中藥“洗眼一號”涂膜劑的制備工藝研究

張　鵬，劉美欣，龐雅菊，陳鴻英，朱永智，陳　曦

（1.天津市眼科醫(yī)院，天津　300022；2.天津市醫(yī)藥科學(xué)研究所，天津　300020）

中藥“洗眼一號”涂膜劑的制備工藝研究

張鵬1，劉美欣1，龐雅菊1，陳鴻英2，朱永智2，陳曦1

（1.天津市眼科醫(yī)院，天津300022；2.天津市醫(yī)藥科學(xué)研究所，天津300020）

［目的］優(yōu)化中藥“洗眼一號”涂膜劑制備工藝的各種因素，建立最佳制備工藝。并且確定其安全性。［方法］采用正交實驗法，考察各種輔料的用量，主藥浸膏的加入方式等單因素，以涂膜劑的成膜時間、柔韌性、均勻性及流動性等外觀形狀作為評價指標(biāo)，確定涂膜劑的最佳制備工藝。［結(jié)果］優(yōu)選的中藥“洗眼一號”涂膜劑最佳各組分之比為蒸餾水∶乙醇∶丙酮∶聚乙烯醇（PVA）：浸膏=5∶2∶1∶1∶1時，得到的中藥“洗眼一號”涂膜劑在成膜時間、柔韌性、均勻性及流動性等外觀性狀方面為最優(yōu)。［結(jié)論］“洗眼一號”涂膜劑的制備工藝設(shè)計合理、簡便可行，安全可靠。成膜時間、柔韌性、均勻性及流動性等均符合要求。

涂膜劑；中藥“洗眼一號”；正交實驗設(shè)計

涂膜劑是指藥材經(jīng)適宜溶劑和方法提取或溶解，與成膜材料制成的供外用涂抹，能形成薄膜的液體制劑［1-2］。本院中藥協(xié)定處方“洗眼一號”是以大黃、黃連、黃芩、黃柏，用自動煎藥包裝機水煎制得的湯劑，為苦寒之品，可以清熱，治療熱毒實癥引起的外障眼?。?］。其君藥為大黃，主藥有效成分為大黃酸、大黃素、大黃酚等［4］。以往的治療是取適量藥液浸濕紗布進(jìn)行局部濕敷，用藥前需對患者進(jìn)行講解和指導(dǎo)，又因過程的繁瑣使患者依從性差。本課題欲將這4味中藥進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶崛。?］與成膜材料聚乙烯醇（PVA）制成涂膜劑，增強治療效果，簡化用藥程序，增加患者的依從性。本研究利用正交實驗法優(yōu)化中藥“洗眼一號”涂膜劑制備工藝的各種因素，建立最佳制備工藝。并且確定其安全性。

1　材料與實驗方法

1.1儀器DA系列溫度顯示調(diào)節(jié)儀8002型恒溫水浴箱（余姚市長江溫度儀表廠）；Model C3860A型超聲儀（CBL photoelectron technology）；HC·TP12A·1架盤藥物天平（北京醫(yī)用天平廠）；BZY150R型自動煎藥包裝機（天津三延精密機械有限公司）；醇度計等。

1.2試劑及藥物乙醇（天津中瑞藥業(yè)有限公司，批為141001）；丙酮（天津市化學(xué)試劑批發(fā)公司，批號為20140121）；PVA；天津市眼科醫(yī)科院中藥“洗眼一號”中的飲片及冰片來自于天津市中藥飲片廠。

2　實驗方法

2.1浸膏的制備過程

2.1.1中藥“洗眼一號”藥液的制備首先，取10劑“洗眼一號”，飲片總計400 g，使用自動煎藥包裝機進(jìn)行煎煮。然后，加入水4 800 mL，浸泡20 min，然后將其煎煮90 min，最后制得的藥液總計3 600 mL左右，每付約合360 mL。

2.1.2浸膏的制備將藥液提取物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，得到浸膏115 g。根據(jù)《中華人民共和國藥典》的規(guī)定，1 g浸膏應(yīng)合原材料2～5 g，本實驗所制備的浸膏合原材料3.48 g，符合藥典的規(guī)定［6］。

2.2空白膜的制備過程將一定量的PVA置于燒杯中，加入適量85%濃度的乙醇，浸泡過夜。第2天將浸泡好的PVA進(jìn)行過濾，壓干，反復(fù)2次，放置于陰涼處自然干燥，備用。取PVA置于燒杯中，然后將蒸餾水加入到燒杯中，在85℃水浴的條件下使其慢慢溶解，再緩慢滴加95%乙醇，邊加邊攪拌，待攪拌均勻后再緩慢加入丙酮，邊加邊攪拌，最后向燒杯中加入冰片適量，如果發(fā)現(xiàn)其中有氣泡存在，則進(jìn)行超聲脫氣，自然冷卻即得。

