雜合式血液凈化序貫治療重癥急性胰腺炎的時機選擇

劉云峰　李琳琳　姚金鋒　郭昱　高會斌　崔利軍　陳勇　張強

?

雜合式血液凈化序貫治療重癥急性胰腺炎的時機選擇

劉云峰李琳琳姚金鋒郭昱高會斌崔利軍陳勇張強

目的通過觀察雜合式血液凈化序貫治療不同時機重癥急性胰腺炎(sever acute pancreatitis，SAP)的效果，為SAP的治療尋找最佳的血液凈化介入時機。方法回顧性分析2014年10月至2015年11月確診為SAP患者22例，觀察組和對照組患者11例，2組患者入院時急性生理和慢性健康狀況評估Ⅱ(APACHEⅡ)評分均>8分和降鈣素原(PCT)均>5 ng/ml，且均無急性腎功能損傷(acute kidney injury，AKI)，2組患者均給予集束化治療，觀察組患者入院后即在此基礎上序貫給予血液灌流(hemoperfusion，HP)及連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)治療，對照組患者在此基礎上監(jiān)測腎功能及尿量，當出現(xiàn)AKI后序貫給予HP及CVVH治療，比較2組患者治療前后APACHEⅡ評分、PCT、血漿內(nèi)皮素(ET)、氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)、平均動脈壓(MAP)、血清淀粉酶(AMY)、血鈣、血清肌酐(Cr)的變化及血液灌流時間、血液凈化時間、住ICU時間、有效率、病死率。結(jié)果血液灌流后觀察組指標較治療前明顯好轉(zhuǎn)(P<0.05)，對照組各項指標也較治療前明顯好轉(zhuǎn)(P<0.05)，且觀察組APACHEⅡ評分、ET較對照組好轉(zhuǎn)更明顯(P<0.05)；2組患者血液凈化后的各項指標較治療前均明顯好轉(zhuǎn)(P<0.05)，但觀察組ET較對照組改善的程度更明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。觀察組血液灌流時間、血液凈化時間、住ICU時間均短于對照組；有效率高于對照組；病死率低于對照組，2組比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)論以指標APACHEⅡ評分>8分和PCT>5 ng/ml作為SAP患者行血液凈化開始的時機，治療效果顯著，較傳統(tǒng)的AKI更具有指導意義，值得臨床推廣應用。

血液凈化；血液灌流；連續(xù)性靜脈-靜脈血液過濾；重癥急性胰腺炎

SAP起病急，進展迅速，早期伴隨全身系統(tǒng)性炎性反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)和膿毒癥的加重，極易出現(xiàn)分布性休克、急性腎功能損傷(acute kidney injury，AKI)、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、腹腔間隔室綜合征等并發(fā)癥，繼而誘發(fā)多器官功能衰竭(multiple organ failure，MOF)，病死率高達30%～50%[1]。SAP在傾向于非手術治療的今天，針對致炎因子以血液凈化為主導的集束化治療逐漸得到廣泛的認同，并取得較好的治療效果，但什么時機介入，開展怎樣模式的血液凈化治療尚無定論。本研究回顧性分析我院2014年10月至2015年11月收治的22例重癥急性胰腺炎患者，按照不同時機應用雜合式血液凈化序貫治療，比較2組患者的治療效果，試圖通過APACHEⅡ評分和PCT值結(jié)合的指標對比傳統(tǒng)的AKI，為SAP患者的治療尋找血液凈化介入的最佳時機，報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料河北北方學院附屬第一醫(yī)院2014年10月至2015年11月收治的22例重癥急性胰腺炎且 APACHEⅡ評分>8分和PCT>5 ng/ml且無AKI的患者為研究對象，發(fā)病12～48 h內(nèi)入院接受治療，在入院后即開始血液凈化治療者11例為觀察組，出現(xiàn)AKI后給予血液凈化治療者11例為對照組。22例患者，其中男16例，女6例；年齡20～75歲，平均年齡(46.0±8.2)歲；22例均合并SIRS，合并急性肝損傷5例，合并急性肺損傷4例，合并ARDS 3例，合并腹壓增高3例，合并急性心肌損傷1例,合并休克6例,合并多器官功能障礙綜合征3例；膽源性胰腺炎13例，其中膽道梗阻誘發(fā)SAP行EST+ENBD術后4例，酒精性胰腺炎6例，高脂血癥性胰腺炎2例，藥物性胰腺炎1例。2組患者入院時年齡、性別及APACHEⅡ評分、PCT、ET等比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2入選及排除標準重癥急性胰腺炎的診斷標準參照2014年中華醫(yī)學會胰腺外科學組制定的《急性胰腺炎診治指南》[2,3]標準：符合急性胰腺炎診斷標準， 并伴有持續(xù)(>48 h)器官功能障礙(單器官或多器官)，且APACHEⅡ評分>8分；AKI的診斷標準采用2012改善全球腎病預后組織(kidney disease improving global outcome,KDIGO)的標準： 48 h內(nèi)血肌酐水平升高≥26.5 mol/L(≥0.3 mg/dl)；明確或推斷7 d內(nèi)血肌酐超過基礎值1.5倍及以上；持續(xù)6 h尿量<0.5 ml·kg-1·h-1)[4]。排除標準：既往有甲狀腺相關疾病及終末期腎臟疾病，妊娠女性，合并消化道出血或近期有過出血病史者，入院即需外科手術治療者。

