血清Ⅰ型膠原羧基末端肽、基質(zhì)金屬蛋白-2水平與冠狀動脈病變的關(guān)系

田祥全，萬小松，楊紀才，曹光強，梁薦，呂正祥，馮玉華

? 論著 ?

血清Ⅰ型膠原羧基末端肽、基質(zhì)金屬蛋白-2水平與冠狀動脈病變的關(guān)系

田祥全1，萬小松1，楊紀才1，曹光強1，梁薦1，呂正祥1，馮玉華1

目的 探討冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┗颊哐澧裥湍z原羧基末端肽（ICTP）、基質(zhì)金屬蛋白-2（MMP-2）的水平變化與冠狀動脈粥樣硬化病變的關(guān)系。方法 根據(jù)2007年ACC/AHA及2006年歐洲心臟學會（ESC）診斷標準入選178例患者，冠心?。–HD）組136例，其中急性冠脈綜合征（ACS）組88例，穩(wěn)定型心絞痛（SAP）組48例，另選42例冠狀動脈造影陰性患者作為對照組，比較不同冠狀動脈病變支數(shù)、程度、類型的ICTP和MMP-2水平。結(jié)果 ACS組、SAP組ICTP、MMP-2水平較對照組升高，ACS組較SAP組升高明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。單支、雙支、三支病變組，輕度、中度、重度組，A型、B型、C型病變組與對照組ICTP濃度比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。雙支、三支病變組，中度、重度組，B型、C型病變組與對照組MMP-2濃度比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），單支，輕度，A型病變組與對照組MMP-2濃度比較，無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。ICTP與MMP-2呈正相關(guān)。結(jié)論 冠心?、裥湍z原羧基末端肽、基質(zhì)金屬蛋白-2活性增高是嚴重冠狀動脈病變的相關(guān)危險因素。

血清Ⅰ型膠原羧基末端肽；基質(zhì)金屬蛋白-2；冠心?。还跔顒用}造影

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┦怯啥喾N危險因素共同作用所引起的疾病，斑塊破裂及其繼發(fā)血栓形成是導(dǎo)致急性冠狀動脈綜合征（ACS）的主要機制?；|(zhì)金屬蛋白酶-2 （MMP-2）通過降解斑塊纖維帽，導(dǎo)致不穩(wěn)定斑塊的形成，研究發(fā)現(xiàn)其在冠狀動脈（冠脈）粥樣斑塊中非常活躍，其激活與斑塊鈣化密切相關(guān)［1］。研究發(fā)現(xiàn)Ⅰ型膠原羧基末端肽（ICTP）是轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的指標［2］。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)ICTP是MMPs依賴性的Ⅰ型膠原的降解產(chǎn)物［3］，同時其血清水平高低與斑塊核心壞死面積大小有關(guān)［3］。本研究從臨床角度探討了冠心病患者ICTP、MMP-2的變化及其臨床意義。

1　資料與方法

1.1研究對象 2014年11月～2015年5月重慶市石柱縣人民醫(yī)院心內(nèi)科住院的178例患者，冠心病組136例，其中男性84例，女性52例，冠脈造影陰性42例作為對照組，男性23例，女性19例。ACS診斷按照美國心臟病學院（ACC）和美國心臟協(xié)會（AHA）診斷標準［4］。穩(wěn)定型心絞痛（SAP）診斷參考2006年歐洲心臟學會（ESC）的診斷標準［5］。納入研究對象中ACS患者88例，男性56例，女性32例；SAP患者48例，男性28例，女性20例。排除標準：①惡性腫瘤史；②嚴重肝腎功能不全；③明確的血液系統(tǒng)疾??；④明確的免疫性疾病等炎性疾??；⑤明確的甲狀腺功能亢進等甲狀腺疾??；⑥其他引起胸痛的疾病如肺栓塞、心肌病、主動脈瘤、心臟瓣膜病及充血性心力衰竭等；⑦上呼吸道、肝臟、腎臟等感染性疾病。

