達(dá)比加群酯應(yīng)用于高齡老年非瓣膜性心房纖顫患者中的安全性評價

姚璐，張薇，田國祥，夏常泉，武云濤，王曉兵，李娟

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達(dá)比加群酯應(yīng)用于高齡老年非瓣膜性心房纖顫患者中的安全性評價

姚璐1，張薇1，田國祥1，夏常泉1，武云濤1，王曉兵1，李娟1

目的 觀察達(dá)比加群酯在高齡老年非瓣膜性心房纖顫患者中應(yīng)用的安全性。方法 納入2013 年11月～2014年10月住院或門診就診的高齡老年（年齡≥80歲）非瓣膜性房顫患者32例（既往未服用過口服抗凝藥物），給予達(dá)比加群酯55 mg 2/日口服，患者服藥后2周如未出現(xiàn)消化道不適、出血等情況將達(dá)比加群酯調(diào)整為110 mg 2/日口服。觀察患者服藥后1個月、3個月、6個月、12個月的D-二聚體、血紅蛋白、肝腎功能等指標(biāo)的變化，并記錄所有患者隨訪期間有無栓塞、出血、死亡、消化道癥狀等不良事件發(fā)生。結(jié)果 與治療前比較，達(dá)比加群酯治療后D-二聚體有下降趨勢，在治療12個月時D-二聚體的降低與治療前相比具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。達(dá)比加群酯治療后血紅蛋白、肝腎功能等指標(biāo)與治療前比較均無顯著性差異（P＞0.05）。所有患者服用達(dá)比加群酯后不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為消化不良，共發(fā)生7例（21.9%），1例患者出現(xiàn)輕微頭痛，1例患者發(fā)生皮下瘀斑。隨訪期間所有患者無大出血、胃腸道出血、顱內(nèi)出血等，無心肌梗死、腎臟損害、栓塞等不良事件發(fā)生。結(jié)論 高齡老年非瓣膜性房顫患者應(yīng)用達(dá)比加群酯110 mg 2/日口服具有良好的安全性，但本研究樣本量相對較少，今后需進(jìn)一步增加樣本量及觀察時間。

達(dá)比加群酯；安全性；心房纖顫；老年

非瓣膜性心房纖顫（房顫，NVAf）是最常見的心律失常之一［1］，發(fā)病率隨年齡增長而增加［2］。房顫嚴(yán)重影響心功能，最嚴(yán)重的后果是因腦血管事件而導(dǎo)致的死亡或殘疾［3］，可使房顫患者的病死率增加1倍［4］。研究表明對房顫患者進(jìn)行抗凝治療可使卒中相對危險性降低64%，全因死亡率降低26%［5］，因此房顫的抗凝治療是其治療的核心已成共識。但以華法林為代表的早期抗凝藥物由于具有治療窗口窄，起效、失效時間長，易受食物、藥物影響等局限性［6］和患者認(rèn)知的不足，導(dǎo)致目前臨床抗凝現(xiàn)況堪憂。達(dá)比加群酯是一種新型的口服抗凝藥物，但目前缺乏在我國高齡老年患者中應(yīng)用的安全性方面的評價。本研究對近1年門診或住院隨診的32例高齡老年非瓣膜性房顫患者的臨床資料進(jìn)行隨訪觀察分析，評價應(yīng)用達(dá)比加群酯進(jìn)行抗凝治療的用藥安全性，進(jìn)一步探討中國高齡老年非瓣膜性房顫患者的抗凝治療。

1　資料與方法

1.1研究對象 納入2013年11月～2014年10月住院或門診就診的的老年非瓣膜性房顫患者32例，無抗凝治療史，年齡在80～90歲，平均年齡（83.97 ±2.93）歲，其中女性2例，男性30例。所有患者均符合WHO的非瓣膜性心房纖顫的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1達(dá)比加群酯治療方法 對所有入選患者詳細(xì)詢問病史，行血常規(guī)、肝腎功能、D-二聚體、甲狀腺功能及心電圖、心臟彩色超聲等檢查，并對患者進(jìn)行CHA2DS2-VASc和HAS-BLED評分后（所有患者CHA2DS2-VASc評分均＞3分，HASBLED評分為2～5分），開始給予患者口服達(dá)比加群酯55 mg 2/日，患者服藥后2周如未出現(xiàn)消化道不適、出血等情況將達(dá)比加群酯調(diào)整為110 mg 2/日。

