比伐盧定聯(lián)合不同抗血小板藥物用于急性ST段抬高型心肌梗死PCI的療效和安全性

孫晉亮

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比伐盧定聯(lián)合不同抗血小板藥物用于急性ST段抬高型心肌梗死PCI的療效和安全性

孫晉亮1

目的 評(píng)價(jià)比伐盧定聯(lián)合不同抗血小板藥物用于急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的療效和安全性。方法 選擇2013年6月～2015年10月常州市第一人民醫(yī)院確診并擬行急診PCI的STEMI患者159例，其中男性96例，女性63例，年齡28～87歲。隨機(jī)分為3組，比伐盧定+氯吡格雷組（A組）48例，比伐盧定+替格瑞洛組（B組）42例，肝素+氯吡格雷組（C組）69例。3組患者術(shù)中常規(guī)冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班。A組、C組患者均在急診科給予阿司匹林300 mg、氯吡格雷600 mg口服，B組患者給予阿司匹林300 mg、替格瑞洛180 mg口服。A組、B組術(shù)前均靜脈注射比伐盧定0.75 mg/kg負(fù)荷劑量，再繼續(xù)以1.75 mg/（kg·h）靜脈泵入，直至手術(shù)結(jié)束并減量為0.2 mg/（kg·h）靜脈泵入至一支用完，比伐盧定停用1 h后皮下注射依諾肝素100 U/kg，1/12 h，共7 d；C組術(shù)前靜脈注射肝素100 U/kg，術(shù)后4 h起皮下注射依諾肝素100 U/kg，bid，共7 d。記錄3組置入支架后冠狀動(dòng)脈罪犯血管血流等級(jí)及PCI治療30 d內(nèi)的心臟事件和出血發(fā)生情況。結(jié)果 3組置入支架后TIMI血流分級(jí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。C組心臟事件總發(fā)生率較A組和B組明顯升高（24.64% vs. 8.33%），（24.64% vs. 4.67%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。3組出血比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。結(jié)論 在常規(guī)使用替羅非班情況下，比伐盧定合用氯吡格雷或替格瑞洛應(yīng)用于STEMI患者急診PCI，療效優(yōu)于肝素聯(lián)合氯吡格雷，且安全性較好。

急性心肌梗死；比伐盧定；替羅非班；氯吡格雷；替格瑞洛

急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是指冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊急性破裂形成急性血栓，從而導(dǎo)致由該冠狀動(dòng)脈所支配的心肌細(xì)胞缺血、壞死。研究表明［1，2］，急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）是治療急性心肌梗死最有效的方法，能明顯縮小心肌梗死面積，挽救左室功能，降低病死率，改善患者預(yù)后。臨床上使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班加肝素在急診PCI治療中取得了很好的療效［3］，且應(yīng)用廣泛。近期有大量研究發(fā)現(xiàn)比伐盧定用于急診PCI可改善患者預(yù)后，且出血風(fēng)險(xiǎn)較低［4-8］，但支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)較高［9］。本研究旨在觀察國(guó)產(chǎn)注射用比伐盧定聯(lián)合不同抗血小板藥物在STEMI患者急診PCI術(shù)中應(yīng)用的療效及安全性。流，造影劑通過(guò)閉塞段且到達(dá)遠(yuǎn)端血管，但充盈速度明顯慢于正常血管；3級(jí)：全灌流，前向血流快速而完全地充盈遠(yuǎn)端血管。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象與分組 選擇2013年6月～2015年10月常州市第一人民醫(yī)院確診并擬行急診PCI的STEMI患者159例，其中男性96例，女性63例，年齡28～87歲。隨機(jī)分為3組，比伐盧定+氯吡格雷組（A組）48例，比伐盧定+替格瑞洛組（B組）42例，肝素+氯吡格雷組（C組）69例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病時(shí)間小于12 h，且接受急診PCI；②STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)：胸悶、胸痛癥狀，伴心電圖兩個(gè)以上相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段抬高大于0.5 mV；③所有患者均簽署知情同意書。排除肝腎功能異常、慢性傳染性疾病、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、精神障礙及急性感染性疾病。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)同意。

1.2方法

1.2.1治療方法 A組、C組患者均在急診科給予阿司匹林300 mg、氯吡格雷600 mg口服，B組患者給予阿司匹林300 mg、替格瑞洛180 mg口服。A組、B組術(shù)前均靜脈注射比伐盧定（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司）0.75 mg/kg負(fù)荷劑量，再繼續(xù)以1.75 mg/（kg·h）靜脈泵入，直至手術(shù)結(jié)束并減量為0.2 mg/（kg·h）靜脈泵入至一支用完，比伐盧定停用1 h后皮下注射依諾肝素100 U/kg，1/12 h，共7 d；C組術(shù)前靜脈注射肝素100 U/kg，術(shù)后4 h起皮下注射依諾肝素100 U/kg，bid，共7 d。所有手術(shù)均在1 h內(nèi)完成。三組術(shù)中常規(guī)冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班10 μg/kg，并繼續(xù)以0.375～0.75 μg/（kg·min）持續(xù)泵入24～36 h。術(shù)中均對(duì)高血栓負(fù)荷患者進(jìn)行血栓抽吸術(shù)，并對(duì)罪犯血管置入雷帕霉素洗脫支架。手術(shù)成功標(biāo)準(zhǔn)：罪犯血管血流TIMI 3級(jí)，支架內(nèi)殘余狹窄＜20%。術(shù)后均常規(guī)使用阿司匹林100 mg/d，A組及C組加用氯吡格雷75 mg/d，B組加用替格瑞洛90 mg，2/日。

