(yīng)用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管采集新鮮外周血3～5 ml，以3000轉(zhuǎn)/min離心10 min，離心后取上清液（血漿），用coring凍存管儲存于-80℃的低溫環(huán)境中，然后采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（美國R＆D公司生產(chǎn)的血漿sTNFR1試劑盒）測定血漿sTNFR1水平，操作步驟按說明書嚴格操作。

1.2.3入院患者GRACE評分的計算 GRACE評分按照全球急性冠脈事件注冊研究協(xié)作組擬定的方法，采用GRACE評分計算器進行計算。其中GRACE評分≤108為低危組，109～140為中危組，＞140為高危組。

1.2.4出院后隨訪 患者出院后1個月，3個月和6個月對患者進行電話隨訪或門診隨訪，記錄患者1～6個月發(fā)生MACE，包括全因死亡、心源性死亡、再發(fā)梗死、心絞痛、卒中、心力衰竭、心律失常。

1.3統(tǒng)計學處理 使用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料均采用（±s）表示，若兩組資料分布符合正態(tài)分布，則兩組間比較采用t檢驗。若兩組資料分布不符合正態(tài)分布，則兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料均以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。用Logistic回歸分析模型分析影響ACS患者1～6月MACE發(fā)生的影響因素；采用ROC曲線分析其對ACS患者出院1～6個月MACE發(fā)生的預(yù)測價值，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1兩組一般資料比較 平均隨訪（183±15）天，共發(fā)生MACE10例，其中心源性死亡2例，再發(fā)梗死1例，心絞痛3例，卒中3例，心力衰竭1例，總發(fā)生率為9.9%。兩組患者的性別比、年齡、體質(zhì)指數(shù)、吸煙史、高血壓史、入院心率、收縮壓、血肌酐、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、治療藥物和PCI術(shù)等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義異（P均＞0.05）（表1）。

2.2兩組sTNFR1、Hs-CRP、BNP、肌鈣蛋白I水平和GRACE評分的比較 入選的ACS患者血漿sTNFR1水平為（423.66±99.97） pg/ml，MACE組患者血漿sTNFR1水平顯著高于非MACE組患者，差異具有明顯的統(tǒng)計學意義（P ＜0.001）。同時MACE組患者GRACE評分也顯著高于非MACE組患者，差異具有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。兩組的hs-CRP、BNP和肌鈣蛋白I水平未見顯著的統(tǒng)計學差異（P均＞0.05）（表2）。2.3 多因素Logistic回歸分析 將影響ACS患者1～6個月MACE預(yù)后的因素包括血漿sTNFR1、hs-CRP、BNP、肌鈣蛋白I水平和GRACE評分等變量進行多因素Logistic回歸分析（α入=0.10，α 出=0.15），結(jié)果表明血漿sTNFR1水平、GRACE評分為ACS患者1～6個月MACE發(fā)生風險的獨立預(yù)測因素，設(shè)X1=血漿sTNFR1水平，X2=GRACE評分，得到MACE發(fā)生風險的預(yù)測回歸方程P=1/ ［1+e-（-13.907+0.017X1+0.027X2）］，作為聯(lián)合二項指標得到預(yù)測因子（表3）。

2.4血漿sTNFR1水平、GRACE評分及聯(lián)合預(yù)測因子預(yù)測ACS患者1～6個月MACE發(fā)生的ROC曲線 血漿sTNFR1水平的曲線下面積是0.898（95%CI ：0.821～0.950，P＜0.01），GRACE評分的曲線下面積是0.691（95%CI ：0.590～0.780，P＜0.05），聯(lián)合預(yù)測因子的曲線下面積是0.909（95%CI ：0.834～0.958，P ＜0.01）。根據(jù)約登指數(shù)最大值取得最佳界值點，分別為：血漿sTNFR1水平445.38 pg/ml，GRACE評分112分，聯(lián)合預(yù)測因子0.236。當血漿sTNFR1水平、GRACE評分和聯(lián)合預(yù)測因子取得以上最佳界值點時，對ACS患者1～6個月MACE發(fā)生風險的預(yù)測價值達到最大（靈敏度分別為100%、100%和94.5%，特異度分別為67%，40.3%和80%）（圖1）。