2.3中藥“洗眼一號”涂膜劑的制備過程將適量的PVA置于1號燒杯中，在85℃水浴加熱的條件下將其溶于蒸餾水。然后將適量浸膏置于2號燒杯中，加入一定量蒸餾水，用玻璃棒將其攪拌均勻，使藥物能完全溶解于蒸餾水中。之后再將溶解完全的藥液倒入1號燒杯中，與PVA均勻混合。然后緩慢滴加95%乙醇，邊加邊攪拌，待攪拌完全后再緩慢加入丙酮，邊加邊攪拌，之后再加入氮酮和冰片適量，如果發(fā)現(xiàn)其中有氣泡存在，則進(jìn)行超聲脫氣，自然冷卻即得。

2.4單因素考察

2.4.1PVA種類的影響藥用的PVA分子量在30 000～200 000，平均聚合度為500～5 000，市場有高黏度、中黏度和低黏度的不同產(chǎn)品［7］。本實驗起初選用的PVA甲，雖然在水中的溶解性比較好，但是由于其成膜時間較長，故舍棄。之后更換了PVA的種類，將聚合度小的PVA甲換為PVA聚合度較高的乙，雖然其水溶性不好，但在85℃水浴中也是可以溶解的，最后選用PVA乙作為本實驗的成膜材料。

2.4.2PVA用量的選擇經(jīng)過多次試驗，將PVA的用量確定為1 g，1 g PVA的用量正好可以供患者雙眼使用一次。

2.4.395%乙醇用量的影響95%乙醇的用量與涂膜劑的成膜時間有很大關(guān)系，95%乙醇用量較多時，成膜時間較短，但是過多時，反而使成膜時間延長，在基本處方的其它成分不變的情況下，將95%乙醇的用量設(shè)1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 mL按涂膜劑的制備方法進(jìn)行實驗，結(jié)果表明95%乙醇用量為1～3mL時，涂膜劑的成膜時間較短。

2.4.4丙酮用量的影響丙酮在該涂膜劑中的作用是增加膜的塑性，在基本處方的其他成分不變的情況下，丙酮的用量設(shè)1、2、3、4、5、6 mL按涂膜劑的制備方法進(jìn)行實驗，發(fā)現(xiàn)丙酮的用量為1～2 mL時，所成膜的塑性是最適宜的。

2.4.5蒸餾水用量的影響蒸餾水作為該實驗的溶劑，如果加入過多就會使該涂膜劑的成膜時間太長。如果加入過少又會使浸膏和PVA不能完全溶解，在基本處方的其他成分不變的情況下，將水的用量設(shè)5、10、15、20 mL按涂膜劑的制備方法進(jìn)行試驗，發(fā)現(xiàn)蒸餾水用量為5～10 mL時，效果較好。

2.4.6浸膏用量的影響浸膏作為該實驗處方中的主藥，經(jīng)過多次實驗，發(fā)現(xiàn)浸膏用量為1～1.5 g時，溶解的效果最好。

2.4.7冰片的影響冰片作為透皮吸收促進(jìn)劑，用量較小，對此涂膜劑的質(zhì)量控制和綜合評分沒有太大的影響，故暫不把冰片作為考察的因素。

2.5涂膜劑性能的評分指標(biāo)涂膜劑評分的考察可以從兩方面來考察，一是涂膜劑的成膜時間；二是涂膜劑的外觀性狀。兩個因素的考察各占評分的50%，涂膜劑性能的綜合得分=（15-成膜時間）×50%+外觀形狀×50%［8-10］。

2.5.1成膜時間的考察將涂膜劑均勻涂于皮膚表層，觀察其成膜的時間，當(dāng)成膜時間大于15 min時，成膜時間的得分為0。

2.5.2外觀性狀的考察將涂膜劑均勻涂于皮膚表層，觀察其外觀性狀，可以根據(jù)涂膜劑的柔韌性、均勻性及流動性3個方面來進(jìn)行考察。每個指標(biāo)的分值為1～3分，效果好的為3分，效果一般的為2分，效果稍差的為1分。

2.6正交實驗設(shè)計及結(jié)果根據(jù)單因素考察的結(jié)果，本實驗對浸膏用量、95%乙醇用量、丙酮用量、蒸餾水用量這4種因素進(jìn)行了優(yōu)選，為了進(jìn)一步篩選出涂膜劑的最佳處方，選用L9（34）正交實驗表，因素與水平見表1，正交實驗安排與結(jié)果分析見表2，方差分析結(jié)果見表3。按表1中的因素與水平進(jìn)行涂膜劑制備的實驗，實驗共計9次，將每次實驗的結(jié)果按照涂膜劑性能的評分指標(biāo)進(jìn)行評分，實驗結(jié)果見表2，然后對表2進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，得到表3。根據(jù)兩個表格中的數(shù)據(jù)可以得知，D因素具有顯著性意義，對本實驗的影響最大。最終得到中藥“洗眼一號”涂膜劑優(yōu)選的制備工藝為A1B1C1D1，即浸膏1g，95%乙醇2 mL，丙酮1 mL，蒸餾水5 mL。