1.3心肌梗死溶栓試驗(yàn)（TIMI）血流分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 血流情況等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：0級(jí)：無(wú)灌流，閉塞部位及遠(yuǎn)端無(wú)前向血流（造影劑）充盈；1級(jí)：微灌流，造影劑通過(guò)閉塞處，但在任一時(shí)刻均無(wú)造影劑通過(guò)閉塞段血管遠(yuǎn)端的前向血流；2級(jí)：部分灌

1.4觀察指標(biāo) ①統(tǒng)計(jì)術(shù)中支架置入后三組患者罪犯血管血流等級(jí)；②記錄PCI治療后30 d內(nèi)三組患者心臟事件的發(fā)生情況，包括死亡、再發(fā)心絞痛、再發(fā)Q波性心肌梗死（支架內(nèi)血栓）。同時(shí)記錄三組有意義的出血情況，如消化道大出血、腦出血及其他部位較大量需緊急處理的出血。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)分析使用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間均數(shù)的比較采用單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般資料比較 三組患者性別比例、年齡、合并疾病比例、吸煙比例、飲酒比例比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）（表1）。

2.2三組術(shù)中支架置入后冠狀動(dòng)脈血流及PCI治療后30 d心臟事件及出血情況 三組置入支架后TIMI血流分級(jí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）（表2）。C組心臟事件總發(fā)生率較A組和B組明顯升高，（24.64% vs. 8.33%），（24.64% vs. 4.67%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。三組出血比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）（表3）。

3　討論

阿司匹林、氯吡格雷和替格瑞洛是最常用的血小板聚集抑制劑。氯吡格雷以前體形式進(jìn)入體內(nèi)，須在肝內(nèi)通過(guò)肝細(xì)胞色素P450酶（CYP）的作用經(jīng)代謝為活性產(chǎn)物方可發(fā)揮抑制血小板效應(yīng)。替格瑞洛為新型ADP受體抑制劑，它以活性藥物成分進(jìn)入體內(nèi)，直接可逆性與PY2Y12受體結(jié)合，快速發(fā)揮抑制血小板集聚作用。阿司匹林300 mg聯(lián)合替格瑞洛180 mg負(fù)荷劑量2 h后，替格瑞洛組有98%患者血小板抑制率＞50%，而阿司匹林300 mg聯(lián)合氯吡格雷600 mg負(fù)荷劑量2 h后，氯吡格雷組血小板抑制率僅有31%。此外，替格瑞洛組有90%患者血小板抑制率＞70%，而氯吡格雷組僅有16%［10］。 PLATO 試驗(yàn)已證實(shí)與氯吡格雷相比，替格瑞洛能夠進(jìn)一步降低急性冠脈綜合癥患者死亡率。Wallentin L等報(bào)道：對(duì)于STEMI 行PCI術(shù)患者替格瑞洛療效優(yōu)于氯吡格雷［11］。

表1　三組患者一般資料比較

表2　三組冠狀動(dòng)脈罪犯血管血流分級(jí)比較（n，%）

表3　三組患者PCI治療后30d心臟事件及出血發(fā)生情況（n，%）

比伐盧定主要通過(guò)直接抑制凝血酶而發(fā)揮抗凝效果。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外針對(duì)比伐盧定的抗凝作用先后完成一系列臨床試驗(yàn)，如HORIZONS、REPLACE-2、ACUITY、PROTECT-TIMI-30等，證明該藥可安全有效地用于PCI、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死溶栓輔助治療，外周血管介入治療、心肺移植手術(shù)及腎功能不全患者抗血栓治療［4-6，12，13］。有研究表明［7］，比伐盧定用于STEMI患者急診PCI中療效與肝素類似，但出血事件低于肝素。有研究也表明［8］，單獨(dú)應(yīng)用比伐盧定與替羅非班合用肝素在急診冠狀動(dòng)脈介入治療中的療效相當(dāng)，但出血事件明顯減少。而EUROMAX研究卻發(fā)現(xiàn)比伐盧定用于急性STEMI介入治療中，心血管事件明顯減少的同時(shí)，支架內(nèi)血栓形成明顯高于普通肝素聯(lián)合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑抗凝治療，但是Clemmensen P 等分析認(rèn)為該研究中比伐盧定組PCI術(shù)后血栓形成多見于術(shù)后低劑量維持組，而術(shù)后比伐盧定按照PCI中劑量維持則可減少血栓形成［9］。