1.2冠心病診斷標準 主要冠狀動脈（左主干、左前降支、回旋支、右冠狀動脈及主要分支如對角支、鈍緣支）直徑≥50%的狹窄即可診斷冠心病。

1.2.1冠狀動脈病變支數(shù) 冠脈狹窄直徑≥50%病變累及主要冠脈支數(shù)，分為無病變、單支病變、雙支病變和三支血管病變，累及左主干時以同時累及左前降支和左回旋支計算。

1.2.2冠狀動脈病變程度 以病變近端的冠狀動脈內(nèi)徑為100%計分，病變根據(jù)狹窄程度分為：50%～70%為輕度；71%～90%為中度；90%～99%為重度；100%為閉塞。其中閉塞病變歸為重度病變。

1.2.3冠狀動脈病變類型 根據(jù) 1988年 ACC/AHA冠狀動脈病變分類標準將冠心病患者分為 A 型病變、B 型病變、C 型病變。

1.3ICTP、MMP-2標本采集及制備 所有患者采集靜脈血5 ml，靜置2 h后，3000 r/min，水平離心3 min，收集血清-80℃凍存?zhèn)溆?。采用夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清 MMP-2、ICTP濃度，人血清MMP-2、ICTP檢測試劑盒為杭州生物聯(lián)科公司、武漢華美公司提供。具體操作步驟按照試劑盒說明書進行。

1.4統(tǒng)計學方法 采用SPSS 13.0軟件包進行統(tǒng)計學處理。計數(shù)資料采用χ2檢驗；計量資料用（±s）表示，多組間均數(shù)比較用方差分析檢驗，組間兩兩比較用q檢驗；相關(guān)性研究采用直線相關(guān)分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1冠脈造影結(jié)果 冠脈病變范圍ACS組以雙支（40例，45%）、三支病變?yōu)橹鳎?5例，40%）；SAP組以單支病變（25例，52%）為主，ACS與SAP間病變范圍差異有統(tǒng)計學意義（χ2=22.27，P＜0.01）；病變程度ACS組以重度病變?yōu)橹鳎?5例，51%），SAP組以輕度病變?yōu)橹鳎?6例，54%），ACS與SAP間病變程度有統(tǒng)計學意義（χ2=22.52，P＜0.01）；病變類型ACS組以B型為主（45例，51%）；SAP組以A型為主（23例，48%），ACS與SAP間病變類型差異有統(tǒng)計學意義（χ2=20.97，P＜0.01）。

2.2各組ICTP、MMP-2水平比較 ACS組、SAP組、對照組間MMP-2水平差異具有統(tǒng)計學意義（F=352.66，P＜0.01），ACS組高于SAP組及對照組，SAP組高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；多組間ICTP濃度差異具有統(tǒng)計學意義（F=693.18，P＜0.01），ACS組高于SAP組及對照組，SAP組高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表1）。

2.3病變范圍、病變程度、病變類型與ICTP關(guān)系單支、雙支、三支病變組、對照組間ICTP水平差

表1　三組患者ICTP、MMP-2比較（±s）

表1　三組患者ICTP、MMP-2比較（±s）

注：MMP-2：基質(zhì)金屬蛋白酶-2；ICTP：Ⅰ型膠原羧基末端肽；與對照組比較，aP＜0.05；與SAP組比較，bP＜0.05

組別例數(shù)MMP-2（ng/mL）ICTP（ng/mL）對照組42 1.32±0.784.17±1.27 SAP組481.41±1.07a8.21±1.19aACS組882.89±1.22ab11.52±0.84ab

異有統(tǒng)計學意義（F=533.58，P＜0.01），ICTP水平三支組高于兩支組及單支組，兩支組高于單支組，三組均高于對照組（P均＜0.05）；輕度、中度、重度病變組、對照組間差異有統(tǒng)計學意義（F=583.41，P＜0.01），重度組高于中度組及輕度組，中度組高于輕度組，三組均高于對照組（P均＜0.05）；A型、B型、C型病變組、對照組間差異有統(tǒng)計學意義（F=564.44，P＜0.01），C型高于B型及A型，B型高于A型，三型均高于對照組（P均＜0.05）（表2）。