表1因素與水平Tab.1　Factors and levels

2.7驗證實驗分別取蒸餾水、95%乙醇、PVA乙、丙酮、浸膏各5份，按照正交實驗優(yōu)選出的制備工藝A1B1C1D1進(jìn)行驗證實驗，5份成品的綜合得分依次為8.5、8.5、8、8.5、9，結(jié)果均較為理想。表明該正交試驗設(shè)計的結(jié)果可靠。

3　涂膜劑的安全性考察—皮膚刺激性實驗

3.1實驗方法健康無傷家兔8只（北京科宇動物養(yǎng)殖中心提供，實驗動物合格證號No.11401400000508，動物實驗單位：天津市醫(yī)藥科學(xué)研究所），雌雄各半，體質(zhì)量范圍2.2～2.5 kg，隨機分為破損皮膚組和完整皮膚組，試驗前24 h在兔背部的脊柱兩側(cè)剪剃10 cm×15 cm區(qū)域兔毛，作為實驗和觀察部位。實驗相當(dāng)于脊柱兩側(cè)各選擇2個區(qū)域，用手術(shù)刀在破損皮膚組家兔的背部脊柱兩側(cè)皮膚各輕輕劃1個“井”字，大小2 cm×2 cm，以滲血為度。將0.5 mL樣品直接涂布在破損皮膚的“井”字劃痕上，左側(cè)為樣品區(qū)涂布涂膜劑樣品，右側(cè)為對照區(qū)涂布陰性對照液（0.9%氯化鈉注射液）。用兩層紗布覆蓋涂布品，上面再用一層紗布覆蓋.用膠布固定4 h后除去檢品，在給藥24 h和48 h后重復(fù)以上給藥過程，每次檢品都與“井”字劃痕處皮膚接觸4 h。完整皮膚組背部不劃“井”字外，操作同破損皮膚組［11］。

表2　正交實驗安排與結(jié)果分析Tab.2　Arrangement and result analysis of orthogonal experiment

表3　方差分析結(jié)果Tab.3　Variance analysis results

3.2觀察結(jié)果除去敷貼物后24、48、72 h，觀察敷貼部位皮膚組織反應(yīng)。完整皮膚組和破損皮膚組在觀察期限內(nèi)的各個時間點，皮膚刺激程度分值均為0，樣品對破損皮膚和完整皮膚均無刺激性。

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（本文編輯：高杉，滕曉東）

Research on the preparation of“Ophthalmic Washing Solution No.1”Chinese traditional medicine liniment

ZHANG Peng1，LIU Mei-xin1，PANG Ya-ju1，CHEN Hong-ying2，ZHU Yong-zhi2，CHEN Xi1
（1.Tianjin Eye Hospital，Tianjin 300022，China；2.Tianjin Institute of Medical and Pharmaceutical Sciences，Tianjin 300020，China）

［Objective］To optimize the preparation process of different single factors such as dosage of accessories and addition way of medicine extracts in orthogonal experiment，to ensure the safety of“Ophthalmic Washing Solution No.1”Chinese traditional medicine liniment and establish a best one to ensure the safety.［Methods］To find the best preparation of the liniment by evaluating the filmforming time，flexibility，uniformity and fluidity and acute toxicity test on the basis of Chinese traditional medicine and natural medicine acute toxicity studies technical guidelines.［Results］The ratio in the best preparation of“Ophthalmic Washing Solution No.1”Chinese traditional medicine liniment which with the best film-forming time，flexibility，uniformity and fluidity was distilled water:ethanol: acetone:PVA:medicine extracts=5∶2∶1∶1∶1.［Conclusion］The preparation of“Ophthalmic Washing Solution No.1”Chinese traditional medicine liniment is reasonable，feasible and reliable.The film-forming time，flexibility，uniformity and fluidity can meet the requirements.

liniment；“Ophthalmic Washing Solution No.1”Chinese tratiditional medicine；orthogonal experimental design

R771

A

1672-1519（2016）07-0437-03

10.11656/j.issn.1672-1519.2016.07.14

張鵬（1984-），男，藥師，主要從事藥劑科門診中藥房相關(guān)工作。

劉美欣，E-mail：lmxing1964@sina.com。

2016-02-16）