表1　MACE組和非MACE組的基線資料比較

表2　兩組sTNFR1、hs-CRP、BNP、肌鈣蛋白I水平和GRACE評分的比較

3　討論

血漿sTNFR1水平作為一個逐漸被認可的穩(wěn)定的局部炎癥標記物，在ACS發(fā)病機制中的作用逐漸被人們所發(fā)現(xiàn)，無論在冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的機制中還是急性心肌梗死后并發(fā)心力衰竭的病理過程中，或是心肌再灌注損傷的機制中都發(fā)揮了重要作用［5］。有研究表明，STEMI患者PCI術(shù)后24 h測得的血漿sTNFR1水平與在隨訪過程中所測定的心肌梗死面積大小、左心室功能不全的發(fā)生存在相關(guān)關(guān)系，而較大的心肌梗死面積和左心功能不全的存在同時也預(yù)示著STEMI患者的不良預(yù)后［6，7］。對于急性心肌梗死后并發(fā)心力衰竭（心衰）的患者，急性期的血漿sTNFR1水平反應(yīng)了心肌的損傷程度和心衰的嚴重程度，同時也是急性心肌梗死患者全因死亡和心源性死亡強有力的獨立預(yù)測因子［8，9］。其機制可能是血漿sTNFR1通過信號傳導(dǎo)導(dǎo)致心室重構(gòu)和心肌的肥大，致使左心室收縮功能不全進一步惡化，這增加了心肌梗死患者并發(fā)心臟破裂的風險［10］。本實驗旨在研究血漿sTNFR1水平與ACS患者1～6個月MACE的相關(guān)關(guān)系。研究結(jié)果顯示，MACE組患者血漿sTNFR1水平顯著高于非MACE組患者，血漿sTNFR1水平是ACS患者1～6個月MACE發(fā)生風險的獨立預(yù)測因子。提示了血漿sTNFR1水平是影響ACS患者預(yù)后的獨立危險因素之一。

表3　多因素Logistic回歸結(jié)果

圖1　血漿sTNFR1水平、GRACE評分及聯(lián)合預(yù)測因子預(yù)測ACS患者1～6個月MACE發(fā)生的ROC曲線

GRACE危險評分評估ACS患者預(yù)后的準確性得到學者的廣泛認可。Granger等［11］創(chuàng)立并使用GRACE評分系統(tǒng)評估入院ACS患者的死亡風險，并經(jīng)過大規(guī)模臨床研究驗證GRACE危險評分有助于評價ACS患者的死亡風險及治療決策，它不但能夠預(yù)測患者住院期間病死率和心血管事件，對于ACS患者的近期及遠期不良結(jié)局預(yù)測準確度較高，優(yōu)于TIMI評分及PURSUIT評分［12，13］，且評分所需要的指標容易獲得，被廣泛應(yīng)用于臨床。但是GRACE評分也存在不足之處，GRACE評分并沒有考慮到其他能夠影響ACS患者預(yù)后的重要危險因素，包括動脈粥樣硬化疾病的斑塊負荷和血管炎癥反應(yīng)的嚴重程度［14］。所以本實驗旨在使用GRACE評分聯(lián)合炎癥因子血漿sTNFR1來彌補其的這些不足，以提高其預(yù)測ACS患者預(yù)后的能力。結(jié)果顯示血漿sTNFR1水平和GRACE評分聯(lián)合產(chǎn)生的聯(lián)合預(yù)測因子對ACS患者1～6個月MACE發(fā)生風險的預(yù)測效力均高于二者。

綜上所述，血漿sTNFR1水平是影響ACS患者預(yù)后的獨立危險因素之一；血漿sTNFR1水平聯(lián)合GRACE評分進一步提高其評估ACS患者預(yù)后的能力，可以更加科學有效的對ACS患者進行臨床危險分層，進行個性化的治療，充分改善患者預(yù)后。但是，由于本研究樣本量所限，觀察時間較短，有待于進一步的大樣本、更長時間的多中心研究證實該觀點。

［1］ Navarro-González JF，Mora-Fernández C. The role of inflammatory cytokines in diabetic nephropathy［J］. J Am Soc Nephrol，2008，19（3）: 433-42.

［2］ Flyvbjerg A. Diabetic angiopathy， the complement system and the tumor necrosis factor superfamily［J］. Nat Rev Endocrinol，2010，6（2）:94-101.

［3］ 中華醫(yī)學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會. 急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南［J］. 中華心血管病雜志，2010，38（8）:675-90.

［4］ 中華醫(yī)學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會. 非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南［J］. 中華心血管病雜志，2012，40（5）:353-66.

［5］ Manhenke C，?rn S，Von Haehling S，et al. Clustering of 37 circulating biomarkers by exploratory factor analysis in patients following complicated acute myocardial infarction［J］. Int J Cardiol，2013，166（3）:7 29-35.

［6］ Nilsson L，Szymanowski A，Swahn E，et al. Soluble TNF receptors are associated with infarct size and ventricular dysfunction in ST-elevation myocardial infarction［J］. PLoS One，2013， 8（2）:e55477.

［7］ Safranow K，Dziedziejko V，Rzeuski R，et al. Plasma concentrations of TNF-alpha and its soluble receptors sTNFR1 and sTNFR2 in patients with coronary artery disease［J］. Tissue Antigens，2009，74（5）:386-92.

［8］ Valgimigli M，Ceconi C，Malagutti P，et al. Tumor necrosis factor-alpha receptor 1 is a major predictor of mortality and new-onset heart failure in patients with acute myocardial infarction: the Cytokine-Activation and Long-Term Prognosis in Myocardial Infarction（C-ALPHA）study［J］. Circulation，2005，111（7）:863-70.

［9］ Ueland T，Kjekshus J，F(xiàn)r?land SS，et al. Plasma levels of soluble tumor necrosis factor receptor type I during the acute phase following complicated myocardial infarction predicts survival in high-risk patients［J］. J Am Coll Cardiol，2005，46（11）:2018-21.