2.4冠狀動脈病變范圍、病變程度、病變類型與MMP-2的關(guān)系 單支、雙支、三支病變組、對照組間MMP-2水平差異有統(tǒng)計學意義（F=131.574，P＜0.01），MMP-2水平三支組高于兩支組及單支組，兩支組高于單支組（P均＜0.05），單支組與對照組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；輕度、中度、重度病變組、對照組間差異有統(tǒng)計學意義（F=183.69，P＜0.01），重度組高于中度組及輕度組，中度組高于輕度組（P均＜0.05），輕度病變組MMP-2與對照組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；A型、B型、C型病變組、對照組間差異有統(tǒng)計學意義（F=142.69，P＜0.01），C型高于B型及A型，B型高于A型，（P均＜0.05），A型病變組與對照組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表2）。

2.5各組間ICTP、MMP-2水平之間相關(guān)性分析雙支病變組、三支病變組、中度病變組、重度病變組、B型病變組、C型病變組之間具有統(tǒng)計學意義（雙支病變組間ICTP與MMP-2呈正相關(guān)，r=0.69，P=0.005；三支病變組間ICTP與MMP-2呈正相關(guān)r=0.76，P=0.007；中度病變組間ICTP與MMP-2呈正相關(guān)，r=0.67，P=0.014；重度病變組間ICTP與MMP-2呈正相關(guān)，r=0.92，P＜0.01；B型病變組間ICTP與MMP-2呈正相關(guān)，r=0.85，P=0.004；C型病變組間ICTP與MMP-2呈正相關(guān)，r=0.962，P＜0.01）。其余病變組無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表2　不同冠脈病變類型ICTP、MMP-2水平比較（±s）

表2　不同冠脈病變類型ICTP、MMP-2水平比較（±s）

注：ICTP：Ⅰ型膠原羧基末端肽；MMP-2：基質(zhì)金屬蛋白酶-2；與對照組比較，aP＜0.05；與單支、雙支組比較，bP＜0.05；與輕度、中度組比較，cP＜0.05；與A、B型組比較，dP＜0.05；與單支組比較，eP＜0.05；與輕度組比較，dP＜0.05；與A型組比較，fP ＜0.05

組別例數(shù)ICTP（ng/mL）MMP-2（ng/mL）對照組424.17±1.271.32±0.78病變范圍分組---單支病變387.63±0.13a1.38±0.09a雙支病變5510.72±0.71ae3.17±0.19ae三支病變4313.92±0.14ab6.82±0.28ab病變程度分組---輕度病變426.35±0.31a1.35±0.33中度病變419.58±0.59ad4.71±0.62ad重度病變5312.76±0.61ac7.62±0.82ac病變類型分組---A型病變347.79±0.98a1.42±0.09 B型病變6111.64±0.78af5.62±0.62afC型病變4113.37±0.39ad7.91±0.75ad

3　討論

冠心病是由多種遺傳和環(huán)境因素共同作用引起的復(fù)雜疾病，動脈粥樣硬化（AS）是病理基礎(chǔ)，可出現(xiàn)SAP，甚至ACS。早期發(fā)現(xiàn)ICTP是轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的指標［2］，在機體中不受破骨細胞及組織蛋白酶影響。在AS斑塊中富含I型膠原，與AS斑塊的穩(wěn)定性密切相關(guān)，而I型膠原通過MMPs分泌增加，影響AS斑塊結(jié)構(gòu)，影響其穩(wěn)定性，并生成ICTP，證實ICTP與AS斑塊的穩(wěn)定性密切相關(guān)，同時該研究發(fā)現(xiàn)血清ICTP水平高低與斑塊核心壞死面積大小有關(guān)［3］。國內(nèi)學者通過IVUS系統(tǒng)檢查冠心病患者斑塊狹窄及組成發(fā)現(xiàn)，ICTP與管腔狹窄程度成正相關(guān)，與斑塊纖維組成比例呈負相關(guān)，與脂質(zhì)比例呈正相關(guān)［6］。本研究發(fā)現(xiàn)，ICTP水平在三支病變組、重度病變組、C型病變組顯著高于其他相應(yīng)組別及對照組，而在相應(yīng)單支病變組，輕度病變組，A型病變組中其表達水平和對照組無明顯差異，說明在冠心病患者隨著病變程度的加重，ICTP水平逐步增高，提示血清ICTP水平為冠心病的危險因子，或許能夠作為提示斑塊穩(wěn)定性及冠心病病變嚴重程度的血清指標。