1.3方法

1.3.1基礎治療：2組患者均給予集束化治療，包括監(jiān)護、吸氧、液體復蘇、抗感染、抑制胃酸、胰腺外分泌及抑制胰酶活性、強化器官功能保護、盡早行營養(yǎng)支持(行鼻空腸管置入給予腸內(nèi)營養(yǎng)，特殊情況行腸內(nèi)外聯(lián)合營養(yǎng))、止痛、新斯的明足三里封閉促進腸蠕動、中藥灌腸等綜合治療，合并ARDS行呼吸機輔助呼吸、伴多漿膜腔積液者充分引流、伴腹內(nèi)壓增高者提高血漿膠體滲透壓、減少毛細血管滲漏、循環(huán)穩(wěn)定的前提下加大超濾除水量等。

1.3.2雜合式血液凈化序貫治療：觀察組患者在液體復蘇后即行血液灌流(hemoperfusion，HP)治療，通過Seldinger 技術經(jīng)股靜脈置入雙腔導管建立血路，采用珠海健帆生產(chǎn)的HA-330樹脂灌流器，溫度設置38～40℃，血流量150～200 ml/min，每次HP時間2～2.5 h，灌流后監(jiān)測PCT，平均灌流1～2次，每次間隔2 h，至 PCT<5 ng/ml時停止灌流，灌流全程行普通肝素抗凝，并監(jiān)測凝血功能；灌流后繼續(xù)行連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(continous veno-venous hemofiltration,CVVH)治療，儀器選用Prismaflex血液凈化機，采用AN69 ST膜材濾器，溫度設置38～41℃，血流量100～180 ml/min，碳酸氫鈉以80～200 ml/h從鎖骨下靜脈輸入，應用枸櫞酸聯(lián)合葡萄糖酸鈣局部抗凝，采用青山利康4 000 ml/袋無鉀置換液，根據(jù)血清鉀濃度調(diào)整置換液血鉀濃度，置換液總量為35～45 ml·kg-1·h-1，應用前后稀釋各50%的方式，根據(jù)病情需要調(diào)整超濾量，每24小時更換濾器，出現(xiàn)凝血立即更換，每6小時進行綜合評估并監(jiān)測PCT。CVVH停止的指標：患者一般情況好轉(zhuǎn)、生命體征平穩(wěn)且APACHEⅡ評分<8分和PCT<2.0 ng/ml時停止。對照組診斷AKI后行上述治療，過程同觀察組，平均HP 1～3次且CVVH時間明顯延長。采用放射免疫法測定血漿ET濃度；血清PCT通過羅氏601全自動發(fā)光儀測定。

1.4觀察指標及臨床療效評價標準比較2組患者治療前后APACHEⅡ評分、PCT、ET、PaO2/FiO2、MAP、AMY、血鈣、Cr的變化及血液灌流時間、血液凈化時間、住ICU時間、有效率、病死率。臨床療效指標：顯效指癥狀、體征完全消失，機體血清淀粉酶恢復正常，能進流食；有效指癥狀、體征較入院有所改善，機體血清淀粉酶等生化指標有所降低，影像學有所減輕；無效指癥狀、體征無緩解、加重，嚴重者甚至死亡。有效率=(顯效+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2　結(jié)果