1.2.2觀察指標(biāo) 觀察患者用藥前、用藥后1個月、3個月、6個月、12個月的D-二聚體、血紅蛋白、肝腎功能等指標(biāo)的變化。不良事件主要觀察所有患者隨訪期間有無出血事件（包括大出血、胃腸道、顱內(nèi)出血及輕微出血）、消化道癥狀、心肌梗死發(fā)生、腎臟損害、栓塞（包括全身性、腦、肺）等情況的發(fā)生。觀察指標(biāo)還包括甲狀腺功能、心電圖、心臟超聲指標(biāo)等。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 以SPSS17.0軟件進(jìn)行處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，治療前后比較采用配對t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1治療前后患者D-二聚體、血紅蛋白、肝腎功能等指標(biāo)變化 應(yīng)用達(dá)比加群酯治療后患者的D-二聚體與治療前比較有下降趨勢，在治療12個月時D-二聚體的降低與治療前相比有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其余時間點與治療前比較差異均不明顯（P＞0.05，表1）。治療前后患者的血紅蛋白、肝腎功能等指標(biāo)無明顯變化（P＞0.05，表1）。所有患者應(yīng)用達(dá)比加群酯治療前后未發(fā)現(xiàn)對患者的甲狀腺功能、心率、心律及心臟結(jié)構(gòu)、功能等方面有不利影響。

2.2藥物不良反應(yīng) 應(yīng)用達(dá)比加群酯的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為不同程度的消化不良，共發(fā)生7例（21.9%），1例患者出現(xiàn)輕微頭痛（3.1%），1例患者發(fā)生皮下瘀斑（3.1%）。隨訪12個月內(nèi)，所有患者無大出血、胃腸道、顱內(nèi)出血事件、心肌梗死、肝腎損害、栓塞等不良事件發(fā)生。

3　討論

房顫是臨床常見的心律失常，可明顯降低心輸出量，誘發(fā)或加重心力衰竭，其發(fā)病率隨著年齡增長逐年上升［7］。房顫主要發(fā)生在有心血管疾病的老年人，人口老齡化和心血管疾病如心肌梗死和心力衰竭生存率的提高，都為房顫的流行奠定了基礎(chǔ)。研究表明年齡是房顫發(fā)生的獨立危險因素。70歲以上人群房顫的發(fā)病率高于5%［8］，80歲以上老年患者的年發(fā)病率更是高達(dá)10%［9］。胡大一教授曾完成了我國首次房顫大規(guī)模的流行病學(xué)研究［10］。研究表明，中國房顫發(fā)病率為0.77%，發(fā)病率有隨年齡顯著增加的趨勢，80歲以上人群房顫發(fā)病率達(dá)7.5%，至2050年我國80歲以上人口將達(dá)到9448萬，這意味著80歲以上的房顫患者將達(dá)到708萬。

房顫對患者的主要危害是增加血栓栓塞的危險，房顫患者與非房顫患者比較，腦卒中的發(fā)生率增加5倍，病死率增加2倍［11］。75歲以上的房顫患者將近50%發(fā)生過腦卒中事件，成為老年人最常見的致殘原因，腦卒中的近期或遠(yuǎn)期都能明顯增加病死率［12］。鑒于老年房顫患者與卒中之間存在的密切關(guān)系，因此對老年房顫患者預(yù)防缺血性卒中發(fā)生顯得尤為重要。然而中國房顫抗凝的現(xiàn)狀卻不容樂觀。胡大一教授等進(jìn)行的全國人群流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)［10］，我國房顫患者華法林抗凝治療率只有2%。華法林抗凝治療是目前預(yù)防房顫患者發(fā)生缺血性腦卒中唯一有效的、不可取代的藥物，是房顫治療的基石。但由于其不僅存在很多局限性，而且在預(yù)防血栓栓塞的同時，又會增加出血的風(fēng)險，從而導(dǎo)致實際臨床上仍有許多有抗凝適應(yīng)癥的患者未服用華法林治療，特別在老年人群中尤為明顯。因此尋求有效安全的抗凝治療是臨床醫(yī)生目前面臨的挑戰(zhàn)。