［10］ Cacciapaglia F，Navarini L，Menna P，et al. Cardiovascular safety of anti-TNF-alpha therapies: facts and unsettled issues［J］. Autoimmun Rev，2011，10（10）:631-5.

［11］ Granger CB，Goldberg RJ，Dabbous O，et al. Predictors of hospital mortality in the global registry of acute coronary events［J］. Arch Intern Med，2003，163（19）:2345-53.

［12］ Eagle KA，Lim MJ，Dabbous OH，et al. A validated prediction model for all forms of acute coronary syndrome: estimating the risk of 6-month postdischarge death in an international registry［J］. JAMA，2004，291（22）: 2727-33.

［13］ Fox KA，Dabbous OH，Goldberg RJ，et al. Prediction of risk of death and myocardial infarction in the six months after presentation with acute coronary syndrome: prospective multinational observational study （GRACE）［J］. BMJ，2006，333（7578）:1091.

［14］ Sanz GA. Risk stratification in acute coronary syndromes: an unresolved issue［J］. Rev Esp Cardiol，2007，60（Suppl 3）:23-30.

本文編輯：楊新穎，田國祥

Predictive value of plasma soluble tumor necrosis factor receptor 1 combining GRACE scores to major adverse cardiovascular events （MACE） in patients with acute coronary syndrome

ZHONG Jian*， FU Qiang， SUN Kai，ZHU Ke， ZHANG Qian， WEI Peng.*Department of Cardiology， Central Hospital of Xuzhou， Xuzhou 221009， China.

FU Qiang， E-mail: fuqiang@medmail.com.cn

Objective To discuss whether the predictive value of plasma soluble tumor necrosis factor receptor 1 （sTNFR1） combining GRACE scores can be improved further in reviewing prognosis in patients with acute coronary syndrome （ACS）. Methods ACS patients （n=101） were chosen from Oct. 2013 to Oct. 2014， and divided into group of major adverse cardiovascular events （MACE group， n=10） and non-MACE group （n=91）. The level of sTNFR1 was detected within 24 h after hospitalization， and at the same time GRACE scores were reviewed in all patients. The patients were followed up for 1 m， 3 m and 6 m after discharged from hospital， and the end-point events of follow-up were MACE. Results The average follow-up day was （183±15） d， and there were totally 10 cases of MACE （9.9%）. The level of plasma of sTNFR1 was significantly higher in MACE group than that in non-MACE group （P《0.001）. The multi-factor Logistic regression analysis indicated that the level of plasma of sTNFR1 and GRACE scores were independent predictive factors of MACE in ACS patients after 1 m to 6 m. The prediction of receiver operating characteristic curve （ROC） showed that the area under curve （AUC） of sTNFR1 was 0.898（95%CI：0.821～0.950，P《0.01）， AUC of GRACE scores was 0.691（95%CI：0.590～0.780，P《0.05）， and AUC of joint predictors was 0.909（95%CI：0.834～0.958，P《0.01）. When the level of plasma sTNFR1， GRACE scores and joint predictors reached the optimal cutoff point， their predictive values achieved the maximum for MACE risk after 1 m， 3 m and 6 m （sensitivity was respectively 100%， 100% and 94.5%， and specificity was respectively 67%， 40.3% and 80%）. Conclusion The level of plasma sTNFR1 is one of independent risk factors influencing the prognosis in ACS patients，and when it is combined with GRACE scores， its value of reviewing the prognosis will be further improved.

Acute coronary syndrome； Plasma soluble tumor necrosis factor receptor 1； GRACE scores； Major adverse cardiovascular events

R541.4

A

1674-4055（2016）05-0556-04

1221009 徐州，徐州市中心醫(yī)院心內(nèi)科；2261053 濰坊，濰坊醫(yī)學院

付強，E-mail:fuqiang@medmail.com.cn

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.05.13

腫瘤壞死因子（TNF-α）作為一種具有多種生物活性的細胞因子和重要的炎癥介導(dǎo)因子，已被證實在發(fā)生動脈粥樣硬化的血管中的單核-巨噬細胞、平滑肌細胞及內(nèi)皮細胞中水平增高，而在正常細胞中水平很低，具有一定的局部特異性，可以反映局部炎癥水平。而血漿可溶性腫瘤壞死因子受體（sTNFR1）作為TNF-α的受體，因其具有半衰期長，靈敏度高，且能夠更好地持續(xù)反映循環(huán)中的TNF-α水平等特點，所以被用來代替炎癥因子TNF-α評估ACS患者的預(yù)后［1，2］。然而，目前國內(nèi)鮮有使用血漿sTNFR1水平單獨和或聯(lián)合GRACE評分評估ACS患者預(yù)后的臨床研究。本研究擬評價ACS患者基線血漿sTNFR1水平與預(yù)后的相關(guān)性，及聯(lián)合GRACE評分是否可以進一步提高其評估ACS患者預(yù)后的能力。