2.12組患者治療前、HP后及血液凈化后APACHEⅡ評分比較HP后觀察組較治療前明顯好轉(zhuǎn)(P<0.05)，對照組也較治療前明顯好轉(zhuǎn)(P<0.05)，且觀察組較對照組好轉(zhuǎn)更明顯(P<0.05)；2組患者血液凈化后較治療前均明顯好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1　2組治療前、血液灌流后及血液凈化后 APACHEⅡ評分比較　n=11,分,

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.22組患者治療前、HP后及血液凈化后炎性因子比較HP后觀察組指標較治療前明顯好轉(zhuǎn)(P<0.05)，對照組各項指標也較治療前明顯好轉(zhuǎn)(P<0.05)，且觀察組ET較對照組好轉(zhuǎn)更明顯(P<0.05)；2組患者血液凈化后各項指標較治療前均明顯好轉(zhuǎn)(P<0.05)，但觀察組ET較對照組改善的程度更明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2　2組治療前、HP后及血液凈化后炎性因子比較　±s

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.32組患者治療前、HP后及血液凈化后器官功能指標比較2組患者血液灌流后指標較治療前明顯好轉(zhuǎn)(P<0.05)；血液凈化后各項指標較治療前均明顯好轉(zhuǎn)(P<0.05)，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

2.42組患者治療前、HP后及血液凈化后生化指標比較2組患者HP后指標較治療前明顯好轉(zhuǎn)(P<0.05)；血液凈化后各項指標較治療前均明顯好轉(zhuǎn)(P<0.05)，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表3　2組治療前、血液灌流后及血液凈化后器官功能指標比較　±s

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.52組患者HP時間、血液凈化時間、住ICU時間、有效率及病死率比較觀察組HP時間、血液凈化時間、住ICU時間均短于對照組；有效率高于對照組；病死率低于對照組，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表4　2組治療前、血液灌流后及血液凈化后生化指標比較　±s

注：與治療前比較，*P<0.05

表5　2組患者HP時間、血液凈化時間、住ICU時間、有效率及病死率比較　n=11

注：與對照組比較，*P<0.05

2.6并發(fā)癥及轉(zhuǎn)歸觀察組11例，顯效5例(45.45%)，有效6例(54.55%)，出現(xiàn)胰腺假性囊腫1例，余均未出現(xiàn)明顯并發(fā)癥，無死亡患者；對照組11例，顯效3例(27.27%)，有效5例(45.45%)，出現(xiàn)胰腺假性囊腫1例；出現(xiàn)膿毒癥2例，治療后好轉(zhuǎn)，無效死亡3例(27.27%)，死于消化道出血、MOF。在行血液凈化治療過程中2組均未出現(xiàn)休克、血小板減少、過敏、出血、凝血等嚴重不良反應。

3　討論

SAP發(fā)病的機制是大量活化的胰酶導致缺血、壞死胰腺組織刺激免疫細胞過度釋放多種細胞因子和炎性介質(zhì)，從而導致SIRS，誘發(fā)MOF的復雜的病理生理過程[5-7]。隨著“峰濃度”假說、“介質(zhì)溢出”假說 、“淋巴轉(zhuǎn)運”假說及南京軍區(qū)總醫(yī)院發(fā)現(xiàn)的高容量血液濾過(HVHF)能清除炎性介質(zhì)，重建機體免疫穩(wěn)態(tài)假說的提出，為血液凈化治療SIRS充分奠定了理論基礎。近年來，早期血液凈化逐步取代了手術清除壞死組織成為救治SAP的主要方法。目前，CVVH是用于治療SAP 較多的血液凈化模式，它是利用對流的原理通過模擬腎小球的濾過緩慢、勻速清除血液中毒素的方法，同時能有效調(diào)節(jié)血容量、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境。它不僅能通過對流清除中小分子炎性因子，降低SAP早期的過度炎性反應，同時還能通過濾過膜吸附清除部分中、大分子炎性因子[8]，但是濾過膜的孔徑限制了截留相對分子質(zhì)量(一般在10～30 kD)，而且基于濾過膜面積的有限性，吸附毒素后很快達到飽和，制約了大分子的清除；而且CVVH模式無法清除脂溶性物質(zhì)、膽紅素、膽汁酸[9]，因此具備強大吸附能力的HP被輔以CVVH逐漸應用到救治SAP當中。HP是通過灌流器中吸附劑吸附炎性介質(zhì)、毒素，達到清除這些物質(zhì)的方法。本研究選用珠海健帆生產(chǎn)的HA-330樹脂灌流器，通過范德華力的作用吸附疏水、親脂基團或帶有苯環(huán)的環(huán)形結(jié)構(gòu)的中大分子物質(zhì)，吸附物質(zhì)的分子量500 ～ 50 000 Da[10]，可清除血液中大部分腫瘤壞死因子(TNF-α)、PCT、ET、抗原抗體復合物等中大分子物質(zhì)，很好地彌補了血液濾過的不足。對流、彌散和吸附雜合式血液凈化是目前的發(fā)展方向，并具有互補作用[11，12]，本研究采用HP+CVVH序貫治療的雜合式血液凈化方法，在SAP早期應用HP迅速清除大中分子致炎因子，減清了SIRS反應，降低了致炎因子對微循環(huán)的損傷，繼而應用CVVH對受損組織持續(xù)釋放的細胞因子時時清除，同時中大分子炎性因子的減少明顯降低了CVVH濾器中空纖維阻塞的幾率，提高了濾器使用效率，取得了很好的治療效果。