新型口服抗凝藥物達(dá)比加群酯的問世為房顫患者的抗凝治療帶來了新希望。達(dá)比加群酯是第二代直接凝血酶抑制劑［13］，該藥口服后迅速吸收，用藥后1 h起效，2～3 h達(dá)血漿峰濃度［14］，半衰期12～17 h，80%經(jīng)腎臟排泄［15］，不需要低維生素K成分飲食［16］，無需常規(guī)抗凝監(jiān)測。RELY研究是迄今規(guī)模最大的關(guān)于房顫臨床轉(zhuǎn)歸的研究［17］，該研究評估了達(dá)比加群酯的臨床有效性和安全性。其結(jié)果表明，應(yīng)用達(dá)比加群酯150 mg 2/日和110 mg 2/日都可顯著減少出血性腦卒中的發(fā)生率，達(dá)比加群酯150 mg較華法林降低卒中或全身性栓塞風(fēng)險達(dá)35%。就安全性而言，達(dá)比加群酯兩個劑量與華法林相比可顯著降低各種出血風(fēng)險。目前作為唯一具有超過5年長期臨床數(shù)據(jù)的新型口服抗凝藥物，達(dá)比加群酯被2012年房顫抗凝治療中國專家共識、2012年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）房顫管理指南、2012年美國心臟病學(xué)會（ACC）房顫抗拴指南、2014年美國心臟病學(xué)會/美國心臟學(xué)會/心律學(xué)會（AHA/ACC/HRS）房顫管理指南推薦用于NVAF卒中的預(yù)防［18］。可見國內(nèi)外權(quán)威房顫治療指南推薦的房顫患者抗凝治療中，新型口服抗凝藥物有望逐漸取代華法林。但是目前新型口服抗凝藥物尚缺乏在我國人群特別是在高齡老年人群中安全性方面的研究。因此本研究對具有出血高危風(fēng)險的高齡老年房顫患者應(yīng)用低劑量達(dá)比加群酯抗凝治療12個月內(nèi)的用藥安全性進(jìn)行了回顧分析。結(jié)果顯示達(dá)比加群酯治療后患者的D-二聚體與治療前相比有下降趨勢，在治療12個月時D-二聚體的降低與治療前相比有統(tǒng)計學(xué)意義，而患者的血紅蛋白、肝腎功能等指標(biāo)無明顯變化。說明患者應(yīng)用達(dá)比加群酯后可使血液狀態(tài)從高凝逐漸過渡到低凝，可從一定程度上降低血栓栓塞發(fā)生的風(fēng)險，且在治療過程中未發(fā)現(xiàn)出血、肝腎功能損害等不良事件?？梢?，從本試驗結(jié)果看達(dá)比加群酯可能為出血風(fēng)險高的高齡老年房顫患者的抗凝治療提供了一種更安全的選擇。但因本研究病例有限，還需增加樣本量及觀察時間來進(jìn)一步驗證達(dá)比加群酯對高齡非瓣膜性房顫患者的用藥安全性。

表1　達(dá)比加群酯治療前后患者各項觀察指標(biāo)的變化（±s）

表1　達(dá)比加群酯治療前后患者各項觀察指標(biāo)的變化（±s）

注：ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；Cr：血肌酐；BUN：血尿素氮；與治療前比較，aP＜0.05

指標(biāo)治療前療后1個月療后3個月療后6個月療后12個月D-二聚體（mg/L）0.28±0.080.12±0.020.19±0.090.24±0.120.16±0.07a血紅蛋白（g/L）148.0±7.31149.0±4.96150.0±5.44142.0±6.90158.0±6.68 ALT（U/L）23.88±4.5718.32±3.7819.24±3.2218.77±1.3121.21±3.12 AST（U/L）23.21±2.0020.20±3.2521.80±2.3623.10±3.3525.60±2.70 Cr（umol/L） 99.22±9.03108.24±10.27102.31±7.21104.52±11.596.73±9.23 BUN（mmol/L）6.68±0.676.89±0.686.80±0.666.97±0.727.01±0.66

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本文編輯：姚雪莉

The safety evaluation of dabigatran etexilate in senile patients with non-valvular atrial fibrillation

YAO Lu*， ZHANG Wei， TIAN Guo-xiang， XIA Chang-quan， WU Yun-tao， WANG Xiao-bing， LI Juan.*Forth Cadre Department， PLA Army General Hospital， Beijing 100700， China .

ZHANG Wei， E-mail:m_wei292@126.com

Objective Observe the safety of dabigatran etexilate in senile patients with non-valvular atrial fibrillation. Methods 32 patients （aged≥80） with non-valvular atrial fibrillation （never taking oral antithrombotic drug） from the department or outpatient service during November 2013 to October 2014 were enrolled. All of patients received dabigatran etexilate 55mg， orally twice a day. After two weeks， if patients do not appear gastrointestinal discomfort and bleeding， the dose of dabigatran etexilate would be adjusted to 110 mg twice a day. After 1 months， 3 months， 6 months and 12 months， D-dimer， hemoglobin， liver and kidney function were observed. Any adverse events such as embolization， bleeding， death and gastrointestinal symptoms were recorded during follow-up. Results Compared with the pretreatment， the D- dimer had a tendency to decrease after treatment. The reduction of D-dimer in the 12 months of treatment was statistically significant （P＜0.05）. There was no significant difference in hemoglobin， liver and kidney function after treatment （P＞0.05）. After taking dabigatran etexilate，7 patients had indigestion， one patients appeared mild headache， one patient had ecchymosis， and there was no obvious hemorrhage， gastrointestinal bleeding， intracranial hemorrhage， myocardial infarction， liver and kidney damage， embolism or other adverse incidents. Conclusion Senile patients with non valvular atrial fibrillation patients with dabigatran etexilate 110 mg twice a day with good security， but the sample size is relatively small. In the future， we need to further increase the sample size and the observation time.

Dabigatran etexilate； Security； Atrial fibrillation； Senile patients

R541.75

A

1674-4055（2016）05-0547-03

課題項目：軍隊保健專項科研課題（15BJZ03）

1100700 北京，陸軍總醫(yī)院干四科通訊作者：張薇，E-mail:m_wei292@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.05.10