本研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)使用替羅非班情況下，國(guó)產(chǎn)比伐盧定無(wú)論聯(lián)合替格瑞洛還是氯吡格雷，用于STEMI急診PCI術(shù)中，與肝素聯(lián)合氯吡格雷對(duì)照組相比，置入支架后各組罪犯血管TIMI血流未見明顯差異，而PCI術(shù)后30 d心臟事件發(fā)生率明顯降低，且其出血未增加。分析其作用機(jī)制如下：比伐盧定為凝血酶Ⅲ直接抑制劑，其結(jié)合凝血酶Ⅲ快速，因此起效較快，其半衰期短，與凝血酶Ⅲ結(jié)合為可逆性，且不干擾血小板，故其出血風(fēng)險(xiǎn)降低。既往研究中，比伐盧定組替羅非班使用率往往較低或根本不用，故支架內(nèi)血栓形成較肝素聯(lián)合替羅非班組明顯增加，可能與血小板抑制不充分有關(guān)。本研究中三組患者均常規(guī)使用替羅非班，因此能夠有效降低支架內(nèi)血栓形成，并增加其抗凝療效。臨床上急診PCI圍手術(shù)期常規(guī)使用替羅非班情況下，使用比伐盧定聯(lián)合氯吡格雷或替格瑞洛后，再使用伊諾肝素，有可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)，從而抵消比伐盧定的臨床獲益。但本研究未發(fā)現(xiàn)常規(guī)使用替羅非班情況下，比伐盧定聯(lián)合替格瑞洛或氯吡格雷有增加出血風(fēng)險(xiǎn)。因此本研究認(rèn)為常規(guī)使用替羅非班情況下，比伐盧定聯(lián)合替格瑞洛或氯吡格雷用于急診PCI術(shù)中，療效優(yōu)于肝素聯(lián)合氯吡格雷，且三者具有相似的安全性。但因本研究為單中心、小樣本研究，且觀察時(shí)間較短，觀察結(jié)果恐難以反應(yīng)真實(shí)結(jié)果，尚需進(jìn)一步研究加以證實(shí)。

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本文編輯：姚雪莉

Curative effect and safety of bivalirudin combining different antiplatelet drugs for patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction undergone percutaneous coronary intervention

SUN Jin-liang. Department of Cardiology， First Peoples's Hospital， Changzhou City， Changzhou， 213000， China.

SUN Jin-liang， E-mail: 1659113395@qq.com

Objective To review the curative effect and safety of bivalirudin combining different antiplatelet drugs for patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction （STEMI） undergone emergency percutaneous coronary intervention （PCI）. Methods STEMI patients with planed emergency PCI （n=159， male 96，female 63 and aged from 28 to 87） were chosen from Jun. 2013 to Oct. 2015. The patients were randomly divided into group A （treated with bivalirudin and clopidogrel， n=48）， group B （treated with bivalirudin and ticagrelor， n=42）and group C （treated with heparin and clopidogrel， n=69）. During PCI， the patients in 3 groups were given routine intracoronary injection of tirofiban. Group A and group B were orally given aspirin （300 mg） and clopidogrel （600 mg）， and group B was orally given aspirin （300 mg） and ticagrelor （180 mg） in emergency department. Group A and group B were given intravenous injection of bivalirudin in loading dose （0.75 mg/kg） before PCI， intravenous pumping of bivalirudin 1.75 mg/（kg·h）continuously during PCI and reduced to 0.2 mg/（kg·h）at the end of PCI until a tube finished. After stopping injection of bivalirudin for 1 h， group A and group B were given hypodermic injection of Enoxaparin （100 U/kg， bid） for 7 d. Group C was given intravenous injection of Enoxaparin （100 U/kg） before PCI， 4 h after PCI and was given hypodermic injection of Enoxaparin （100 U/kg， 1/12 h） for 7 d. The blood flow grades of coronary culprit vessel after stenting， and incidence of cardiac events and bleeding within 30 d after PCI was recorded in 3 groups. Results The comparison in TIMI flow grades showed no statistical difference among 3 groups after stenting （all P＞0.05）. The total incidence of cardiac events increased significantly in group C compared with group A （24.64% vs. 8.33%） and group B （24.64% vs. 4.67%， all P《0.05）. The difference in bleeding incidence had no statistical significance among 3 groups （all P＞0.05）. Conclusion In case of routine use of tirofiban， bivalirudin combining clopidogrel or ticagrelor has superior curative effect and higher safety than heparin combining clopidogrel in STEMI patients undergone emergency PCI.

Acute myocardial infarction； Bivalirudin； Tirofiban； Clopidogrel； Ticagrelor

R541.4

A

1674-4055（2016）05-0550-03

1213000 常州，常州市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科

孫晉亮，E-mail:1659113395@qq.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.05.11