但是對于SAP患者血液凈化治療時機的選擇，目前尚無統(tǒng)一標準的參考指標，在國內(nèi)，很多醫(yī)師在患者出現(xiàn)腎功能衰竭、高鉀血癥、酸堿失衡或由于液體負荷過重引起心源性肺水腫、心功能不全時才開始應用連續(xù)性腎臟替代療法(continuous renal replacement therapy,CRRT)治療，治療結(jié)果未見明顯降低病死率。究其原因可能是致炎因子對組織、器官造成了不可逆的損傷后才開始CRRT的介入。多篇文獻報道：早期清除炎性介質(zhì)及細胞因子，阻斷SIRS連鎖反應是治療SAP的關鍵，因此主張確診后盡早行CRRT治療，有利于改善患者預后[13,14]。這里的“盡早”只是從時間上有了模糊的概念，沒能以指標進行量化，很難把握，過早的血液凈化介入不但會導致過度醫(yī)療，而且會引發(fā)免疫抑制，增加感染風險。本研究觀察組將APACHEⅡ評分>8分和PCT>5 ng/ml作為SAP患者行血液凈化介入開始的時機，結(jié)果表明較對照組出現(xiàn)上述條件合并AKI的SAP患者明顯受益，臨床效果好、有效率高、病死率低，分析原因：入選的SAP患者已經(jīng)存在了明顯的SIRS反應，表現(xiàn)為PCT的升高，PCT是一種具有特異性的細菌感染標志物，嚴重膿毒癥時患者PCT濃度可波動在5～500 ng/ml，高水平PCT是急性胰腺炎出現(xiàn)臟器衰竭的指征，PCT濃度與患者的病情嚴重程度成正比[15]，本研究引入PCT值來指導治療，將PCT>5 ng/ml作為觀察組行血液凈化介入時機的條件之一。 基于APACHEⅡ評分>8分可區(qū)分輕、中-重癥急性胰腺炎，將該指標定為血液凈化介入時機的另一條件。觀察組盡早利用HP+CVVH序貫治療這一有效方法清除致炎因子，調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)的釋放，使全身系統(tǒng)性炎性反應綜合征與代償性抗炎反應綜合癥盡快趨于平衡，盡早達到免疫穩(wěn)態(tài)，減少細胞因子對微循環(huán)的損傷，降低膿毒癥的危害。而對照組AKI的出現(xiàn)，一方面是由于胰腺出血壞死致使毛細血管滲漏導致的液體分布異常引起腎臟有效灌注下降，出現(xiàn)腎前性的腎功能損害；另一方面隨著SAP的進展，機體進一步釋放PCT、ET等大量的炎性介質(zhì)，同時ET作為一種血管活性物質(zhì)，是迄今發(fā)現(xiàn)的最強的長效縮血管多肽，由損傷的內(nèi)皮細胞釋放，可致胰腺血管持續(xù)痙攣收縮，導致胰腺組織缺血缺氧、氧自由基產(chǎn)生增多，致使胰腺細胞壞死；也可使腎臟動靜脈強烈收縮，形成微小血栓，造成腎血管阻力增高導致腎內(nèi)血流動力學失控[16]，因此，SAP合并AKI時， PCT、ET等炎性因子明顯增多，感染進一步加重，部分組織、細胞功能出現(xiàn)永久性損傷，從研究的結(jié)果分析，此時行血液凈化介入時機較晚。