冠心病是一種慢性炎癥反應(yīng)［7］，貫穿動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的整個過程，炎癥因子水平變化能提示AS斑塊的演變，與冠心病嚴重程度相關(guān)［8］，而MMPs作為一種具有切割功能的細胞外基質(zhì)成分，MMP-2的作用是切割膠原及彈性蛋白酶，減少AS斑塊的體積，影響其穩(wěn)定性，有研究證實MMP及其前體蛋白EMMPRIN可影響AS斑塊穩(wěn)定性［9］，且與冠心病的病變程度呈正相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)MMP-2在三支病變組、重度病變組、C型病變組顯著高于其他組別及對照組，提示MMP2水平與冠脈病變的嚴重程度成正相關(guān)，但MMP-2在單支、輕度、A型病變中與對照組無明顯相關(guān)性，這與鄧意等研究結(jié)果提示MMP-2、MMP-9在早期AS斑塊形成過程中作用較小呈一致性［6］。

Fardellone等［2］發(fā)現(xiàn)ICTP的形成主要來源于MMPs的降解，本研究對ICTP和MMP-2相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，兩者在三支病變組、重度病變組、C型病變組中呈顯著正相關(guān)性，而在單支、輕度、A型病變中無明顯相關(guān)性，提示MMPs對ICTP有調(diào)節(jié)作用，MMPs可能通過對ICTP的調(diào)節(jié)在冠心病發(fā)病過程中起作用，上述結(jié)果說明MMPs/ICTP調(diào)節(jié)系統(tǒng)參與了在冠心病形成及發(fā)展過程。

ICTP和MMP-2與冠心病密切相關(guān)，CTP在國內(nèi)暫無類似研究，本研究樣本數(shù)量少，需擴大樣本量并嚴格設(shè)計的臨床試驗來證實對兩者間的機制，為冠心病患者早期預(yù)防和治療提供新線索。

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本文編輯：江龍，田國祥

Association between carboxy-terminal telopeptide of type I collagen and Matrix metalloproteinase-2 levels and coronary artery changes in patients with coronary heart disease

TIAN Xiang-quan*，WAN Xiaosong，YANG Ji-cai，CAO Guang-qiang，LIANG Jian，LV Zheng-xiang，F(xiàn)ENG Yu-hua.*Department of Cardiology，Shizhu County People's Hospital， Chongqing， 409100， China.

TIAN Xiang-quan， Email: 1484105311@qq.com

Objective To investigate association between carboxy-terminal telopeptide of type I collagen （ICTP） and Matrix metalloproteinase-2 （MMP-2） levels and coronary artery changes in patients with coronary heart disease（CHD）. Methods 178 patients were selected， 136 in CHD group which including 88 patients with acute coronary syndrome （ACS group） and 48 patients with stable angina pectoris （SAP group） ，and 42 patients of coronary angiography （CAG） negative in control group. The level of ICTP and MMP-2 was compared among different vessels，status and types of CHD. Results The expression of ICTP and MMP-2 increased significantly in ACS group and SAP group compared with control group， especially in SAP group （P＜0.05）. The expression of ICTP was statistically different among single vessel group， two vessel group， three vessel group ，mild group， medium group， severe group ，type A group， type B group， type C group when compared with control group （P＜0.05）. The expression of MMP-2 was statistically different among two vessel group， three vessel group ，medium group， severe group， type B group， type C group when compared with control group （P＜0.05）， but not different among mild group， single vessel group， type A group when compared with control group. ICTP was positively correlated to MMP-2. Conclusion The increase of ICTP and MMP-2 activity is a relative risk factor of severe coronary disease in CHD patients.

Carboxy-terminal telopeptide of type I collagen； Matrix metalloproteinase-2； Coronary heart disease； Coronary angiography

R541.4

A

1674-4055（2016）05-0553-03

1409100 重慶，重慶石柱縣人民醫(yī)院心內(nèi)科

田祥全，E-mail:1484105311@qq.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.05.12