綜上所述，臨床利用常規(guī)集束化治療聯(lián)合HP+CVVH序貫的方法對重癥急性胰腺炎進行治療的過程中，要把握科學的治療時機，而時機不是一個單純的時間概念，本研究引入APACHEⅡ評分和PCT從患者的急性生理、年齡、慢性健康狀況及目前感染程度等多角度、全方位整體把握了SAP患者全身臟器的危重程度，比單一臟器(如腎臟)的評估具有明顯的科學性。但臨床樣本較小，需要大規(guī)模的臨床試驗進一步驗證。我們臨床上迫切需要相關的指標來對SAP患者行血液凈化治療的時機進行指導。

1中國醫(yī)師協(xié)會胰腺病學專業(yè)委員會.中國急性胰腺炎多學科診治(MDT) 共識意見(草案)(2015)．中華醫(yī)學雜志，2015，95：3103-3109.

2中華醫(yī)學會外科學分會胰腺外科學組．急性胰腺炎診治指南(2014)．中華外科雜志，2015，53：50-53.

3中華醫(yī)學會消化病學分會胰腺疾病學組．中國急性胰腺炎診治指南(2013年，上海)．中華消化雜志，2013，33：217-222.

4Khwaja A.KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury.Nephron Clinical practice,2012,120:179-184.

5王華麗,肖江華.生長抑素聯(lián)合前列地爾治療重癥急性胰腺炎126例療效分析.中國醫(yī)藥指南，2015，10：18-19.

6黃華蘭，聶鑫，吳斌，等．內(nèi)毒素與急性胰腺炎患者并發(fā)急性腎損傷的關系．實用醫(yī)學雜志，2013，29：1955-1957.

7Andersson B,Appelgren B,Sjodin V,et al.Acute pancreatitis-costs for healthcare and loss of production.Scandinavian journal of gastroenterology,2013,48:1459-1465.

8王玉輝，甘玲，王淼，等．靜脈血液濾過治療36例重癥急性胰腺炎療效觀察．中華醫(yī)院感染學雜志，2013，23：313．

9劉月英，王永杰，貢旭楠，等．血液凈化在高脂血癥性重癥急性胰腺炎的治療體會.吉林醫(yī)學，2015，36：2563-2564.

10錢明江,高飛,陳淼,等.血液灌流聯(lián)合CVVH治療高脂血癥性重癥急性胰腺炎的臨床觀察.中國醫(yī)藥科學,2013,3:8-10.

11He C，Zhang L，Shi W，et al．Coupled plasma filtration ad-sorption combined with continuous veno-venous hemofiltration treatment in patients with severe acute pancreatitis.J Clin Gastroenterol，2013，47：62．

12Kirkpatriek AW，Roberts DJ，De Waele J，et al．Intra-abdominal hypertension and the abdominal comsect1ment syndrome：updated con-sensus definitions and clinical practice guidelines from the World Society of the Abdominal Comsect1ment Syndrome．Intensive Care Med，2013，39：1190-1206．

13Guo J,Huang W,Yang X,et al.Short-Term Continuous High Volume Hemofiltration on Clinical Outcomes of Severe Acute Pancreatitis.Pancreas，2014,43:250-254.

14段宏軍,安媛,王峰,等.血液濾過聯(lián)合烏司他丁治療重癥急性胰腺炎的療效觀察.河北醫(yī)藥,2015,37:3089-3091.

15瞿嶸，羅裕鋒，梁小仲,等.降鈣素原監(jiān)測在重癥胰腺炎患者抗生素治療中的指導價值.中國醫(yī)藥，2014，9：1498-1500.

16羅剛,楊旭.重癥急性胰腺炎相關腎損傷的發(fā)病機制及治療進展.中國社區(qū)醫(yī)師，2015,31：8-11.

2016-01-27)

10.3969/j.issn.1002-7386.2016.15.015

075000河北省張家口市,河北北方學院附屬第一醫(yī)院(劉云峰、李琳琳、高會斌、崔利軍、陳勇、張強)；河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院(姚金鋒、郭昱)

R 576

A

1002-7386(2016)15-2292-04

項目來源：河北省醫(yī)學科學研究重點課題(編號：20150467)